cabozantinib的研发与商业化 - cabozantinib相关销售额占公司收入的大部分，该药物已在67个国家获得批准，用于治疗多种癌症类型[49][50] - 公司计划继续利用运营现金流支持cabozantinib在新适应症中的三期临床试验，并推进多种生物治疗和小分子药物的研发[49] - 公司正在与Ipsen和Takeda合作，在全球范围内开发和商业化cabozantinib，Ipsen已在欧盟、英国和加拿大获得CABOMETYX的批准[51] - 公司正在评估cabozantinib与免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用的晚期临床试验，特别是在肾细胞癌（RCC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中[51] - COSMIC-313三期临床试验显示，cabozantinib、nivolumab和ipilimumab的三联组合在无进展生存期（PFS）方面显著改善，但总体生存期（OS）未显示显著益处[52] - 公司计划在2023年下半年进行COSMIC-313的下一次OS分析，并根据结果与FDA讨论潜在的监管提交[52] - 公司正在通过合作研究与发展协议（CRADA）和研究者发起的试验（IST）计划，进一步推进cabozantinib的研发[51] - 公司计划继续通过合作和独立研究，探索cabozantinib在更多癌症类型中的潜在应用[51] 新药物研发进展 - 公司正在开发下一代口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）zanzalintinib和抗体药物偶联物（ADC）XB002，这些项目基于公司之前的临床经验，降低了项目风险[49] - 公司通过第三方获取临床成功的候选药物，如CBX-12和ADU-1805，以降低临床失败的风险[49] - 公司正在进行的CONTACT-02试验预计将在2023年下半年完成入组并公布主要无进展生存期（PFS）分析结果[53] - STELLAR-001试验中，zanzalintinib单药及与atezolizumab联合使用的推荐剂量为100 mg，透明细胞肾细胞癌（RCC）扩展队列的客观缓解率（ORR）为34%，未接受过cabozantinib治疗的患者ORR为50%[53] - STELLAR-303试验计划在全球约137个地点入组约600名患者，主要评估zanzalintinib与atezolizumab联合治疗在RAS野生型患者中的疗效[53] - STELLAR-304试验计划在全球约170个地点入组约291名患者，主要评估zanzalintinib与nivolumab联合治疗在非透明细胞RCC患者中的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）[54] - XB002作为单药及与nivolumab或bevacizumab联合使用的初步剂量递增结果显示，XB002在多个剂量水平下耐受性良好，计划在2023年启动队列扩展阶段[54] - 公司与Cybrexa和Sairopa达成合作协议，分别获得CBX-12和ADU-1805的独家开发权，目前这两款药物正在进行1期临床试验[54] - 公司通过研究合作和授权协议推进了四个生物治疗候选药物：XB010、XB014、XB628和XB371[55] - XB010是公司内部推进的首个抗体药物偶联物（ADC），靶向肿瘤抗原5T4，使用Catalent的SMARTag技术平台构建[56] - XL102是公司从Aurigene授权引进的CDK7靶向药物，正在进行1期临床试验，初步剂量递增结果显示其耐受性良好[58] - 公司目前正在推进超过20个发现项目，并计划在2023年将多达5个新的候选药物推进到临床前开发阶段[58] 财务表现与预测 - 2023年第一季度净产品收入为3.634亿美元，同比增长17%[67] - 2023年第一季度总收入为4.088亿美元，同比增长15%[67] - 2023年第一季度研发费用为2.342亿美元，同比增长49%[67] - 2023年第一季度CABOMETYX净收入为3.617亿美元，同比增长19%[73] - 2023年第一季度COMETRIQ净收入为162.7万美元，同比下降78%[73] - 2023年第一季度Ipsen的cabozantinib销售版税为2980万美元，同比增长21%[73] - 2023年第一季度Takeda的cabozantinib销售版税为290万美元，同比增长21%[73] - 公司预计2023年剩余时间的净产品收入将继续增长，主要由于CABOMETYX销售量的增加[73] - 