业绩总结 - ONPATTRO在2021年第一季度的全球净产品收入为1.02亿美元[13] - Q1 2021全球净产品收入为1.358亿美元，同比增长89%[50] - GIVLAARI在Q1 2021的净产品收入为2470万美元，同比增长368%[50] - 2021年第一季度的总收入为1.776亿美元，同比增长79%[50] - 预计2021年净产品收入（ONPATTRO、GIVLAARI、OXLUMO）为6.1亿至6.6亿美元，增长率为76%[51] 用户数据 - 全球使用ONPATTRO的患者人数超过50万[10] - 超过98%的美国患者在处方GIVLAARI时确认可以获得该药物[18] - 截至2021年第一季度，全球商业患者超过1500名[45] - OXLUMO在美国和欧盟的商业患者人数约为50人[22] 未来展望 - Alnylam预计到2025年实现年均超过40%的收入复合年增长率（CAGR）[10] - 预计2021年将提交hATTR-PN的NDA申请[53] 新产品和新技术研发 - Alnylam的临床管道中有超过20个临床项目，其中10个以上处于后期阶段[10] - 2021年第一季度完成了超过10个价值基础协议（VBA）[18] 财务数据 - Q1 2021的非GAAP研发费用为1.615亿美元，同比增长5%[50] - Q1 2021的非GAAP运营亏损为1.306亿美元，同比减少26%[50] - 2021年第一季度GAAP研发费用为185,899千美元，较2020年同期的169,571千美元增长9.8%[59] - 2021年第一季度GAAP销售、一般和行政费用为146,859千美元，较2020年同期的126,761千美元增长15.9%[59] 合作与特许权收入 - 2021年来自合作与特许权的净收入预计为1.5亿至2亿美元，增长率为33%[51]

公司整体财务状况 - 截至2021年3月31日，公司累计亏损47.9亿美元[102] - 公司自2002年运营以来一直亏损，预计可预见的未来仍将继续亏损[102] - 2021年第一季度总营收1.77566亿美元，较2020年同期的9947.6万美元增长7809万美元，增幅79%[114] - 2021年第一季度净产品营收1.35769亿美元，较2020年同期的7193.8万美元增长6383.1万美元，增幅89%[116] - 2021年第一季度合作净营收4179.7万美元，较2020年同期的2753.8万美元增长1425.9万美元，增幅52%[116] - 2021年第一季度运营成本和费用3.6382亿美元，较2020年同期的3.09634亿美元增长5418.6万美元，增幅18%[114] - 2021年第一季度商品销售成本2302.3万美元，较2020年同期的1330.2万美元增长972.1万美元，增幅73%[122] - 2021年第一季度净亏损2.00291亿美元，较2020年同期的1.82221亿美元增加1807万美元，增幅10%[114] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为235,660千美元，低于2020年同期的246,161千美元 [134] - 2021年第一季度投资活动提供的净现金为71,352千美元，低于2020年同期的113,688千美元 [134] - 2021年第一季度融资活动提供的净现金为51,177千美元，低于2020年同期的53,869千美元 [134] - 截至2021年3月31日，公司累计亏损47.9亿美元，现金、现金等价物和有价证券为17.1亿美元，低于2020年12月31日的18.7亿美元 [134] 各业务线产品营收情况 - 2021年第一季度，ONPATTRO全球净产品收入为1.02亿美元，已有超30个国家销售该产品[107] - 2021年第一季度，GIVLAARI全球净产品收入为2470万美元，获瑞士营销授权批准[108] - 2021年第一季度，OXLUMO全球净产品收入为910万美元，在中东欧、中东和非洲地区推进市场准入[108] - 2021年第一季度ONPATTRO产品在美国、欧洲和其他地区营收分别为4947.1万、4065.3万和1182.7万美元，较2020年同期分别增长33%、92%和42%[118] - 2021年第一季度GIVLAARI产品在美国、欧洲和其他地区营收分别为1776.2万、687.3万和3.8万美元，较2020年同期分别增长237%、新增687.3万美元和新增3.8万美元[118] - 2021年第一季度OXLUMO产品在美国和欧洲营收分别为140.8万和773.7万美元，均为新增营收[118] 公司合作业务营收情况 - 公司与再生元、诺华、赛诺菲健赞等公司建立了战略联盟[102] - 2021年第一季度与Regeneron和Novartis的合作营收分别为3034.3万和811.1万美元，较2020年同期分别增长56%和665%[120] 公司费用情况 - 2021年第一季度研发费用为185,899千美元，较2020年同期的169,571千美元增加16,328千美元，增幅10% [124] - 2021年第一季度与合作协议相关的研发费用为20,596千美元，高于2020年同期的19,699千美元 [126] - 2021年第一季度销售、一般和行政费用为146,859千美元，较2020年同期的126,761千美元增加20,098千美元，增幅16% [128] - 2021年第一季度其他费用总计为13,021千美元，较2020年同期的28,512千美元减少41,533千美元，降幅146% [132] - 公司预计2021年全年研发和销售、一般及行政费用将增加 [129] - 公司预计2021年全年其他费用将增加 [132] 公司发展规划与项目进展 - 公司计划到2025年底，按市值成为前五大生物技术公司[100] - 公司目前有4种上市产品和12个临床项目，其中6个处于后期开发阶段[100] - 2021年1月，vutrisiran的HELIOS - A 3期研究报告积极顶线结果，4月提交新药申请[100] - 诺华计划在2021年第二至三季度重新提交inclisiran的新药申请[100]

业绩总结 - Vutrisiran的9个月疗效评估显示，患者群体N=164，使用Vutrisiran 25 mg的患者与APOLLO安慰剂组相比，主要终点为基线mNIS+7的变化[24] - Vutrisiran在9个月时mNIS+7的LS均值差为-17.00（95%置信区间：-21.78, -12.22），p值为3.54x10^-12[31] - Vutrisiran在Norfolk QOL-DN的LS均值变化为-16.2（95%置信区间：-21.7, -10.8）[38] - Vutrisiran在10-MWT的LS均值变化为0.131（95%置信区间：0.070, 0.193）[38] - Vutrisiran组基线的NT-proBNP几何均值为273.0 ng/L，而APOLLO安慰剂组为531.3 ng/L[41] - Vutrisiran组在9个月时有114例不良事件（93.4%），而APOLLO安慰剂组为75例（97.4%）[44] - Vutrisiran组的严重不良事件发生率为17.2%（21例），而APOLLO安慰剂组为40.3%（31例）[44] - Vutrisiran组在9个月时有11例（14.3%）因不良事件导致治疗中断[44] - Vutrisiran的安全性资料显示大多数不良事件为轻度或中度[43] - Vutrisiran在9个月时显示出大多数患者在神经病变和生活质量方面相较于基线有所改善[50] 用户数据 - Alnylam在全球范围内有超过50万名患者正在接受RNAi治疗[13] - 全球hATTR淀粉样变病患者约为50,000人[54] - 超过50%的神经型患者存在心肌病[54] - 全球约有20,000到30,000名混合型患者，约10,000人已确诊[54] - 在美国，约有10,000名患者，确诊人数不足3,000人[54] - 在欧盟，约有5,000到10,000名患者，确诊人数约为2,000人[54] 未来展望 - Alnylam的产品组合中，预计到2025年实现≥40%的收入年复合增长率（CAGR）[13] - 预计在2022-2023年间，Alnylam将推出Fitusiran等新产品[11] - Vutrisiran的全球批准有望为hATTR淀粉样变病的治疗带来显著增长机会[55] 新产品和新技术研发 - Vutrisiran的NDA已于2021年4月提交，计划每3个月进行一次皮下给药，正在探索双月给药方案[22] - Alnylam的管道中有超过20个临床项目，其中10个以上处于后期阶段，每年有4个以上的新药申请（IND）[13] - Alnylam的ATTR淀粉样变性产品组合包括已批准的ONPATTRO和正在研究的Vutrisiran，后者尚未获得FDA等监管机构的批准[20] - Alnylam的RNAi治疗平台在行业历史指标中表现出色，成功概率（POS）在各个阶段均高于行业平均水平[10] 市场扩张和并购 - Vutrisiran的皮下给药方式有助于扩大处方医生的基础[55] - Alnylam的ONPATTRO（patisiran）已在超过30个国家获得批准，用于治疗hATTR淀粉样变性患者的多发性神经病[21] 负面信息 - Vutrisiran组在9个月时有114例不良事件（93.4%），而APOLLO安慰剂组为75例（97.4%）[44] - Vutrisiran组的严重不良事件发生率为17.2%（21例），而APOLLO安慰剂组为40.3%（31例）[44]

