财务数据关键指标变化 - 2020年第二季度总营收为10.3962亿美元，较2019年同期的4.4714亿美元增长133%；2020年上半年总营收为20.3438亿美元，较2019年同期的7.8008亿美元增长161%[97] - 2020年第二季度运营成本和费用为3.02821亿美元，较2019年同期的2.80985亿美元增长8%；2020年上半年运营成本和费用为6.12455亿美元，较2019年同期的5.03067亿美元增长22%[97] - 2020年第二季度运营亏损为1.98859亿美元，较2019年同期的2.36271亿美元收窄16%；2020年上半年运营亏损为4.09017亿美元，较2019年同期的4.25059亿美元收窄4%[97] - 2020年第二季度其他收入为2095.6万美元，较2019年同期的1775万美元增长18%；2020年上半年其他收入为4946.8万美元，较2019年同期的2531.8万美元增长95%[97] - 2020年第二季度净亏损为1.79229亿美元，较2019年同期的2.19481亿美元收窄18%；2020年上半年净亏损为3.6145亿美元，较2019年同期的4.01396亿美元收窄10%[97] - 2020年第二季度净产品收入为7753.3万美元，较2019年同期的3823.1万美元增长103%；2020年上半年净产品收入为1.49471亿美元，较2019年同期的6452.2万美元增长132%[98] - 2020年第二季度合作净收入为2642.9万美元，较2019年同期的648.3万美元增长308%；2020年上半年合作净收入为5396.7万美元[98] - 2020年第二季度美国市场净产品收入为4092.9万美元，较2019年同期的2819.2万美元增长45%；2020年上半年美国市场净产品收入为8339.9万美元，较2019年同期的4695.2万美元增长78%[99] - 2020年第二季度欧洲市场净产品收入为2535.7万美元，较2019年同期的1003.9万美元增长153%；2020年上半年欧洲市场净产品收入为4652.3万美元，较2019年同期的1757万美元增长165%[99] - 2020年上半年合作净收入为5.3967亿美元，较2019年同期的1.3486亿美元增加4.0481亿美元，增幅300%；Q2合作净收入为2.6429亿美元，较2019年Q2的6483万美元增加1.9946亿美元，增幅308%[103] - 2020年上半年商品销售成本为3.3231亿美元，较2019年同期的7673万美元增加2.5558亿美元，增幅333%；Q2商品销售成本为1.9929亿美元，较2019年Q2的4326万美元增加1.5603亿美元，增幅361%[104] - 2020年上半年研发费用为3.24567亿美元，较2019年同期的2.93017亿美元增加3155万美元，增幅11%；Q2研发费用为1.54996亿美元，较2019年Q2的1.6389亿美元减少889.4万美元，降幅5%[104] - 2020年上半年销售、一般和行政费用为2.54657亿美元，较2019年同期的2.02377亿美元增加5228万美元，增幅26%；Q2销售、一般和行政费用为1.27896亿美元，较2019年Q2的1.12769亿美元增加1512.7万美元，增幅13%[104] - 2020年Q2 Regeneron合作净收入为1.5413亿美元，较2019年Q2的70万美元增加1.4713亿美元，增幅2102%；上半年Regeneron合作净收入为3.4916亿美元，较2019年同期的70万美元增加3.4216亿美元，增幅4888%[103] - 2020年Q2 Vir合作净收入为644.8万美元，较2019年Q2的109.1万美元增加535.7万美元，增幅491%；上半年Vir合作净收入为1296.4万美元，较2019年同期的201.9万美元增加1094.5万美元，增幅542%[103] - 2020年Q2 MDCO合作净收入为387.8万美元，2019年Q2无相关收入；上半年MDCO合作净收入为493.8万美元，较2019年同期的174.5万美元增加319.3万美元，增幅183%[103] - 2020年Q2 Sanofi合作净收入为37.3万美元，较2019年Q2的438.3万美元减少401万美元，降幅91%；上半年Sanofi合作净收入为37.3万美元，较2019年同期的850万美元减少812.7万美元，降幅96%[103] - 2020年上半年总其他收入增加，主要因有价证券未实现收益分别为4550万美元和6960万美元，同时因出售未来特许权使用费产生2720万美元利息费用[113] - 公司预计2020年全年合作净收入、商品销售成本、研发与销售及行政费用总和将较2019年增加[103][106][113] - 2020年上半年净亏损361450千美元，2019年同期为401396千美元[114] - 2020年上半年经营活动净现金使用量为381491千美元，2019年同期为提供100185千美元[114] - 