公司预计2023年剩余时间的折扣和津贴占毛收入的比例将增加[73] - 2023年第一季度研发费用为2.342亿美元，同比增长50%，主要由于许可和其他合作成本、人员费用、其他开发成本和其他研发费用的增加[77] - 药物发现相关的许可和其他合作成本增加，主要由于向Sairopa支付了3500万美元的里程碑付款[77] - 2023年第一季度销售、一般和行政费用为1.314亿美元，同比增长28%，主要由于人员费用、技术成本和设施费用的增加[78] - 2023年第一季度非营业收入为1944.8万美元，同比增长879%，主要由于利率上升和投资余额增加导致的利息收入增加[78] - 2023年第一季度所得税费用为825万美元，同比下降50%，有效税率为17.1%[78] - 截至2023年3月31日，公司拥有21亿美元的现金、现金等价物、受限现金等价物和投资[80] - 公司预计2023年剩余时间的研发费用将增加，主要由于人员费用增加以支持扩展的发现和开发组织，以及临床试验成本的增加[78] - 公司预计2023年剩余时间的销售、一般和行政费用将增加，主要由于对CABOMETYX的持续商业投资和组织的整体增长[78] - 2023年第一季度经营活动产生的净现金流为8440.8万美元，同比下降43%，主要由于2022年第一季度从Ipsen收取的1亿美元里程碑付款[81] 公司战略与资本运作 - 公司计划在2023年底前回购最多5.5亿美元的公司普通股[66] - 公司计划在2023年回购最多5.5亿美元的普通股[80] 会计政策与风险管理 - 公司基于历史经验和市场特定假设进行估计，实际结果可能与估计有显著差异[86] - 关键会计政策涉及收入确认、库存、临床试验应计、股票补偿和所得税[86] - 2023年第一季度关键会计政策和估计与2022年相比无显著变化[86] - 近期会计公告的预期影响详见季度报告中的“注释1”[87] - 截至2023年3月31日，市场风险与2022年相比无显著变化[88]

产品收入与增长 - 公司2022年净产品收入同比增长约30%，主要得益于美国市场cabozantinib产品销售的增长[20] - 2022年公司从合作伙伴获得的特许权使用费同比增长约16%[20] - 2022年CABOMETYX和COMETRIQ的净产品收入为14.012亿美元，2021年为10.773亿美元，2020年为7.416亿美元[23] - 2022年CABOMETYX在美国以外市场的特许权使用费收入为1.214亿美元，2021年为1.051亿美元，2020年为7840万美元[23] 产品批准与适应症 - CABOMETYX®（cabozantinib）已在美国、欧盟和日本等62个国家获批用于治疗多种癌症，包括肾细胞癌（RCC）、肝细胞癌（HCC）和分化型甲状腺癌（DTC）[19][22] - CABOMETYX已在62个美国以外的国家获得批准，包括欧盟成员国、日本、英国、加拿大、巴西、台湾、韩国和澳大利亚[24] - 2023年美国预计将诊断出约44,000例甲状腺癌新病例，其中约90%为分化型甲状腺癌[26] - 2023年美国预计将诊断出约950例髓样甲状腺癌（MTC）新病例，COMETRIQ自2013年1月起成为这些患者的重要治疗选择[26] 临床试验与研发进展 - 公司正在推进cabozantinib在多个新适应症的III期临床试验，并探索多种生物治疗和小分子药物的开发[20] - 公司正在开发下一代口服酪氨酸激酶抑制剂zanzalintinib（XL092）和靶向组织因子（TF）的抗体药物偶联物（ADC）XB002[20] - 公司计划通过收购具有临床成功潜力的候选药物来扩展其产品线，例如CBX-12（alphalexTM exatecan）[20] - CABOMETYX与OPDIVO联合治疗在CheckMate-9ER试验中显示，与sunitinib相比，疾病进展或死亡风险降低了40%[23] - CABOMETYX在COSMIC-311试验中显示，与安慰剂相比，显著改善了RAI难治性分化型甲状腺癌患者的无进展生存期（PFS）[26] - COSMIC-313试验显示，cabozantinib、nivolumab和ipilimumab三联组合与nivolumab和ipilimumab双联组合相比，显著降低了疾病进展或死亡风险（风险比：0.73）[31] - COSMIC-021试验正在评估cabozantinib与atezolizumab联合治疗局部晚期或转移性实体瘤的安全性和耐受性[31] - 