业绩总结 - ONPATTRO在2020年全球净产品收入为3.06亿美元，年末全球约有1,350名患者在使用该产品[15] - GIVLAARI在2020年全球净产品收入为1.1亿美元，年末有超过1,000名患者在使用该产品[21] - 2020年第四季度全球总收入为1.636亿美元，同比增长128.2%[46] - 2020年全年净产品收入为3.615亿美元，预计2021年将增长至6.1亿至6.6亿美元，增幅约为76%[47] - ONPATTRO的净产品收入在2020年第四季度为9040万美元，同比增长61.9%[46] - GIVLAARI的净产品收入在2020年第四季度为2210万美元，较2019年同期的0.2万美元大幅增长[46] 用户数据 - 2020年全球约有200名患者接受治疗，自产品推出以来持续增长[45] - Alnylam在全球范围内的ONPATTRO产品已在超过20个国家通过直接报销、命名患者销售或报销扩展访问进行销售[18] - GIVLAARI在美国的确认访问率为94%，并已与超过10个价值基础协议（VBA）达成[22] 未来展望 - Alnylam预计到2025年实现超过40%的年复合增长率（CAGR）[10] - Alnylam计划在2021年实现可持续的非GAAP盈利[10] - 2021年，预计来自已批准产品的净产品收入和来自合作及特许权使用费的净收入将在一定范围内增长[6] 新产品和新技术研发 - Vutrisiran的临床试验正在进行中，预计将招募约600名患者[36] - Patisiran的临床试验显示，主要终点的p值为3.54 x 10^-12，表明疗效显著[31] - Alnylam的临床管道中有超过20个临床项目，其中10个以上处于后期阶段，每年有4个以上的IND申请[10] 财务数据 - 2020年第四季度的非GAAP研发费用为1.535亿美元，同比下降7.8%[46] - 2020年第四季度的非GAAP SG&A费用为1.367亿美元，同比增长9.5%[46] - 2020年末现金及投资总额为18.744亿美元，较2019年末的15.362亿美元增长[46] - 2021年预计非GAAP研发和SG&A费用将达到11.75亿至12.75亿美元，增幅约为15%[47] 负面信息 - GAAP运营亏损为194,222千美元，较2019年同期的298,073千美元改善34.8%[54] - 由于估计的或有负债变更，GAAP运营亏损中增加了10,216千美元[54]

财务数据和关键指标变化 - 2020年总产品销售额约为3.62亿美元，是2019年的两倍多，其中ONPATTRO销售额较2019年增长超80%，GIVLAARI在首年上市贡献了5500万美元 [33] - 第四季度合作净收入为5070万美元，主要来自Vir和Regeneron的合作收入，以及诺华在12月欧盟批准Leqvio后带来的1500万美元里程碑收入增长 [33] - 第四季度毛利率为86%，高于2019年第四季度的83%，主要因2019年第四季度ONPATTRO库存注销 [33] - 2020年非GAAP研发和销售、一般及行政费用合计为10.63亿美元，较2019年增长11%，远低于2019年31%的增长率 [34] - 第四季度非GAAP运营亏损较2019年同期减少约8200万美元，全年非GAAP运营亏损约为6.49亿美元，比2019年有利1.16亿美元 [35] - 2020年底现金、现金等价物和有价证券约为19亿美元，高于2019年底的15亿美元 [35] - 2021年公司预计ONPATTRO、GIVLAARI和OXLUMO三款产品的合并净产品收入在6.1 - 6.6亿美元之间，中点较2020年增长超75% [36] - 2021年合作和特许权使用费净收入预计在1.5 - 2亿美元之间，中点较2020年增长超30% [37] - 2021年非GAAP研发和销售、一般及行政费用合计预计在11.75 - 12.75亿美元之间，中点较2020年预计增长15% [38] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO - 第四季度全球净产品收入为9040万美元，较第三季度增长约10%，2020年全年全球收入为3.061亿美元 [11] - 截至12月31日，全球约有1350名患者接受商业ONPATTRO治疗，美国需求持续强劲，增长超10%，患者依从性保持在疫情前水平 [11] - 美国市场中，随着hATTR诊断率因PYP扫描普及而增加，ONPATTRO与TTR稳定剂联合使用治疗hATTR多神经病变的情况稳定，美国超98%的人群有保险覆盖 [12] - 第四季度美国以外市场收入为4730万美元，已在超20个国家实现市场准入，近期在台湾获得监管批准，美国以外超50%的新ONPATTRO患者是从稳定剂转换而来 [12] GIVLAARI - 第四季度全球净产品收入为2210万美元，较第三季度增长33%，2020年全年全球收入为5510万美元 [14] - 截至12月31日，全球约有200名患者接受商业GIVLAARI治疗，美国患者准入进展顺利，已敲定超10项基于价值的协议，包括与MassHealth的首个州级协议，已确认覆盖美国94%有保险的人群，目前未遇到支付方阻力，多数计划采用无基线发作次数限制的医疗政策 [14] - CEMEA地区进展良好，德国市场表现突出，法国有ATU供应，意大利完成报销流程，其他国家有指定患者销售，期待日本正在进行的新药申请审查完成，预计2021年年中推出 [15] OXLUMO - 2020年11月在美国和欧盟获批，12月推出，截至年底收到8份启动表格，第四季度全球净产品收入约为30万美元，显示出欧洲早期患者需求令人鼓舞 [16] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ONPATTRO第四季度销售额较第三季度增长10%，患者需求增长13%，受库存去化影响，季度末渠道库存略超一周，连续两个季度实现两位数增长，第四季度销售额为上市以来最高水平 [31] - GIVLAARI美国患者准入进展良好，已敲定多项基于价值的协议，确认覆盖94%有保险的人群 [14] 国际市场 - ONPATTRO表现强劲，较第三季度增长9%，主要受欧洲和日本患者需求增加推动，年底日本库存备货有一定积极影响 [32] - GIVLAARI 2020年欧洲收入主要来自德国和法国两个市场，预计2021年随着定价和报销落实，欧洲和亚洲将有更多市场上线 [32] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司宣布新的五年战略和目标Alnylam P5x25，旨在成为最成功的生物技术公司之一，为全球患者提供治疗罕见和常见疾病的变革性药物，通过标签扩展、强大高产的产品线实现增长，到2025年底实现超40%的收入复合年增长率，并在该期间实现可持续盈利 [9] - 在ATTR淀粉样变性领域，公司推进patisiran和vutrisiran两款候选产品，致力于扩大产品标签用于治疗遗传性和野生型ATTR淀粉样变性患者的心肌病 [18] - 拓展RNAi疗法至常见疾病领域，如高血压、NASH、痛风和糖尿病等，以满足未满足的医疗需求 [28] - 公司在ONPATTRO治疗hATTR多神经病变市场处于领先地位，美国市场有部分患者同时使用ONPATTRO和TTR稳定剂，美国以外市场患者更多从稳定剂转向ONPATTRO [12][54] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管2020年面临新冠疫情挑战，公司作为成功的全球商业组织和高效的研发平台，取得了强劲发展，实现了商业扩张、产品线推进和财务纪律管理 [8] - 对2021年充满期待，预计ONPATTRO、GIVLAARI和OXLUMO将持续增长，vutrisiran有望在2022年初获批上市，公司将朝着可持续盈利目标迈进 [9][36] - 认为RNAi疗法正处于非凡时期，公司有能力为患者带来变革性药物，Alnylam P5x25战略将对未来医学产生重大影响 [30] 其他重要信息 - 公司开展第三方基因筛查计划Alnylam Act，截至1月30日，已提交33912份样本，其中1952份检测出致病性TTR突变，近几个月检测量有所恢复，预计这一趋势将持续 [13] - vutrisiran的HELIOS - A 3期研究取得积极顶线9个月结果，达到主要和两个次要终点，显示出令人印象深刻的疗效和良好的安全性，计划2021年初提交新药申请，若获批有望在2022年初上市 [20][22] - OXLUMO的ILLUMINATE - C 3期临床试验已完成入组，预计2021年获得数据，还计划在年底前启动一项2期研究，评估lumasiran治疗复发性肾结石的效果 [23] - 与诺华合作的Leqvio在欧盟获批治疗高胆固醇血症或混合性血脂异常，诺华已在全球完成10项额外申报，因欧洲第三方制造工厂设施检查相关问题收到FDA完整回应信，计划在2021年第二或第三季度提交回复 [24][25] - 与赛诺菲合作的fitusiran用于治疗血友病A或B伴或不伴抑制剂，ATLAS 3期研究已恢复给药，赛诺菲将评估每两个月50毫克的给药方案，fitusiran近期获得快速通道指定 [26][27] - 公司正在推进超25项临床前项目，涉及肝脏、中枢神经系统、眼睛和肺部四个组织，预计近期每年提交2 - 4份新药研究申请，到2025年底实现每年提交4份以上 [29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: GIVLAARI的市场规模评估及对同类疾病市场机会的看法 - 公司认为GIVLAARI开局良好，2021年有望继续增长，不仅依靠新患者发现，还将通过地理扩张实现，预计在日本等主要市场获批，全球市场机会约为5亿美元 [45][47] 问题2: ONPATTRO与竞争药物联合治疗在美国和美国以外市场的差异 - 在美国，约20% - 25%的ONPATTRO患者同时使用tafamidis，美国以外市场患者更多从TTR稳定剂转向ONPATTRO，但部分市场也存在少量联合使用情况 [54] 问题3: HELIOS - B是否会进行中期分析及相关预期 - 公司有进行中期分析的选项，将综合考虑多种数据元素，包括APOLLO研究、HELIOS - A研究数据等，待确定方法后会进行更新 [59][60] 问题4: 研发管线中可能在年底或明年初成为焦点的早期项目，以及公司在神经肌肉疾病领域的兴趣 - 管理层分别推荐了ALN - APP、SDH和HBV项目，公司在神经肌肉疾病领域开展了多项工作，包括ATTR淀粉样变性、ALS、重症肌无力等方面的研究 [63][64][66][68] 问题5: ATTR市场的发展情况、可治疗患者的诊断比例以及稳定剂对市场的影响 - 公司认为ATTR市场是一个多年的增长机会，ONPATTRO在多神经病变领域表现出色，vutrisiran有望扩大该领域机会，APOLLO - B研究若成功将打开心肌病市场，目前遗传性和野生型市场处于早期增长阶段 [73][74][77] 问题6: 家庭输液对ONPATTRO第四季度表现的影响、长期维持家庭输液覆盖的可能性、vutrisiran获批后销售努力的扩展计划以及HELIOS - C预防症状的相关情况 - 家庭输液在疫情期间成为推动因素，美国和欧洲患者家庭输液率上升，且未影响患者依从性，公司将继续探索扩张机会；HELIOS - C研究旨在通过vutrisiran预防hATTR淀粉样变性的发作，计划在年底前启动 [82][83][86] 问题7: GIVLAARI和OXLUMO的上市动态相似性和差异，以及GIVLAARI 2021年美国和其他地区增长的假设 - 两款产品针对的疾病都罕见且严重，业务模式上预计OXLUMO的市场接受情况与GIVLAARI相似，但OXLUMO将治疗更多儿科患者 [95][96] 问题8: 公司是否愿意将RNAi领域的知识应用于其他技术平台，如基因编辑 - 公司对RNAi技术的未来充满期待，同时会关注其他技术如何补充现有业务，但目前RNAi技术的机会众多，基因编辑仍处于临床开发早期，需要更多了解其长期耐久性、疗效和安全性等方面 [100][102]

基于股票的薪酬费用变化 - 2016 - 2020年基于股票的薪酬费用分别为75,528美元、92,819美元、157,752美元、174,841美元、139,873美元[238] - 2020 - 2018年，公司基于股票的薪酬费用分别为1.39873亿美元、1.74841亿美元和1.57752亿美元[445] 公司营收变化 - 2016 - 2020年公司营收分别为47,159美元、89,912美元、74,908美元、219,750美元、492,853美元[239] - 2020年总营收为492853千美元，较2019年的219750千美元增长124.28%[304] - 2020年各季度总收入分别为9947.6万美元、1.03962亿美元、1.25853亿美元、1.63562亿美元[471] - 2019年各季度总收入分别为3329.4万美元、4471.4万美元、7006.1万美元、7168.1万美元[472] 公司净亏损变化 - 2016 - 2020年公司净亏损分别为410,108美元、490,874美元、761,497美元、886,116美元、858,281美元[239] - 2020年净亏损为858281千美元，较2019年的886116千美元减少3.14%[304] - 2020年净亏损858,281美元，2019年为886,116美元，2018年为761,497美元[312] - 2020 - 2018年税前亏损分别为8.556亿美元、8.85253亿美元、7.60674亿美元[461] 公司每股净亏损变化 - 2016 - 2020年公司基本和摊薄后每股净亏损分别为4.79美元、5.42美元、7.57美元、8.11美元、7.46美元[239] - 2020年基本和摊薄后每股净亏损为7.46美元，2019年为8.11美元[304] 公司现金、现金等价物和有价证券变化 - 2016 - 2020年公司现金、现金等价物和有价证券分别为942,601美元、1,704,537美元、1,084,155美元、1,536,162美元、1,874,395美元[240] - 2020年、2019年和2018年，现金及现金等价物分别为4.9658亿美元、5.47178亿美元和4.20146亿美元，受限现金分别为0.02466亿美元、0.0245亿美元和0.02485亿美元，三者合计分别为4.99046亿美元、5.49628亿美元和4.22631亿美元[401] 公司营运资金变化 - 2016 - 2020年公司营运资金分别为540,178美元、1,620,489美元、1,021,202美元、1,363,270美元、2,029,507美元[240] 公司总资产变化 - 2016 - 2020年公司总资产分别为1,262,810美元、1,994,730美元、1,574,802美元、2,395,134美元、3,407,061美元[240] - 截至2020年12月31日，公司总资产为3407061千美元，较2019年的2395134千美元增长42.25%[299] 公司股东权益总额变化 - 2016 - 2020年公司股东权益总额分别为920,221美元、1,766,431美元、1,301,965美元、1,438,692美元、1,016,247美元[240] - 截至2020年12月31日，公司股东权益为1016247千美元，较2019年的1438692千美元减少29.36%[300] 未来特许权使用费销售相关负债及利息费用 - 截至2020年12月31日，公司记录的与未来特许权使用费销售相关的负债为10.7亿美元，该年度确认的利息费用为8450万美元[292] - 截至2020年12月31日，出售未来特许权使用费相关负债的账面价值为10.7亿美元，扣除1300万美元成交成本，2020年确认利息费用8450万美元[393] - 协议执行时及截至2020年12月31日，公司对出售未来特许权使用费相关负债的总利息费用的估计导致有效年利率为11%[393] - 截至2020年4月10日，未来特许权销售相关负债为100万美元，截至2020年12月31日为107.1541万美元[394] 利率变动对公司资产公允价值的影响 - 若2020年和2019年12月31日整个收益率曲线的利率假设提高50个基点，公司持有的资产公允价值下降幅度不显著[279] 公司发行并流通的普通股数量变化 - 