2020年上半年投资活动净现金使用量为327542千美元，2019年同期为186750千美元[114] - 2020年上半年融资活动净现金提供量为742882千美元，2019年同期为803541千美元[114] - 截至2020年6月30日，累计亏损40.9亿美元[114] - 截至2020年6月30日，现金、现金等价物及有价债务和权益证券为19.3亿美元，2019年12月31日为15.4亿美元[114] - 2019年5月因战略合作收到4亿美元预付款，影响2020年上半年经营活动净现金使用量[115] - 2019年4月向Regeneron发行普通股获4亿美元，2019年1月公开发行获3.819亿美元，影响2020年上半年融资活动净现金提供量[117] - 2020年4月与Blackstone交易，初始确认与未来特许权使用费销售相关的10亿美元负债[119] - 截至2020年6月30日，金融市场风险与2019年12月31日相比无重大变化[121] - 截至2020年6月30日，公司累计亏损40.9亿美元，预计未来仍会有年度净运营亏损[80] 各条业务线数据关键指标变化 - 2020年第二季度，ONPATTRO全球净产品收入为6650万美元，在西班牙和意大利推出并推进市场准入工作[89] - 2020年第二季度，GIVLAARI全球净产品收入为1100万美元，在巴西获批上市，在德国推出并推进市场准入工作[90] - 公司有两个获批产品ONPATTRO和GIVLAARI，还有六个后期研究项目正迈向商业化[79] - 2019年12月，lumasiran的ILLUMINATE - A 3期临床试验取得积极顶线结果，2020年4月向FDA提交新药申请获受理并获优先审评，FDA设定行动日期为2020年12月3日；2020年3月向欧洲药品管理局提交上市许可申请并获验证[79] - ONPATTRO获美国FDA批准治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病，还在欧盟、日本等多地获批；GIVLAARI获美国FDA批准治疗成人急性肝卟啉症，2020年3月获欧盟委员会营销授权，7月获巴西营销授权[79] - 2020年第二季度ONPATTRO产品净收入为6653.5万美元，较2019年同期的3823.1万美元增长74%；2020年上半年ONPATTRO产品净收入为1.33199亿美元，较2019年同期的6452.2万美元增长106%[100] 公司合作与战略发展 - 公司与黑石集团达成战略融资合作，黑石将提供最高20亿美元融资，包括10亿美元收购inclisiran相关版税和商业里程碑付款权益、最高7.5亿美元优先担保定期贷款、最高1.5亿美元用于vutrisiran和ALN - AGT开发，此外还购买了1亿美元公司普通股[80] - 公司与Vir扩大独家许可协议，开发针对SARS - CoV - 2的RNAi疗法，2020年4月进一步扩大合作至最多三个人类宿主因子靶点[79] - 2020年4月，公司与Dicerna就治疗α - 1抗胰蛋白酶缺乏相关肝病开展合作，并达成专利交叉许可协议[80] 公司研发策略 - 公司研发策略针对与人类疾病病因或途径相关的基因，利用脂质纳米颗粒或N - 乙酰半乳糖胺共轭方法实现siRNA肝脏递送，针对中枢神经系统和眼部递送采用替代共轭方法[79]

业绩总结 - ILLUMINATE-A研究的患者总数为39名，包含26名接受Lumasiran治疗的患者和13名安慰剂组患者[16] - Lumasiran治疗组在第6个月的尿草酸水平相较基线减少了76.0%[23] - Lumasiran治疗组在第6个月的尿草酸排泄量相较基线的百分比变化为-53.5%，p值为1.7 × 10⁻¹⁴[22] - Lumasiran的给药方案为每3个月一次，剂量为3.0 mg/kg[17] - Lumasiran在6个月时，绝大多数患者的24小时尿草酸水平达到接近正常化（≤1.5 × ULN）或正常化（≤ULN）[26] 用户数据 - Lumasiran组有88.5%的患者（23/26）在基线时报告有症状的肾结石事件，而安慰剂组为76.9%（10/13）[29] - Lumasiran组在治疗期间有19.2%（5/26）的患者出现肾结石事件，而安慰剂组为15.4%（2/13）[29] - 研究中，使用维生素B6（吡哆醇）的患者在安慰剂组中占69.2%，而在Lumasiran组中占50.0%[19] 安全性与市场机会 - Lumasiran的安全性良好，所有不良事件均为轻度或中度，最常见的相关不良事件为注射部位反应[30] - Lumasiran组中35%（9/26）的患者出现注射部位反应，而安慰剂组没有相关事件[31] - Lumasiran的市场机会预计超过5亿美元，针对超罕见的原发性高草酸尿症类型1[36] - 在美国和欧洲，约有3,000至5,000名患者被诊断为原发性高草酸尿症，平均诊断时间为6年[36] - 30%至65%的患者在诊断前会发展为终末期肾病[36] 未来展望 - Lumasiran的潜在批准时间预计在2020年年底[33] - 2020年12月3日为Lumasiran的PDUFA行动日期[34] - PH1的诊断流行率约为每百万中1至3例[13] - 研究显示，超过40%的PH1患者在诊断时已出现终末期肾病（ESKD）[13]