公司正在评估卡博替尼（cabozantinib）与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗的疗效和安全性，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和肾细胞癌（RCC）等肿瘤类型中[32] - CONTACT-03试验已完成523名患者的入组，预计2023年上半年公布主要无进展生存期（PFS）分析结果[32] - CONTACT-02试验计划入组约580名mCRPC患者，预计2023年下半年完成入组并公布主要PFS分析结果[32] - CONTACT-01试验未达到其主要终点总生存期（OS），但卡博替尼与阿特珠单抗（atezolizumab）联合治疗的安全性良好[32] - 公司正在推进Zanzalintinib的临床试验，包括与阿特珠单抗、avelumab、nivolumab等免疫检查点抑制剂的联合治疗[33] - STELLAR-303试验计划入组约600名转移性结直肠癌（CRC）患者，评估Zanzalintinib与阿特珠单抗联合治疗的疗效[34] - STELLAR-304试验正在评估Zanzalintinib与nivolumab联合治疗非透明细胞肾细胞癌（RCC）的疗效[34] - 公司正在开发新一代组织因子（TF）靶向抗体药物偶联物（ADC）XB002，并评估其与nivolumab等药物的联合治疗[33] - 公司正在推进XL102的临床试验，评估其作为单药或与fulvestrant、abiraterone等药物联合治疗的潜力[33] - CBX-12作为单药的1/2期临床试验正在进行中，评估其在晚期实体瘤中的疗效[33] - STELLAR-304试验计划在全球约170个地点招募约291名晚期非透明细胞肾细胞癌患者，随机分配至实验组（zanzalintinib联合nivolumab）或对照组（sunitinib），主要疗效终点为PFS和ORR[35] - XB002是一种针对TF的ADC药物，已在2020年12月获得独家许可，并在2021年12月扩大了与Iconic的合作，获得了更广泛的使用权[35] - JEWEL-101试验计划招募约450名晚期实体瘤患者，评估XB002的安全性和抗肿瘤活性，初步结果显示XB002在多个剂量水平下耐受性良好[35] - XL102是一种CDK7抑制剂，已在2020年12月获得独家许可，QUARTZ-101试验计划招募约298名晚期实体瘤患者，初步结果显示XL102在多个剂量水平下耐受性良好[36] - CBX-12是一种PDC药物，已在2022年11月与Cybrexa达成独家合作协议，初步试验结果显示其在卵巢癌患者中表现出完全缓解[37] - XL114是一种CBM复合物抑制剂，已在2021年10月获得独家许可，但由于初步试验结果和NHL治疗格局的变化，公司已于2023年1月停止其开发[38] - 公司计划在2023年推进多达5个新的开发候选药物进入临床前开发阶段，并继续通过业务发展计划获取和许可有前景的肿瘤平台和资产[41] - 公司正在推进三个生物治疗开发候选药物：XB010、XB014和XB628，其中XB010是公司内部首个ADC药物，XB014和XB628是双特异性抗体[43] - 公司的小分子药物发现活动已推进25个化合物进入IND阶段，包括与STORM、Aurigene和StemSynergy的合作[44] - Zanzalintinib于2019年进入临床试验阶段，并于2022年启动了两项关键的3期研究[45] - XL102于2021年进入临床试验阶段[45] 合作伙伴与合作协议 - 公司依赖合作伙伴Ipsen和Takeda在美国以外市场推广CABOMETYX®，无法控制这些合作伙伴的资源投入[14] - 公司与Ipsen的合作中，已获得总计4.895亿美元的里程碑付款，其中2022年获得2700万美元的监管里程碑付款[46][47] - 公司预计未来可从Ipsen获得总计1950万美元的开发和监管里程碑付款，以及与未来销售相关的最高3.5亿美元和2650万加元的或有付款[47] - 公司从Ipsen的cabozantinib销售中获得22%至26%的分级特许权使用费，截至2022年12月31日，已累计获得3.821亿美元的特许权使用费[47] - 公司与Takeda的合作中，已获得总计1.27亿美元的监管和开发里程碑付款[50][51] - 公司预计未来可从Takeda获得总计1.19亿美元的商业里程碑付款[51] - 公司从Takeda的cabozantinib销售中获得15%至24%的分级特许权使用费，截至2022年12月31日，已累计获得2150万美元的特许权使用费[51] - Takeda负责20%的cabozantinib开发计划成本，前提是Takeda选择加入相关试验[51] - 公司与BMS合作，正在评估cabozantinib与nivolumab和ipilimumab的三联组合治疗RCC的潜力[51] - 