截至2020年12月31日，公司发行并流通的普通股为116427股，2019年为112188股[300] 公司经营成本和费用变化 - 2020年经营成本和费用总计1321291千美元，较2019年的1159181千美元增长14%[304] 公司利息费用变化 - 2020年利息费用为84496千美元，2019年无此项费用[304] 公司综合亏损变化 - 2020年综合亏损为865385千美元，较2019年的889421千美元减少2.7%[304] 公司净产品收入变化 - 2020年净产品收入为361520千美元，较2019年的166537千美元增长117.08%[304] - 2020、2019和2018年净产品总收入分别为361520千美元、166537千美元和12535千美元[357] - 2020年ONPATTRO在美国、欧洲和其他地区（主要是日本）的净产品收入分别为151574千美元、107755千美元和46752千美元；2019年分别为116302千美元、43980千美元和6105千美元；2018年分别为8589千美元、3946千美元和0千美元[357] - 2020年GIVLAARI在美国、欧洲和其他地区的净产品收入分别为42797千美元、12000千美元和309千美元；2019年分别为150千美元、0千美元和0千美元；2018年为0千美元[357] - 2020年OXLUMO在欧洲的净产品收入为333千美元；2019年和2018年为0千美元[357] 公司各活动净现金流量变化 - 2020年经营活动净现金使用量为614,961美元，2019年为278,427美元，2018年为562,616美元[312] - 2020年投资活动净现金使用量为435,518美元，2019年为417,677美元，2018年为提供272,945美元[312] - 2020年融资活动净现金提供量为994,979美元，2019年为823,184美元，2018年为65,470美元[312] 公司年末现金、现金等价物和受限现金变化 - 2020年末现金、现金等价物和受限现金为499,046美元，2019年末为549,628美元，2018年末为422,631美元[312] 公司战略融资合作 - 2020年公司与黑石集团及其附属公司达成战略融资合作，对方将提供至多20亿美元支持创新RNAi疗法开发[315] 分销商及合作方收入占比变化 - 2020年分销商A占公司合并总毛收入的31%，2019年为44%，2018年为13%[322] - 截至2020年12月31日，分销商A占公司应收账款余额的19%，2019年为28%[323] - 2020年再生元制药占公司合并总毛收入的12%[322] - 2020年诺华公司占公司应收账款余额的16%[323] 公司物业、厂房及设备折旧费用 - 2020、2019和2018年，公司分别记录了3020万美元、1660万美元和1280万美元的物业、厂房及设备折旧费用[330] 公司资产使用寿命 - 公司实验室设备的使用寿命为5年，计算机设备和软件为3 - 10年，家具和固定装置为5年，制造设备为7 - 15年，建筑物为40年，租赁改良为资产使用寿命或租赁期限中较短者[333] 公司租赁准则 - 公司自2019年1月1日起采用新租赁准则，所有租赁均分类为经营租赁[334] 公司应收账款记录方式及付款期限 - 公司应收账款按扣除客户分销服务、即时付款折扣和回扣后的净额记录，标准付款期限约为30至90天[328] 公司存货计量及处理方式 - 公司存货按成本或估计可变现净值孰低计量，采用标准成本法，近似于先进先出法[329] - 公司在确定可通过商业销售收回成本时，将预期可商业销售的存货成本资本化[329] - 公司按季度评估资本化存货的可收回性，将潜在过剩、过期或陈旧的存货减记至可变现净值[329] 公司收入确认方式 - 公司在客户取得产品控制权时确认净产品收入，采用预期价值法或最可能金额法估计可变对价[338] - 公司在与客户签订的合同满足条件时，按五步模型确认收入[336] - 公司在合作协议中，根据协议范围分别适用不同会计准则确认收入[339] 公司研发费用中许可费相关成本变化 - 2020、2019和2018年研发费用中与许可费相关的成本分别为280万美元、3700万美元和800万美元[344] 被排除在每股净亏损计算之外的潜在普通股总数变化 - 截至2020、2019和2018年12月31日，因计入会产生反稀释作用而被排除在每股净亏损计算之外的潜在普通股总数分别为12852千股、13818千股和12609千股[352] 公司来自合作的总合并净收入变化 - 2020、2019和2018年来自合作的总合并净收入分别为131333千美元、53213千美元和62373千美元[363] - 2020年来自Regeneron Pharmaceuticals、Vir Biotechnology、Novartis AG、Sanofi Genzyme和其他合作方的净收入分别为74072千美元、31396千美元、22208千美元、995千美元和2662千美元[363] - 2019年来自Regeneron Pharmaceuticals、Vir Biotechnology、Novartis AG、Sanofi Genzyme和其他合作方的净收入分别为26075千美元、12809千美元、2315千美元、10976千美元和1038千美元[363] 公司应收账款净额、递延收入中的合同负债及从期初合同负债余额中确认的收入变化 - 2020年和2019年12月31日应收账款净额分别为33542千美元和14929千美元，递延收入中的合同负债分别为120021千美元和153117千美元[364] - 2020年和2019年12月31日止年度，从期初合同负债余额中确认的收入分别为5440万美元和400万美元[364] 公司研发费用总额变化 - 2020年、2019年和2018年研发费用总额分别为93133千美元、56972千美元和64406千美元[367] 公司与再生元制药合作情况 - 2019年4月8日公司与再生元制药达成全球战略合作，再生元可选择延长初始研究期2年，需支付最高4亿美元的延期费[368] - 再生元就C5补体介导疾病组合产品开发支付最高3.25亿美元商业里程碑付款，公司可获低两位数特许权使用费[370] - 再生元支付4亿美元预付款，公司还有望获得最高2亿美元早期临床开发里程碑付款[370] - 每个项目启动时再生元提供250万美元资金，确定领先候选药物时再提供250万美元，合作稳定后每年约提供3000万美元发现资金[370] - 后续签订的许可协议中，被许可方需向许可方支付最高1.5亿美元开发和/或商业化里程碑付款，特许权使用费从低两位数到20%不等[370] - 2020年和2019年公司分别确认540万美元和0美元作为研发费用的减少[370] - 总交易价格包括4亿美元预付款和与研究、开发、制造和供应活动相关的额外可变对价[372] - 截至2020年12月31日，总交易价格为5.318亿美元，较2019年12月31日减少2330万美元[373] - 研究服务义务独立售价为13.07万美元，交易价格分配为18.31万美元；C5许可义务独立售价为9.76万美元，交易价格分配为9.25万美元；C5合作义务独立售价为36.46万美元，交易价格分配为24.6万美元[373] - 2020年研究服务义务收入为4.48万美元，2019年为2.1万美元；2020年C5许可义务收入为7100美元；2020年C5合作义务收入为1.17万美元，2019年为2900美元[377] 公司与赛诺菲健赞合作情况 - 2017年1月，赛诺菲健赞为菲图斯兰支付约600万美元用于支付2016年1月至9月的共同开发成本增量份额[378] - 2014年12月，公司因瑞维西兰首次全球3期临床试验启动获得2