财务数据和关键指标变化 - ONPATTRO一季度全球净产品收入6670万美元，较2019年第四季度增长19%，较2019年第一季度增长154%；GIVLAARI一季度在美国净产品收入530万美元 [16][40][41] - 一季度合作净收入2750万美元，较去年显著增加，主要源于Regeneron合作收入确认；毛利率为82%，低于2019年第一季度的87% [42] - 一季度非GAAP研发和销售、一般及行政费用合计较上年增长40%，非GAAP净运营亏损较2019年同期增加12% [43] - 一季度末现金及投资约14亿美元，预计二季度现金余额增加，因4月初完成与Blackstone战略合作融资获得6亿美元现金 [44] - 公司将2020年ONPATTRO收入指引从2.85 - 3.15亿美元下调至2.7 - 3亿美元，中点下调5%，但仍计划较2019年增长超70%；将非GAAP研发和销售、一般及行政费用合计指引范围降至1 - 1.075亿美元，原指引为1.025 - 1.125亿美元；合作净收入指引维持在1 - 1.5亿美元不变 [44][45] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO - 截至3月31日，全球超950名患者接受商业治疗；美国一季度有22名新处方医生，57%的起始表格由神经科医生提交，26%由心脏病专家提交，17%由其他专科医生提交；治疗依从率超90% [16] - 预计二季度收入较一季度可能下降约10%，下半年随着医疗系统恢复和进入新常态，增长将改善；全年收入指引中点预计同比增长超70% [25] GIVLAARI - 美国一季度净产品收入530万美元，自推出至3月31日，收到超60份起始表格，超50名患者接受商业治疗；患者在医生提交起始表格后1 - 2周内用药 [19] - 一季度在其他地区获批，预计今年在关键商业地区推出，二季度在德国启动上市 [21] 其他业务 - lumasiran已向美国和欧洲提交监管申请，预计年底获得批准；inclisiran与诺华合作开发，在美国和欧盟处于注册阶段，预计2020年底首次获批；fitusiran与赛诺菲合作开发，赛诺菲披露两项ATLAS III期试验已完成入组，预计2021年上半年公布顶线结果 [30][31][32] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ONPATTRO一季度增长受适度去库存影响，分销渠道库存为2 - 2.5周；受益于毛销差扣除减少；预计15% - 30%的hATTR淀粉样变性多神经病患者接受联合治疗，且该模式有望增长 [17][40] - GIVLAARI未遇到重大支付方阻力，已签订一份基于价值的协议（VBA），与多家支付方的讨论进展顺利；支付方采用的医疗政策与获批标签基本一致，无基线发作次数限制 [20][21] 其他国际市场 - ONPATTRO在多个欧洲市场和日本表现强劲，预计2020年底成为仅次于美国的第二大市场；在CEMEA地区，法国、德国和英国表现突出，近期在意大利、瑞典、以色列、土耳其和西班牙推出 [18] - GIVLAARI二季度将在德国上市，并在其他地区进行指定患者销售 [21] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司继续推进RNAi疗法作为全新药物类别发展，有望实现并超越2015年初宣布的2020战略目标，年底成为多产品全球商业公司，拥有深厚临床管线和强大有机产品引擎 [14] - 与Blackstone达成高达20亿美元的战略融资合作，为实现可持续财务状况提供资金支持，无需未来进行股权融资 [15] - 计划继续全球商业化ONPATTRO和GIVLAARI，包括在欧洲推出GIVLAARI；预计年底获得lumasiran和inclisiran的两项监管批准；推进六项后期项目的九项不同临床试验 [46] - 2020年目标是提交两项新药研究申请（IND），即用于NASH的ALN - HSD和用于COVID - 19的ALN - COV [47] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年第一季度面临前所未有的公共卫生危机，公司制定基于当前大流行阶段、恢复阶段和新常态阶段的COVID - 19规划框架 [9] - 尽管面临不确定性，公司仍对ONPATTRO的增长和长期前景充满信心，降低其2020年指引是出于谨慎考虑；公司将适度控制今年支出，降低费用指引 [10][11] - 公司供应链保持完整，有足够库存；全球现场运营大多转向与医疗保健专业人员、支付方和患者的虚拟互动，预计这些变化将成为新常态的一部分 [22][23] - 尽管临床开发活动在大流行阶段受到一些干扰，但公司已实施多项缓解措施，预计时间线的变化将得到有效管理 [38] 其他重要信息 - 公司参与抗击COVID - 19，选择开发候选药物ALN - COV（VIR - 2703），具有强效和高度交叉反应活性，计划与合作伙伴VIR在2020年底左右加速提交IND申请 [13][14] - 公司早期项目ALN - AGT在治疗高血压的I期研究中取得积极顶线结果，单次皮下注射可使血管紧张素原（AGT）敲低超90%，平均24小时收缩压较安慰剂降低超10毫米汞柱，安全性和耐受性良好，计划2021年开始II期研究 [12][34][35] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 修订后的ONPATTRO指引中，新患者和现有患者的影响分别有多大？现有患者跳过剂量的情况在不同阶段会如何发展？ - 公司预计Q2受影响，Q3和Q4恢复正常；影响主要源于患者护理地点变化，各国情况不同；美国Q2将继续向家庭输液转移 [50][51][52] 问题2: GIVLAARI目前用药患者主要是之前试验患者、从EAP项目过渡患者还是通过其他基因检测发现的新患者？ - 目前用药患者大多是新患者，临床试验患者仍处于开放标签阶段，美国EAP患者数量极少 [55] 问题3: 高血压早期数据中，10毫米汞柱的血压降低在竞争格局中有何意义？该项目下一步计划是什么？ - 大于10毫米汞柱的血压下降在药物开发现阶段是令人印象深刻的结果，且药物给药频率低，能持续控制血压；下一步计划开展II期研究，并与监管机构密切合作 [59][60] 问题4: ALN - AGT研究中的患者是否使用ACE抑制剂或ARBs？安全性如何？早期概念验证数据为何有望转化为对死亡率的影响？ - 患者在研究中停用原有药物，单独使用ALN - AGT，整体安全性令人鼓舞，未出现严重不良事件；药物通过GalNAc靶向系统作用于肝脏，可避免对肾脏的直接影响，有望具有良好安全性和降压效果 [63][64] 问题5: 2703项目对不同突变形式病毒的适用性如何？与Vir在HBV项目上是否有联合治疗策略？ - 该项目靶点在病毒基因组中高度保守，不易突变，对当前和未来冠状病毒疫情可能都适用；与Vir在HBV项目上，下一步将进行与干扰素的II期联合研究，后续还将探索其他药物，公司有权在II期结束、III期开始前选择50 - 50合作 [68][70] 问题6: ONPATTRO在其他地区的增长由哪些市场驱动？指引中的放缓在美和非美市场是否均衡？ - 英国、意大利等市场患者来源多样，包括EAP项目、已知患者和新诊断患者；美国市场主要依赖新患者诊断，其他地区仍受益于多种患者来源 [74][75][76] 问题7: ILLUMINATE - A研究的完整数据除顶线结果外，还会有哪些新分析？ - 将呈现完整数据集，包括主要终点、尿和血浆草酸盐参数变化、安全性以及接近正常或正常患者比例等 [79] 问题8: 在已推出ONPATTRO的地区，来自EAP项目和已知患者的比例分别是多少？将这些患者转为商业用药的进展如何？指引中是否预计海外报销决策会因COVID - 19延迟？ - 美国主要是寻找新患者；欧洲多数国家患者从EAP项目快速转为付费项目，患者来源多样；日本患者来自已知患者和新发现患者；ONPATTRO报销方面，美国无延迟，欧洲有轻微延迟但不影响指引 [85][86][87] 问题9: APOLLO - B和HELIOS - A研究中，丢失数据能否通过远程医疗弥补？对数据效力有何影响？数据收集有何灵活性？GIVLAARI为何能在1 - 2周内完成用药？是否会延长？ - 主要终点和研究策略预计无变化，通过扩大评估窗口、家庭给药和远程收集数据等方式维持研究完整性和患者连续性；GIVLAARI能快速用药得益于团队经验和报销信心，预计不会延长 [90][91][92] 问题10: ONPATTRO在混合表型患者中如何处方？处方医生中心脏病专家的贡献和季度趋势如何？ - 在美国，ONPATTRO用于治疗多神经病，与稳定剂联合使用治疗心肌病；多学科团队和淀粉样变性中心增加，神经科医生更积极处方；其他地区主要是患者从稳定剂转换为ONPATTRO治疗多神经病 [95][96] 问题11: 除抗病毒项目外，与Vir还有哪些合作？从Blackstone获得的6亿美元中，是否有债务？ - 除ALN - COV项目外，还在临床前阶段针对ACE2和TMPRSS2开展宿主因子项目；已获得的6亿美元中，1亿美元为股权，5亿美元为特许权使用费变现首期款，尚未承担债务，预计年底承担首笔2亿美元债务 [99][100][101] 问题12: 从商业角度如何看待ALN - AGT的机会？临床试验设计如何与商业策略和潜在目标人群相互作用？ - 该药物在耐药性高血压、单药治疗高血压以及心脏重塑和心力衰竭等方面有广泛机会；商业上将采用基于价值的协议概念全球推广 [105][106][109] 问题13: ALN - AGT未来是否可能在美以外地区合作？lumasiran预商业化工作进展如何？市场准入与支付方讨论情况怎样？能否像GIVLAARI一样顺利转化患者？ - 公司看好ALN - AGT，目前倾向自主推进，未来可能考虑合作；lumasiran正在进行疾病宣传、与医疗保健提供者和患者倡导组织合作；已与支付方就数据和基于价值的协议方法进行高层讨论，支付方对此感兴趣 [111][112][114] 问题14: 指引调整是基于二季度实际情况还是谨慎考虑？运营支出减少的具体情况如何？ - 指引调整反映Q2大流行阶段的影响，预计Q3和Q4恢复正常；运营支出减少一方面是疫情带来的自然节省，如差旅费用降低，另一方面是公司对某些活动进行了优先级调整；修订后运营费用指引中点较2019年增长8% [116][117][118]