公司与BMS合作，获得FDA批准CABOMETYX与OPDIVO联合治疗晚期肾细胞癌患者的一线治疗方案，并已启动商业化[52] - 公司与Roche合作，启动COSMIC-021和COSMIC-312临床试验，并进一步推进CONTACT-01、CONTACT-02和CONTACT-03三期临床试验[52] - 公司与Cybrexa达成协议，支付预付款以获得CBX-12的收购权，并可能支付额外的开发、监管和商业里程碑付款[53] - 公司与Sairopa合作，支付预付款以获得ADU-1805的独家许可权，并可能支付额外的里程碑付款和销售分成[54][55] - 公司与Catalent合作，支付预付款以获得使用其SMARTag技术的ADC开发权，并可能支付里程碑付款和销售分成[56][57] - 公司与BioInvent合作，支付预付款以获得使用其n-CoDeR抗体库和F.I.R.S.T平台开发抗体的权利，并可能支付里程碑付款和销售分成[58][59] - 公司与STORM合作，支付预付款以获得RNA修饰酶ADAR1的独家许可权，并可能支付里程碑付款和销售分成[60][61] - 公司与Adagene合作，支付预付款以获得使用其SAFEbody技术开发ADC的权利，并可能支付里程碑付款和销售分成[62][63] - 公司与NBE合作，支付预付款以获得使用其SMAC-Technology开发ADC的权利，并可能支付里程碑付款和销售分成[64] - 公司与Aurigene合作，支付预付款以获得XL102和XL114的开发权，并可能支付里程碑付款和销售分成[65][66] - 公司与Invenra合作开发多特异性抗体用于癌症治疗，并扩展合作至20个新靶点，支付独家费用和研究资金[69][70] - 公司与StemSynergy合作开发针对CK1α和Notch通路的新型肿瘤化合物，EXEL-4329于2021年达到开发候选状态[71] 市场竞争与风险 - 公司面临来自仿制药竞争的风险，特别是CABOMETYX®的仿制药可能对其收入和业务产生重大不利影响[9] - 在RCC（肾细胞癌）领域，CABOMETYX的主要竞争对手包括Merck & Co.的pembrolizumab和Pfizer的axitinib组合[103] - 在HCC（肝细胞癌）领域，CABOMETYX的主要竞争对手包括Bayer的regorafenib和Eisai的lenvatinib[103] - 在mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）领域，cabozantinib与atezolizumab组合的主要竞争对手可能包括Janssen Biotech的abiraterone和Astellas Pharma的enzalutamide[104] - 在CRC（结直肠癌）领域，zanzalintinib与atezolizumab组合的主要竞争对手可能包括Bayer的regorafenib和Eisai的lenvatinib与Merck & Co.的pembrolizumab组合[105] 知识产权与专利 - 公司拥有超过15项关于cabozantinib的美国专利，其中一项专利（U.S. Patent No. 7,579,473）将于2026年到期[106] - cabozantinib的专利保护在欧盟通过补充保护证书延长至2029年[110] - 公司正在积极申请新的专利和专利期限延长，以延长cabozantinib产品的独占期[108] - 公司已对MSN Pharmaceuticals和Teva Pharmaceutical Industries提起专利侵权诉讼，以保护cabozantinib的知识产权[109] 员工与组织 - 公司员工总数在2022年达到1,223人，同比增长28%，其中研发团队有600人，商业和行政团队有623人[113] - 公司员工中59%为非白人，52%为女性，54%的管理职位由非白人担任，44%由女性担任[114] - 公司提供具有竞争力的薪酬和福利，包括现金奖金和长期激励奖励，并定期进行薪酬公平性分析[114][115] 财务与投资 - 公司投资组合主要用于资本保值，以支持研发活动，且不持有任何衍生金融工具[240] - 公司通过投资政策管理信用风险，限制投资于高质量发行人和单一发行人的投资比例[241] - 公司投资组合主要由美国政府及其机构发行的证券、投资级公司债券、商业票据和货币市场基金组成，以美元计价[242] - 公司投资组合中的证券具有活跃的二级市场或转售市场，以确保流动性，并实施了限制投资工具到期期限的指导方针[242] - 如果市场利率上升或下降一个百分点，公司投资组合的公允价值将增加或减少一个不重要的金额[242] - 公司与Ipsen、Takeda和Genentech的合作协议中，特许权使用费和销售里程碑收入以产品销售所在国的货币计价，主要是欧元或日元[243] - 