财务数据和关键指标变化 - ONPATTRO全球净收入本季度达8250万美元，较2020年第二季度增长24%，较2019年第三季度增长79%；美国销售额较Q2增长21%，国际市场较Q2增长27% [27][28] - GIVLAARI全球净收入本季度达1670万美元，较2020年第二季度增长52%，全球超150名患者接受商业治疗 [29] - 第三季度合作净收入为2660万美元，主要来自VIR和再生元的合作收入 [30] - 本季度毛利率为83%，低于2019年第三季度的93% [30] - 非GAAP基础上，2020年第三季度研发费用和SG&A费用较2019年同期均增加 [30][31] - 本季度非GAAP运营亏损较2019年同期减少约1200万美元 [31] - 季度末现金、现金等价物和有价证券为18亿美元，其中包括2020年第二季度出售未来inclisiran特许权使用费和向黑石发行普通股所得的6亿美元 [31] - 上调2020年ONPATTRO全年收入指引，从2.8 - 3亿美元上调至2.95 - 3.1亿美元，中点提高4% [32] - 预计全年非GAAP研发和SG&A费用接近指引上限，GAAP研发和SG&A运营费用指引中点上调3000万美元 [32][33] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO业务线 - 本季度收入8250万美元，心脏病专家占新处方医生超半数，美国市场与TTR稳定剂联用率稳定增长 [11] - 美国市场增长主要源于患者需求增加14%（患者依从性恢复及新患者加入）和适度库存备货7%，渠道库存不足两周 [27][28] - 国际市场收入4350万美元，增长主要源于欧洲主要市场患者需求增加19%和加拿大定价及准入协议带来的一次性收益8% [12][28][29] GIVLAARI业务线 - 本季度全球净产品收入1670万美元，超150名患者接受商业治疗 [14] - 美国市场已与10家支付方达成基于价值的协议（VBA），覆盖超90%参保人群，未遇支付方阻力 [14] - SEMEA地区进展良好，德国成功推出，法国有指定患者销售，法国获医疗效益改善评分2分，德国获高附加效益评级，意大利获强HCA评级 [15] 研发业务线 - ATTR淀粉样变性领域，APOLLO - B研究继续招募患者，预计2021年完成；vutrisiran的HELIOS - A研究已完成招募，预计明年初公布顶线结果，HELIOS - B研究正在积极招募 [18][19][20] - GIVLAARI的I/II期OLE研究新中期数据显示持续月剂量治疗可维持临床活性，年化发作率进一步降低，安全性良好 [21] - lumasiran获CHMP积极意见，ILLUMINATE - B研究显示治疗使6个月时尿草酸盐肌酐比平均降低71%，50%患者水平达正常上限1.5倍以下，常见不良反应为注射部位反应，ILLUMINATE - C研究继续招募患者，预计2021年有数据 [21][22][23] - inclisiran获CHMP积极意见，有望在美国和欧盟获批；FITUSIRAN在III期ATLAS项目评估中 [24] - 早期和中期项目进展：ALN - HBV02与干扰素的II期研究已启动；ALN - AGT的I期研究结果将在AHA会议公布；ALN - HSD的I期研究已启动 [24][25] - 临床前项目：CNS和眼部项目与再生元合作推进，ALN - AGT预计2021年年中提交CTA；ALN - COV因需更多动物模型数据，IND提交时间推迟 [26] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ONPATTRO美国销售额较Q2增长21%，患者需求增加14%，库存备货影响增长7% [27] - GIVLAARI美国市场已与10家支付方达成VBA，覆盖超90%参保人群 [14] 国际市场 - ONPATTRO国际市场收入4350万美元，较Q2增长27%，主要增长来自欧洲和日本 [12][28] - GIVLAARI在SEMEA地区进展良好，德国成功推出，法国有指定患者销售 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注全球商业执行、有机研发卓越和财务自给自足，有望实现并超越2015年设定的Alnylam 2020目标 [8][9] - 即将制定多年愿景，目标成为顶级生物制药公司，为全球患者提供变革性药物 [10] - 计划12月15 - 16日举办虚拟研发日活动，回顾研究性RNAi疗法管线进展 [10] - 与Dicerna合作推进ALN - AAT - 02项目，保留III期结束后美国以外市场商业化选择权 [61] - 与Sanofi合作开发FITUSIRAN，公司有15% - 30%分层销售特许权使用费 [64][67] - 与Regeneron在多个项目合作，包括CNS和眼部项目、ALN - HSD等 [25][26] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 第三季度和近期显示公司作为全球商业组织和高效研发平台取得巨大进展，对2020年剩余时间充满信心 [8] - 预计年底前lumasiran和inclisiran在美国和欧洲获批，有望在不到三年实现四个RNAi疗法获批和推出 [8] - 认为医疗系统在Q4对疫情应对能力强于Q2，即使有封锁，医疗系统仍将相对开放，公司能更好应对 [56][57] - 无论美国选举结果如何，公司在药物定价对话中处于有利地位，创新和与支付方合作方式有助于获得价值认可 [96][97] 其他重要信息 - 公司医学事务团队通过Alnylam Act项目提高hATTR淀粉样变性疾病认识和诊断率，截至10月，超30000份样本提交，约1800份检测出致病性TTR突变 [13] - ONPATTRO获Prix Galien USA奖 [13] - 公司为OXLUMO上市做好供应链准备，与支付方就DBA安排进行建设性对话 [16] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：ONPATTRO全年库存情况及剩余时间主要驱动因素，lumasiran早期访问计划患者数量 - 回答：不透露lumasiran早期访问计划患者数量，获批后将按国家过渡患者；Q4 ONPATTRO增长主要来自新患者需求，季度末库存不足两周，处于正常范围 [38][39][40] 问题2：HELIOS - A研究顶线数据内容及对HELIOS - B心肌病研究的借鉴意义 - 回答：HELIOS - A预计明年初公布顶线数据，包括主要终点、安全性信息，后续科学会议公布更多细节；对HELIOS - B的借鉴需看HELIOS - A中心肌病患者比例和影响 [44][45] 问题3：vutrisiran能否仅靠TTR降低数据和安全性过渡到六个月剂量，lumasiran市场规模及与vutrisiran类比情况 - 回答：认为TTR降低结合安全性可支持该方法，需生成数据并提交SNDA；预计lumasiran全球上市后成为5亿美元品牌，有1000 - 1700名可治疗患者 [51][52][53] 问题4：第四季度新封锁对业务影响，HELIOS - A研究若进行亚组心脏分析的主要功能结果 - 回答：认为医疗系统应对能力强于Q2，业务受影响较小；HELIOS - A主要研究神经病变，心脏分析主要功能结果可能是住院和死亡情况 [56][57][58] 问题5：AAT领域RNAi计划及组合疗法目标 - 回答：与Dicerna合作推进ALN - AAT - 02项目，处于I/II期，将进入II/III期，公司保留III期结束后美国以外市场商业化选择权 [61] 问题6：fitusiran最新情况、市场变化及公司商业利益 - 回答：与Sanofi合作，处于III期，Sanofi主导；血友病市场需创新，fitusiran有潜力；公司有15% - 30%分层销售特许权使用费 [64][65][67] 问题7：HELIOS - B试验中期分析考虑因素，ALN - AGT在AHA会议数据规模和范围 - 回答：HELIOS - B中期分析需考虑后续招募情况和APOLLO - B研究结果；ALN - AGT将公布安全性、药效学和血压变化等数据 [72][73] 问题8：Alnylam HSD在NASH研究评估疗效或生物标志物终点的潜力 - 回答：研究从健康志愿者扩展到NASH患者，虽无直接生物标志物，但有其他下游因素可参考，后续会分享更多信息，12月研发日将深入探讨 [76][77] 问题9：ALN - AGT项目下周数据是否包含额外探索性队列，队列现状、意义和下一步计划 - 回答：下周数据不包含额外探索性队列，因未给药；后续将开展这些队列研究，明年初更新I期研究情况，重要的是推进到II期 [80] 问题10：肝外产品组合中ALN - APP首次数据预计时间 - 回答：与Regeneron合作，明年进入I期，预计年中结束，开始I期研究后会提供数据预期 [87] 问题11：COVID候选药物进展，是否考虑其他候选药物和靶点 - 回答：致力于推进COVID项目，仓鼠模型有抗病毒活性，需更多模型研究确定IND时间和临床开发计划，会长期关注该项目 [93][94] 问题12：美国政府换届对公司研发和商业执行的影响 - 回答：无论选举结果如何，公司在药物定价对话中处于有利地位，创新和与支付方合作方式有助于获得价值认可 [96][97] 问题13：OXLUMO报销进展与GIVLAARI的差异及预期 - 回答：公司全球支付方采取积极基于价值的策略，OXLUMO早期反馈积极，预计开放准入结果与GIVLAARI和ONPATTRO相似 [103] 问题14：ONPATTRO市场表现中患者依从性增加趋势是否会逆转，HELIOS - B中期分析最佳方法 - 回答：美国ONPATTRO患者依从性已恢复到疫情前水平，对未来增长影响不大；HELIOS - B中期分析需综合考虑APOLLO - B结果、HELIOS - A信息和其他研究数据 [108][110][111] 问题15：COVID对GIVLAARI和ONPATTRO支付方组合的影响，OXLUMO支付方组合类比 - 回答：美国市场支付方组合无明显变化，ONPATTRO主要是医保，GIVLAARI主要是商业保险；OXLUMO支付方组合更类似GIVLAARI，以商业和/或医疗补助保险为主 [116] 问题16：ALN - HTT在亨廷顿病中优于竞争项目的原因 - 回答：RNAi疗法在CNS有更深、更持久的敲低效果，给药频率更低；ALN - HTT针对exon 1，有更好的靶点策略和药理学特性 [119][121] 问题17：APOLLO - B是否足以改变医生从VYNDAQEL改用ONPATTRO的处方习惯，对竞争对手针对ENAC治疗囊性纤维化的看法和公司进入该领域的意愿 - 回答：若APOLLO - B阳性并获批，ONPATTRO将是治疗ATTR的有吸引力选择，部分医生会选择，部分会两者并用；公司有很多机会，需优先考虑，目前暂无囊性纤维化具体信息，但对探索平台广泛应用持开放态度 [125][126][128] 问题18：APOLLO - B研究中基线V严重程度与药物反应的相关性，AGT项目合作机会 - 回答：APOLLO - B是盲法研究，无法评论参数关系，但已知New Class阶段与6分钟步行距离有关；从APOLLO研究看，患者使用ONPATTRO无论是否用过稳定剂，结果相当；公司计划自主推进AGT项目，未来可能引入推广合作伙伴 [134][135][132]

产品上市与研发进展 - 公司两款基于RNAi的药物ONPATTRO和GIVLAARI已获批上市，ONPATTRO获批用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病，GIVLAARI获批用于治疗成人急性肝卟啉症[86] - 公司有六个后期研究项目正朝着潜在商业化推进，包括治疗AHP青少年患者的givosiran、治疗原发性高草酸尿症1型的lumasiran等[86] - 2020年4月公司提交lumasiran新药申请获FDA受理并获优先审评，FDA设定行动日期为2020年12月3日；2020年10月CHMP对lumasiran给出积极意见，预计EC将在2020年第四季度做出决定[86] 公司合作与融资情况 - 2020年公司与多家公司达成合作，包括与Vir扩大许可协议、与Dicerna开展合作、与Blackstone达成战略融资合作等[88] - Blackstone将为公司提供高达20亿美元融资，包括10亿美元用于收购inclisiran销售相关版税和商业里程碑付款、7.5亿美元首笔留置权优先担保定期贷款、1.5亿美元用于vutrisiran和ALN - AGT开发，还购买了1亿美元公司普通股[88] - Inclisiran合作方诺华可获得里程碑付款和高达20%的特许权使用费，Fitusiran合作方赛诺菲可获得15 - 30%的特许权使用费[93] - 作为与黑石战略合作融资的一部分，50%的inclisiran特许权使用费收入将支付给黑石[93] - Cemdisiran、ALN - HBV02（VIR - 2218）、ALN - HSD的商业权利分配为50 - 50[95] - ALN - AAT02（DCR - A1AT）美国以外的选择权归Dicerna所有[95] - 2020年4月与黑石集团达成购买和销售协议，确认10亿美元与未来特许权使用费销售相关的负债；8月与黑石集团达成融资协议，确认540万美元开发衍生负债[124] 公司财务关键指标变化 - 截至2020年9月30日，公司累计亏损43.4亿美元，预计未来仍会有年度净运营亏损[88] - 2020年前三季度公司总收入为3.29291亿美元，较2019年同期的1.48069亿美元增加1.81222亿美元，增幅122%[104] - 2020年前三季度公司运营成本和费用为9.63507亿美元，较2019年同期的7.89427亿美元增加1.7408亿美元，增幅22%[104] - 2020年前三季度公司运营亏损为6.34216亿美元，较2019年同期的6.41358亿美元减少7142万美元，减幅1%[104] - 2020年前三季度公司其他（费用）收入为2.2215亿美元，较2019年同期的3.2688亿美元减少1.0473亿美元，减幅32%[104] - 2020年前三季度公司净亏损为6.14741亿美元，较2019年同期的6.09931亿美元增加4810万美元，增幅1%[104] - 2020年前三季度总营收为3.29291亿美元，较2019年同期的1.48069亿美元增加1.81222亿美元，增幅122%；2020年第三季度总营收为1.25853亿美元，较2019年同期的7006.1万美元增加5579.2万美元，增幅80%[105] - 2020年前三季度净产品收入为2.48677亿美元，较2019年同期的1.10588亿美元增加1.38089亿美元，增幅125%；2020年第三季度净产品收入为9920.6万美元，较2019年同期的4606.6万美元增加5314万美元，增幅115%[105] - 2020年前三季度合作净收入为8061.4万美元，较2019年同期的3748.1万美元增加4313.3万美元，增幅115%；2020年第三季度合作净收入为2664.7万美元，较2019年同期的2399.5万美元增加265.2万美元，增幅11%[105] - 2020年前三季度运营成本和费用为9.63507亿美元，较2019年同期的7.89427亿美元增加1.7408亿美元，增幅22%；2020年第三季度为3.51052亿美元，较2019年同期的2.8636亿美元增加6469.2万美元，增幅23%[109] - 2020年前三季度商品销售成本为5502.8万美元，较2019年同期的1288.6万美元增加4214.2万美元，增幅327%；2020年第三季度为2179.7万美元，较2019年同期的521.3万美元增加1658.4万美元，增幅318%[109] - 2020年前三季度研发费用为4.8635亿美元，较2019年同期的4.53813亿美元增加3253.7万美元，增幅7%；2020年第三季度为1.61783亿美元，较2019年同期的1.60796亿美元增加98.7万美元，增幅1%[109] - 2020年前三季度销售、一般和行政费用为4.22129亿美元，较2019年同期的3.22728亿美元增加9940.1万美元，增幅31%；2020年第三季度为1.67472亿美元，较2019年同期的1.20351亿美元增加4712.1万美元，增幅39%[109] - 2020年第三季度研发费用总计1.8544亿美元，上年同期为3.0067亿美元；九个月研发费用总计5.9132亿美元，上年同期为4.2015亿美元[113] - 2020年第三季度其他费用总计2725.3万美元，上年同期为737万美元；九个月其他收入总计2221.5万美元，上年同期为3268.8万美元[116] - 2020年前九个月经营活动净现金使用量为4.91817亿美元，上年同期为8244.7万美元；投资活动净现金使用量为3.3763亿美元，上年同期为1.96827亿美元；融资活动净现金流入为7.77029亿美元，上年同期为7.82842亿美元[118] - 截至2020年9月30日，公司累计亏损43.4亿美元，现金、现金等价物和有价证券为18.3亿美元，2019年12月31日为15.4亿美元[118] 各业务线产品收入关键指标变化 - 截至2020年9月30日，公司两款上市产品ONPATTRO和GIVLAARI产生净产品销售收入，近年来大部分总收入来自与Regeneron、Sanofi Genzyme和MDCO的合作收入[88] - 2020年第三季度ONPATTRO全球净产品收入为8250万美元，GIVLAARI全球净产品收入为1670万美元[97][98] - 2020年前三季度ONPATTRO产品在美国、欧洲和其他地区（主要是日本）的净收入分别为1.08491亿美元、7466.4万美元和3256万美元，较2019年同期分别增长35%、164%和1778%；2020年第三季度分别为3902.7万美元、3047.8万美元和1301.1万美元，较2019年同期分别增长16%、181%和704%[106] - 2020年前三季度GIVLAARI产品在美国和欧洲的净收入分别为2604.3万美元和691.9万美元；2020年第三季度分别为1210.8万美元和458.2万美元，因2019年无数据，无法计算同比增幅[106] - 