业绩总结 - ONPATTRO在2020年第一季度的全球净产品收入为6670万美元，同比增长154%[47] - Q1 2020全球总收入为9950万美元，同比增长199%[47] - Q1 2020研发费用为1.696亿美元，同比增长31%[47] - Q1 2020的毛利率为82%，较去年同期的87%有所下降[47] - Q1 2020的现金及投资总额为13.669亿美元[47] - ONPATTRO的2020年净产品收入预期为2.7亿至3亿美元[48] - 预计2020年第二季度ONPATTRO收入将下降约10%[48] 用户数据 - 全球约有20万名患者患有A型或B型血友病[37] - 57%的ONPATTRO需求来自神经科医生，26%来自心脏科医生，17%来自其他专业[13] - 75%的患者因便利性而转用emicizumab，使用频率较低[37] - ONPATTRO的商业依从性超过90%，99%的美国患者在开处方时确认可以获得ONPATTRO[13] - GIVLAARI在2020年第一季度的启动表单提交超过60份，平均从启动表单到治疗的时间为1-2周[20] 未来展望 - Alnylam预计在2020年内实现ONPATTRO的净产品收入在修订的预期范围内[6] - Lumasiran的NDA和MAA已提交，预计在2020年6月报告完整结果[34] - Vutrisiran的注册程序已完成入组，预计在2021年初公布顶线结果[32] - Alnylam与Novartis合作的Inclisiran，FDA批准预计在2020年底前获得[36] 其他策略 - 公司与Blackstone达成20亿美元的战略融资合作，预计将实现自给自足的财务状况[48] - Alnylam在COVID-19大流行期间采取了多项措施以确保供应链和商业活动的连续性[25]

战略合作与融资 - 公司与黑石集团达成战略合作，黑石及其关联方将提供高达20亿美元融资，包括10亿美元收购inclisiran 50%特许权使用费和75%商业里程碑付款、最高7.5亿美元第一留置权优先担保定期贷款、最高1.5亿美元用于vutrisiran和ALN - AGT开发以及1亿美元购买公司普通股[71] - 2020年4月公司签订最高7.5亿美元的信贷协议，贷款分三笔发放，若2022年12月31日某些借款条件未满足，贷方无需发放第二和第三笔贷款[114] - 信贷协议要求公司每财季最后一天合并流动性至少1亿美元[114] - 2020年4月公司向黑石出售50%的inclisiran净销售特许权使用费和75%的商业里程碑付款[119] - 若到2029年12月31日，黑石未收到至少10亿美元的inclisiran全球销售特许权使用费，其特许权使用费权益将从2030年1月1日起增至55%[119] 公司亏损情况 - 截至2020年3月31日，公司累计亏损39.1亿美元，预计未来仍会有年度净运营亏损[71] - 截至2020年3月31日，公司累计亏损39.1亿美元，拥有现金、现金等价物及有价债务和股权证券13.4亿美元，较2019年12月31日的15.4亿美元减少2亿美元[96] - 截至2020年3月31日，公司累计亏损39.1亿美元[112] - 公司预计未来几年将继续产生年度净运营亏损，需大量资源来实现财务自给自足[112] 产品收入与营收情况 - 公司有两款上市产品ONPATTRO和GIVLAARI产生净收入，近年来大部分总收入来自与再生元、赛诺菲健赞和MDCO的合作收入[71] - 2020年第一季度ONPATTRO净产品收入为6670万美元，GIVLAARI净产品收入为530万美元[79] - 2020年第一季度公司总营收9947.6万美元，较2019年的3329.4万美元增长199%[83] - 2020年第一季度公司运营成本和费用为3.09634亿美元，较2019年的2.22082亿美元增长39%[83] - 2020年第一季度公司运营亏损2.10158亿美元，较2019年的1.88788亿美元增长11%[83] - 2020年第一季度公司其他总收入为2851.2万美元，较2019年的756.8万美元增长277%[83] - 2020年第一季度公司净亏损1.82221亿美元，较2019年的1.81915亿美元基本持平[83] - 2020年第一季度净产品收入7193.8万美元，较2019年的2629.1万美元增长174%[84] - 2020年第一季度来自合作的净收入为2753.8万美元，较2019年的700.3万美元增长293%[84] - 2020年第一季度美国地区净产品收入4247万美元，较2019年的1876万美元增长126%[85] - 2020年第一季度欧洲地区净产品收入2116.6万美元，较2019年的753.1万美元增长181%[85] - 2020年第一季度营业成本和费用总计30963.4万美元，较2019年同期的22208.2万美元增加8755.2万美元，增幅39%[89] - 2020年第一季度商品销售成本为1330.2万美元，较2019年同期的334.7万美元增加995.5万美元，增幅297%[89] - 2020年第一季度研发费用为16957.1万美元，较2019年同期的12912.7万美元增加4044.4万美元，增幅31%[89][90] - 2020年第一季度销售、一般和行政费用为12676.1万美元，较2019年同期的8960.8万美元增加3715.3万美元，增幅41%[89][93] - 2020年第一季度经营活动净现金使用量为24616.1万美元，较2019年同期的18851万美元增加5765.1万美元[95] - 2020年第一季度投资活动提供的净现金为11368.8万美元，较2019年同期的10265.2万美元增加1103.6万美元[95] - 2020年第一季度融资活动提供的净现金为5386.9万美元，较2019年同期的39093.1万美元减少33706.2万美元[95] - 受新冠疫情影响，2020年第二季度ONPATTRO产品收入可能下降约10%，且2020年该产品收入可能低于原预测[107] - 2020年第一季度，ONPATTRO和GIVLAARI产品净销售收入为7190万美元[112] 产品获批与研发进展 - 2019年11月，GIVLAARI获FDA批准用于治疗成人急性肝卟啉病；2020年3月，获欧盟委员会批准用于治疗成人和12岁以上青少年急性肝卟啉病[70] - 2020年4月，基于ILLUMINATE - A试验积极数据，公司向FDA提交lumasiran新药申请并获受理，同时向欧洲药品管理局提交上市许可申请[70] - 公司有六个后期研究项目正迈向商业化，包括givosiran、lumasiran、patisiran、vutrisiran等项目[70] - 2020年3月，公司扩大与Vir的独家许可协议，涵盖针对SARS - CoV - 2的RNAi疗法开发和商业化[70] - 2020年4月，公司与Dicerna就治疗α - 1抗胰蛋白酶缺乏相关肝病的研究性RNAi疗法开展合作，并达成专利交叉许可协议[70][71] - 公司研发费用占总运营费用很大比例，临床开发项目广泛，涵盖四个战略治疗领域[70][73][75] - 2018年公司首个商业产品ONPATTRO获FDA和EMA批准，2019年11月第二个产品GIVLAARI获FDA批准，2020年3月获EMA批准[109] - 因新冠疫情，APOLLO - B 3期研究的入组完成日期从2020年末推迟至2021年[107] - 公司计划将ALN - LEC的IND申请提交时间推迟至2021年[107] - 新冠疫情可能导致FDA或EMA审核和处理公司或合作伙伴提交文件的时间延长，影响lumasiran和inclisiran的NDA和MAA提交审核[109] - 公司在多个国家推出ONPATTRO和GIVLAARI，预计2020年在更多国家推出获批产品[112] - 公司计划在2020年及以后为ONPATTRO和GIVLAARI在更多国家申请监管批准[125] - 2019年12月公司报告lumasiran的ILLUMINATE - A 3期临床试验取得积极顶线结果，2020年4月提交新药申请（NDA）获FDA受理，提交上市许可申请（MAA）获加速评估[129] - 2020年4月公司宣布提交lumasiran的新药申请（NDA）和上市许可申请（MAA），欧洲药品管理局（EMA）给予lumasiran加速评估[132] - ONPATTRO于2018年8月在美国和欧盟获批，2019年在其他地区获批；GIVLAARI于2019年11月在美国获批，2020年3月在欧盟获批[132] 公司运营受疫情影响 - 公司受COVID - 19疫情影响修改业务实践，不确定疫情对业务运营的全面影响，将继续关注并采取措施应对[72] - 受新冠疫情影响，2020年第二季度ONPATTRO产品收入可能下降约10%，且2020年该产品收入可能低于原预测[107] - 因新冠疫情，APOLLO - B 3期研究的入组完成日期从2020年末推迟至2021年[107] - 公司计划将ALN - LEC的IND申请提交时间推迟至2021年[107] - 新冠疫情可能导致FDA或EMA审核和处理公司或合作伙伴提交文件的时间延长，影响lumasiran和inclisiran的NDA和MAA提交审核[109] - 公司第三方基因筛查计划Alnylam Act®自疫情开始以来提交样本数量减少，影响hATTR淀粉样变性疾病的宣传和诊断[134] - 