2020年前三季度与Regeneron、Vir、MDCO、Sanofi和其他公司的合作净收入分别为4979万美元、2.1476亿美元、602.9万美元、79.3万美元和252.6万美元，较2019年同期分别增长212%、172%、165%、 - 92%和159%；2020年第三季度分别为1487.4万美元、851.2万美元、109.1万美元、42万美元和175万美元，较2019年同期分别增长 - 3%、45%、107%、 - 78%和285%[107] 公司业务实践调整 - 2020年3月WHO宣布COVID - 19为大流行，公司修改业务实践，如实施全球居家办公政策、限制非必要商务旅行等[89] - 2020年9月公司启动自愿计划，允许部分员工根据当地法规和公司安全程序返回部分地区的办公地点[90] 公司研发费用与领域 - 公司研发费用占总运营费用很大比例，研发管线专注于四个战略治疗领域：遗传药物、心血管代谢疾病、肝脏传染病和中枢神经系统/眼部疾病[91] 费用变化原因 - 2020年第三季度研发费用与上年同期基本持平，九个月研发费用较上年同期增加，主要因人员薪酬、临床试验及设施相关费用增加[112] - 2020年第三季度销售、一般和行政费用较上年同期增加，主要因人员薪酬、咨询服务及其他费用增加[115] - 2020年前九个月经营活动净现金使用量增加，主要因2019年5月收到与再生元战略合作的4亿美元预付款[119] - 2020年前九个月投资活动净现金使用量增加，主要因可销售债务证券购买增加及可销售证券销售和到期收益减少[120] - 2020年前九个月融资活动净现金流入减少，主要因2019年4月向再生元发行普通股获得4亿美元及2019年1月公开发行获得3.819亿美元，部分被2020年4月出售MDCO特许权使用费权益获得5亿美元及股票期权行使等收益增加抵消[121]

财务数据和关键指标变化 - ONPATTRO本季度全球净收入6650万美元，与2020年第一季度相比全球增长持平，与2019年第二季度相比增长74%；美国市场收入较第一季度下降13%，国际市场较第一季度增长16%，本季度国际市场对全球ONPATTRO销售额的贡献超过美国 [33][34][35] - GIVLAARI本季度全球净收入1100万美元，较第一季度增长超100%；ONPATTRO和GIVLAARI本季度产品销售总额为7750万美元，较第一季度增长6% [36] - 本季度合作净收入2640万美元，较去年显著增加，主要来自Regeneron和VIR合作的收入确认 [36] - 本季度毛利率为81%，低于2019年第二季度的90%，主要由于ONPATTRO全成本库存的使用、低利润率国际市场销售占比增加以及合同制造商处ONPATTRO库存的冲销 [37] - 2020年第二季度非GAAP研发费用较去年同期下降，主要由于2019年的非经常性费用、与Regeneron合作协议的许可费以及临床试验材料制造费用的减少；非GAAP销售、一般和行政费用较去年同期略有增加，主要由于对商业和医疗事务活动的投资增加 [37][38] - 本季度非GAAP运营亏损较2019年同期减少约4000万美元，公司认为2019年是其非GAAP运营亏损的峰值，预计后续将保持营收强劲增长和运营费用适度增长的趋势 [38] - 本季度末现金和投资为19.5亿美元，其中包括第二季度从黑石集团获得的6亿美元，来自未来特许权使用费的部分出售和普通股发行 [39] - 公司将ONPATTRO全年收入指引的中点上调，范围从2.7 - 3亿美元收窄至2.8 - 3亿美元；非GAAP研发和销售、一般及行政费用的指引范围以及合作净收入指引保持不变；GAAP研发和销售、一般及行政运营费用指引中点下调2500万美元 [39][40] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO业务线 - 截至6月30日，全球净产品收入达6650万美元，全球超1050名患者接受商业治疗，较第一季度末增加超100名患者 [16] - 美国市场受疫情影响，患者需求下降，新患者增速放缓，同时存在库存去化和毛利率净扣除增加的情况；国际市场表现强劲，在意大利和西班牙等新市场推出后增长显著，日本市场持续稳健增长，已成为仅次于美国的第二大市场 [17][18][34] GIVLAARI业务线 - 本季度全球净收入1100万美元，较第一季度增长超100%，增长得益于美国市场的持续成功推出以及国际市场的贡献，如在德国的成功推出和法国等国家的患者销售 [36] - 截至6月30日，全球超100名患者接受商业治疗，美国市场76%的第二季度新处方来自新医生 [20][21] 研发业务线 - ATTR淀粉样变性方面，ONPATTRO继续扩大适应症，APOLLO - B试验持续招募患者，预计2021年完成招募；vutrisiran开展两项III期研究，HELIOS - A研究已完成招募，预计明年初公布顶线结果，HELIOS - B研究正在进行中 [25][26] - GIVLAARI已在巴西获批，正在瑞士和以色列提交上市申请，并计划在未来几个月向日本提交申请；第二季度公布了Envision III期研究的12个月中期数据，并在《新英格兰医学杂志》上发表了关键研究结果 [27] - lumasiran在ILLUMINATE A研究中取得积极结果，已完成NDA和MAA提交，FDA授予优先审评，行动日期为2020年12月3日，EMA进行加速评估；ILLUMINATE B研究已完成招募，预计年中公布顶线结果，ILLUMINATE C研究正在招募中 [28] - inclisiran与诺华合作开发，用于治疗高胆固醇血症，目前正在美国和欧盟接受审批，诺华预计2020年底在美国获得初步批准 [29] - fitusiran与赛诺菲合作开发，用于治疗血友病A或B，两项ATLAS III期研究已完成招募，赛诺菲预计2021年上半年公布顶线结果 [30] - 早期和中期项目方面，ALN - AGT I期研究取得积极顶线结果，展示了对血管紧张素原超90%的敲低和收缩压超10毫米汞柱的降低；ALN - HSD已提交CTA，与再生元合作推进；COVID - 19 RNAi治疗合作项目选定开发候选药物LNCRE或VIA2783，预计2020年底提交IND；再生元选择加入ALN - APP项目，预计2021年年中提交R&D申请 [31][32] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ONPATTRO市场受疫情影响，第二季度患者需求下降，新患者增速放缓，库存去化，收入较第一季度下降13%；进入第三季度，基因检测和患者流量有所恢复，7月在线估计接近年初1月水平 [17][18][34] - GIVLAARI市场在第二季度表现良好，未像ONPATTRO那样出现患者依从性下降的情况，且持续增长 [36] 国际市场 - ONPATTRO市场表现强劲，在意大利和西班牙等新市场推出后增长显著，日本市场持续稳健增长，已成为仅次于美国的第二大市场；本季度国际市场对全球ONPATTRO销售额的贡献超过美国 [18][34][35] - GIVLAARI市场在德国成功推出，并在法国等国家有患者销售，为收入增长做出贡献 [36] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司继续引领RNAi疗法作为新型药物的发展，目标是在2020年底成为多产品全球商业公司，拥有深厚的临床管线和强大的有机产品引擎，以实现可持续创新 [13] - 与黑石集团达成高达20亿美元的战略融资合作，确保公司向自我可持续财务状况过渡，无需未来股权融资 [10] - 持续推进现有产品ONPATTRO和GIVLAARI的全球商业化，计划在巴西推出GIVLAARI，并向日本提交NDA申请 [41] - 期待在年底前获得lumasiran和inclisiran的两项监管批准，继续推进ATTR心肌病研究的患者招募，分享lumasiran ILLUMINATE - B III期研究的顶线结果，并推进其他管线和临床前资产的发展 [41] - 在竞争方面，公司认为在血友病市场，patisiran作为唯一每月一次皮下注射药物，若III期试验结果和安全性良好，将具有独特的竞争优势；在TNH市场，与再生元合作的vutrisiran和pozelimab组合疗法，有望提供一种皮下注射、给药频率低的治疗选择，具有潜在的竞争优势 [58][101] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为COVID - 19疫情仍具动态性、不确定性和不可预测性，但公司业务受益于全球广泛布局，预计不会再次出现像第二季度那样的医疗系统关闭情况 [9] - 