2020年3月10日，FDA宣布推迟4月前对外国制造设施和产品的大部分检查；3月18日，宣布暂时推迟对国内制造设施的常规监督检查并提供临床试验指导[144] 公司内部控制情况 - 截至2020年3月31日，公司披露控制和程序在合理保证水平上有效，本季度内部控制无重大变化[104][105] 公司未来费用预计 - 公司预计2020年全年研发费用与销售、一般和行政费用之和将较2019年增加[94] 公司历史合作与制造情况 - 2012年公司开发出用于后期临床试验和商业供应的patisiran配方散装药品的cGMP能力和工艺[121] - 2015年7月公司修订与安捷伦的制造服务协议，安捷伦将供应临床开发中某些候选产品所需的活性药物成分[121] - 2015年公司扩大了ONPATTRO的cGMP制造能力，认为有足够资源满足药品商业需求[121] - 2016年4月公司完成在马萨诸塞州诺顿一块土地的购买，正在建设和认证用于临床和商业用途的cGMP制造设施[121] - 2016年4月公司完成在马萨诸塞州诺顿一块土地的购买，正在建设用于临床和商业用途的药品生产设施[133] 公司人员与业务风险 - 公司2016 - 2019年大幅增加员工数量，预计2020年继续在全球招聘员工[125] - 公司高级管理人员和关键员工的流失可能显著延迟或阻碍产品开发、商业化及其他业务目标的实现[125] - 公司面临吸引和留住合格员工的挑战，包括高级管理人员、科学家、销售和营销专业人员等[125] - 公司业务依赖信息技术系统，系统故障、未经授权的访问或使用可能导致数据丢失、业务中断和法律责任[127] - 社交媒体的使用给公司带来新风险和挑战，包括违反法规、影响临床试验招募和损害公司声誉等[126][127] 公司临床试验情况 - 2016年7月公司报告revusiran 2期开放标签扩展（OLE）研究中12名患者初步数据，数据转移日期为2016年5月26日，14名患者出现严重不良事件（SAEs），其中1例乳酸酸中毒可能与研究药物有关，当时revusiran OLE研究共报告7例死亡，均与研究药物无关，12名患者报告注射部位反应（ISRs）[130] - 公司givosiran的ENVISION 3期研究中，89.6%的givosiran患者和80.4%的安慰剂患者报告不良事件（AEs），20.8%的givosiran患者和8.7%的安慰剂患者报告SAEs[130] - givosiran患者报告的SAEs中，3例与研究药物有关：发热、肝功能异常和慢性肾病（CKD），1名givosiran组患者因丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高超过正常上限8倍而停药，ALT水平升高随后恢复正常[130] - ALN - VSP临床试验中，1名晚期胰腺神经内分泌癌伴广泛肝受累患者在第二次给药后5天发生肝衰竭并死亡，可能与研究药物有关[130] - 2016年10月公司停止revusiran项目开发，原因是3期研究数据监测委员会（DMC）建议暂停给药以及revusiran治疗患者死亡率失衡[129][130] - 2017年9月公司暂停所有正在进行的fitusiran研究给药，等待对致命血栓性严重不良事件（SAE）的进一步审查以及与监管机构就风险缓解策略达成一致[129][130] - 2017年12月公司与研究人员和FDA就安全措施和风险缓解策略达成一致，恢复fitusiran临床研究给药[129] - 2018年11月公司因招募挑战停止cemdisiran在非典型溶血性尿毒症综合征的2期研究，将临床开发工作集中在不同适应症上[129] 公司产品市场与法规影响 - FDA批准ONPATTRO用于治疗成人hATTR淀粉样变性的多发性神经病，不包括心肌病等其他适应症[134] - 公司不能宣传ONPATTRO在美国用于治疗成人hATTR淀粉样变性多发性神经病以外的任何适应症[134] - 公司产品可能面临不利的定价法规、第三方报销政策或医疗改革举措的影响，部分项目需数年才能评估价格法规影响[134] - 若公司或合作伙伴未能遵守持续的监管要求，可能面临罚款、警告信、临床试验暂停等处罚[133] - 公司产品候选药物商业化后可能因市场接受度低而无法盈利，影响因素包括获批时间、安全性和有效性等[133] - 公司使用的合同生产组织（CMO）和制造设施将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查[133] - 公司在美国已达成超10份基于价值的协议（VBAs），并正与部分私人健康保险公司就ONPATTRO协商更多VBAs，同时在GIVLAARI的VBAs建立方面取得显著进展[136] - 公司公开表示，若无重大价值驱动因素，不会将获得营销批准产品的价格涨幅提高至超过城市消费者消费价格指数确定的通胀率（目前约2.2%）[136] - 2010年3月通过的《患者保护与平价医疗法案》（ACA）规定，仿制药在参考创新生物制品首次获FDA许可12年后（儿科产品可能延长6个月）才可获批上市，之后仿制药制造商更易进入市场，可能降低产品定价并影响公司盈利能力[137] - 2011年《预算控制法案》规定，自2013年4月起至2029年，每个财政年度对医疗保险向供应商的付款进行2%的总体削减，因COVID - 19大流行，2020年5月1日至12月31日暂停该削减[137] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少了医疗保险向多个供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[137] - 2018年10月25日，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）发布拟议规则制定预先通知（ANPRM），考虑在2019年发布关于国际定价指数模型的拟议规则，可能于2020年春季启动，该模型会以其他国家药品价格为参考来确定医疗保险B部分药品的报销价格[138] - 2019年9月25日，参议院财政委员会提出《2019年处方药价格降低法案》，旨在降低医疗保险和医疗补助处方药价格，该法案将重构D部分福利、修改某些药品的支付方法并对药品价格上涨设置通胀上限[138] - 2019年12月12日，《2019年降低药品成本现在法案》在众议院通过，该法案要求美国卫生与公众服务部直接与制造商协商药品价格[138] - 美国以外政府可能实施严格价格控制，影响公司产品收入和盈利能力[141] - 2013 - 2021年，若国会未制定至少1.2万亿美元的赤字削减措施，将触发联邦项目

业绩总结 - ONPATTRO的净产品收入预计在2020年为2.85亿至3.15亿美元，年增长率为80%[10] - 合作伙伴的净收入预计在2020年为1亿至1.5亿美元，年增长率为135%[10] - 2019年ONPATTRO的实际年增长率为1227%[10] - 2020年非GAAP运营费用（研发+销售及管理）预计为10.25亿至11.25亿美元，年增长率为12%[10] 未来展望 - Alnylam计划在未来12-24个月内推出多个新产品，包括Lumasiran和Vutrisiran[14] - 预计到2025年，Alnylam将成为全球前五的独立生物制药公司，员工人数将从约1000人增至约2500人[17] 用户数据与市场扩张 - Alnylam在全球范围内的市场扩展和新患者发现将推动持续增长[9] - Alnylam的产品组合包括8个已批准的产品和10个以上的晚期项目，涵盖多个战略治疗领域[17] 研发与产品管道 - Alnylam的临床开发管道包括多个晚期项目，预计将推动可持续的产品发布[14] - 预计公司当前的现金、现金等价物、可市场化的债务和股权证券将支持公司运营多年[11]

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 _____________________________________________________________________________________________ Form 10-K _____________________________________________________________________________________________ ☑ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 ...

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 ____________________________________________ FORM 10-Q ____________________________________________ ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number 001-36407 _______________ ...

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number 001-36407 ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC. (Exact Name of Registrant as Specified in Its Charter) | --- | --- | --- | --- | ...

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 | --- | --- | |-----------------------------------------------------------------------------------|-----------------------| | For the transition period from ___________ to ___________ | | | Commission ...