对下半年业务充满信心，上调了ONPATTRO收入指引范围，相信公司能够实现并超越2020年目标，成为顶级生物制药公司 [10][13] - 尽管第二季度面临挑战，但公司团队表现出色，能够快速适应并满足患者需求，对公司未来前景持乐观态度 [10][23] 其他重要信息 - 公司总裁Barry Greene计划在本季度末离职，将在未来两年根据需要为公司提供咨询服务；首席运营官Yvonne Greenstreet将于10月1日担任总裁兼首席运营官，公司将启动首席商务官的招聘工作 [11][12][13] - 家庭输液在疫情期间成为重要的治疗方式，全球家庭输液使用率从疫情前的17%提高到35%，美国从9%提高到20%，且预计将继续增长；美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）在6月底发布了临时报销方案，预计将促进更多患者使用家庭输液 [81][82][83] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: ONPATTRO本季度患者增长但收入下降，如何看待下半年库存、净价格、全球扩张和患者依从性等变量，以及如何管理GIVLAARI在商业转型期间的推出 - 公司表示在第三季度初看到基因检测和患者依从性有所改善，库存处于较低水平，下半年可能会有额外的库存增加；在GIVLAARI方面，公司在疫情初期就做好了数字化和虚拟化准备，通过虚拟推出取得了良好效果，且医疗保健提供者因疫情更习惯线上互动，有助于公司的推广策略；此外，该药物在临床研究中已证明可降低住院率，在当前情况下具有优势 [45][48][52] 问题2: 如何看待patisiran在血友病领域的定位，以及与基因疗法的竞争 - 公司认为patisiran作为唯一每月一次皮下注射药物，若III期试验结果和安全性良好，将在血友病市场具有独特的竞争优势；基因疗法在血友病治疗中存在长期安全性和疗效持久性的问题，而patisiran有望提供一种方便、安全的治疗选择 [57][58][59] 问题3: APOLLO - B试验的主要终点分析，以及是否会在盲态下进行12个月的扩展试验 - 公司表示APOLLO - B试验的主要重点是12个月的分析，vutrisiran将在patisiran的12个月结果公布后不久跟进；试验将收集死亡率和住院数据，这些数据可能会为HELIOS - B试验的中期分析提供参考 [63][64][65] 问题4: ONPATTRO美国以外市场销售额超过美国是否受COVID影响，以及该趋势是否会持续，如何看待再生元加入ALN - APP项目的机会 - 公司认为美国市场正在复苏，患者流量增加，预计将继续增长；国际市场也将继续受益于患者增长和新市场的开放；关于ALN - APP项目，该项目是公司首个中枢神经系统（CNS）项目，预计2021年年中提交IND或CTA申请 [66][68][69] 问题5: Apollo B试验是否收集商业患者数据，以及ALN - AGT研究计划招募的患者数量和年底可获得的数据情况 - 公司表示在原始Apollo A试验中，针对心肌病患者有一些探索性数据，为Apollo B试验提供了信心；关于ALN - AGT研究，尚未确定最终招募患者数量，仍在探索与其他抗高血压药物的联合使用以及安全性问题 [73][74][78] 问题6: ONPATTRO家庭给药在美欧的差异，美国的报销和使用情况，以及家庭输液率是否会继续增长 - 全球家庭输液使用率从疫情前的17%提高到35%，美国从9%提高到20%，且预计将继续增长；美国商业保险报销较为直接，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）在6月底发布了临时报销方案，预计将促进更多患者使用家庭输液 [79][81][83] 问题7: 基于GIVLAARI的经验，对lumasiran的推出有何决策和调整 - 公司表示将使用为ONPATTRO和GIVLAARI制定的策略和现有全球基础设施来推出lumasiran，同时会利用在疫情期间积累的数字化和虚拟医疗经验，以更好地接触患者和医疗保健提供者 [89][90][91] 问题8: GIVLAARI从第二季度到第三季度的起始表单轨迹，以及ALN - APP IND申请的阻碍因素 - 公司对GIVLAARI在第二季度的表现感到满意，预计患者数量将继续增长，且将停止提供起始表单指标；关于ALN - APP项目，需要完成毒理学和CNC包，已与监管机构进行了良好沟通，预计2021年年中提交IND申请 [94][95][97] 问题9: 在TNH竞争动态中，即将进行的研究如何差异化，以及公司在哪些组织部位最有信心 - 公司认为与再生元合作的vutrisiran和pozelimab组合疗法，有望提供一种皮下注射、给药频率低的治疗选择，通过RNAi和抗体方法的结合，可能提供更全面的补体途径阻断和更好的疗效；在肝外管线方面，中枢神经系统（CNS）、眼部和肺部等领域都有令人兴奋的进展，预计从2021年开始每年将有1 - 2个IND申请来自CNS和眼部与再生元的合作项目 [100][101][105] 问题10: ONPATTRO日本市场的收入贡献，以及COVID - 19对vutrisiran数据收集的影响 - 公司未披露ONPATTRO日本市场的具体收入贡献，但表示日本是本季度美国以外市场增长的重要贡献者，已成为第二大市场；在vutrisiran研究中，通过远程医疗、家庭给药和灵活安排关键访视等方式，成功维持了研究的完整性，HELIOS - A研究已完成招募，仍按计划于2021年初公布数据 [106][108][112] 问题11: ALA - HSD在NASH领域的新计划和差异化策略 - 公司对该项目感到兴奋，因为目标是经过基因验证的，与目前NASH领域的其他靶点不同；Phase I试验将关注安全性并收集探索性生物标志物，Phase II将选择剂量和给药方案，以测试预防NASH进展的关键假设 [113][115][116] 问题12: ONPATTRO患者是否有追赶给药的途径，以及HELIOS - B试验何时进行中期分析决策 - 公司预计患者将遵循标签规定的给药方案，目前未收到改变的反馈，且进入第三季度患者依从性有所改善；对于HELIOS - B试验，公司承诺进行中期分析，但具体设计尚未确定，Apollo B试验的数据将为其提供参考 [118][120][122] 问题13: ONPATTRO联合治疗的患者比例和结果，以及价格趋势 - 市场研究显示，ONPATTRO联合治疗的患者比例目前在15% - 30%之间，预计年底可能翻倍，联合治疗在之前的II期开放标签研究中显示安全，但未对疗效进行正式评估；ONPATTRO的全年毛利率净扣除预计与2019年一致，维持在20%多的中间水平 [124][125][129]

业绩总结 - ONPATTRO®在2020年第二季度的全球净产品收入为6650万美元，同比增长74.0%，环比下降0.2%[12][42] - GIVLAARI®在2020年第二季度的净产品收入为1100万美元，环比增长108.5%[18][42] - 合作收入为2640万美元，同比增长307.7%，环比下降4.0%[42] - 总收入为1.04亿美元，同比增长132.5%，环比增长4.5%[42] - 公司预计在2020年全年的ONPATTRO净产品收入指导范围为2.8亿至3亿美元[43] 用户数据 - 全球有超过1050名患者在使用ONPATTRO[12] - 超过100名患者在使用GIVLAARI[18] - 美国市场中，ONPATTRO的需求来自新开处方的比例为40%，确认可接入ONPATTRO的美国人群比例为98%[13] - GIVLAARI在美国的需求中，76%的新开处方来自新开处方医生[19] 市场扩张 - ONPATTRO在日本的收入现已成为该产品的第二大市场[15] - 公司已在多个国家实现GIVLAARI的初步上市，包括巴西和德国[22] - 全球市场的收入增长主要得益于意大利和西班牙的近期推出，以及日本的持续强劲增长[40] 未来展望 - 公司预计在2020年内实现ONPATTRO的净产品收入在进一步修订的预期范围内[5] - 公司正在推进Lumasiran和Inclisiran的监管审批进程[5] - 2020年第二季度的财务目标更新中强调了自我可持续性的桥梁建设[4] 负面信息 - 美国市场的季度环比增长受到COVID-19疫情影响，患者需求减少4%[40] - COVID-19大流行期间的业务连续性计划执行情况将影响未来的业绩[5] 财务状况 - 现金及投资总额为19.5亿美元，较2019年12月31日的15.51亿美元增长[42] - 非GAAP研发费用为1.392亿美元，同比下降6.3%，环比下降9.3%[42] - 非GAAP销售及管理费用为1.096亿美元，同比增长12.5%[42]