公司的研发费用包括由位于美国以外的第三方合同研究组织和其他供应商提供的临床试验服务，这些服务通常以欧元计价[243] - 如果美元对欧元或日元走强，公司特许权使用费收入将减少，达到销售里程碑的时间可能会延迟[243] - 如果美元对欧元或日元走弱，公司的研发费用将增加[243] - 公司认为外汇汇率变化不会对其财务状况、经营成果或现金流量产生重大不利影响[243] - 假设外汇汇率增加或减少10%，不会对公司财务状况、经营成果或现金流量产生重大不利影响[243] 供应链与运营 - 公司依赖第三方合同制造商进行生产和供应链管理，确保CABOMETYX的商业供应[74] - 公司通过第三方合同制造商和物流提供商管理供应链，确保产品按时交付[74] - 公司通过安全库存和多个存储地点应对潜在供应链中断风险[74] 患者支持与市场准入 - 公司通过Exelixis Access Services (EASE)提供患者支持计划，包括共付援助和免费药物[77] - 公司通过Ipsen和Takeda在美国以外地区商业化CABOMETYX和COMETRIQ[76] - 公司建立了全面的商业团队，包括销售、市场营销和市场准入功能，专注于美国市场[76] - 公司通过数字营销技术扩展客户参与机会，并依赖第三方广告和市场研究公司支持销售活动[76] 法规与合规 - 公司遵守FDA和其他监管机构的要求，确保临床试验和制造过程符合GMP和GCP标准[79] - FDA对已批准药物的持续监管包括记录保存和不良事件报告要求，公司及其第三方合同制造组织需遵守GMP要求[85] - 美国《孤儿药法案》为罕见病药物开发提供激励措施，包括高达25%的合格临床试验费用税收抵免和7年市场独占权[85] - 快速通道（Fast Track）计划旨在加速治疗严重或危及生命疾病的药物开发和审查，符合条件的药物可获得加速批准[86] - 突破性疗法（Breakthrough Therapy）计划旨在加速治疗严重或危及生命疾病的药物开发和审查，符合条件的药物可获得加速批准和滚动审查[87] - 优先审查（Priority Review）计划将审查时间缩短至6个月，适用于治疗严重疾病并提供显著安全或有效性进展的药物[88] - 加速批准（Accelerated Approval）计划允许基于替代终点的早期批准，但需进行上市后临床试验以确认临床效益[88] - 实时肿瘤学审查（RTOR）计划允许在提交完整申请前预先提交部分申请，以加速肿瘤药物的审查[89] - 仿制药申请（ANDA）要求仿制药与参考药物在活性成分、剂量、给药途径和用途上相同，并需进行生物等效性测试[90] - 505(b)(2)新药申请（NDA）允许申请人部分依赖FDA先前批准的类似产品或已发表文献，以减少某些临床前或临床研究[92] - 《Hatch-Waxman法案》为新化学实体（NCE）提供5年独占权，为包含新临床研究的NDA或sNDA提供3年独占权[93] - 公司在欧盟的临床试验需遵守新法规Regulation (EU) 536/2014，自2023年1月31日起生效[94] - 欧盟的集中审批程序允许公司通过EMA提交市场授权申请，获得批准后可在所有欧盟成员国及欧洲经济区销售产品[94] - 欧盟孤儿药享有最长10年的市场独占权，若不符合条件可能缩短至6年[95] - 公司需遵守美国联邦和州医疗法律，包括反回扣法和虚假索赔法，违规可能导致重大处罚[95] - 加州消费者隐私法（CCPA）和加州隐私权法（CPRA）对公司数据隐私保护提出更高要求[96] - 公司产品在美国受Medicaid计划覆盖，需支付大量回扣或提供大幅折扣[96] - 公司需遵守联邦采购法规，提交定价数据并计算折扣和回扣，合规成本较高[97] - 第三方支付方可能限制公司产品的覆盖范围和报销率，影响产品销售[97] - 美国《通货膨胀削减法案》允许CMS对某些Medicare药物实施价格控制，可能减少公司收入[98] - 美国《通胀削减法案》对公司业务的影响尚不明确，可能增加政府折扣和回扣负债[99] - 州级立法和法规可能影响公司销售、营销和促销活动，增加行政和合规负担[99] - 第三方支付方通过限制覆盖范围和报销水平来控制医疗成本，可能增加公司共付援助计划的成本[99] - 欧盟成员国可能限制药品报销范围并控制药品价格，定价和报销谈判可能需要6至12个月或更长时间[100] 竞争与市场策略 - 公司认为cabozantinib的疗效、安全性和可靠性是竞争的关键因素[101] - 公司认为员工技能和招聘能力是竞争的优势之一[102]

药物研发与临床试验 - 公司旗舰分子cabozantinib的销售收入占公司总收入的大部分，该药物已在美国和其他62个国家获批用于多种癌症治疗[130] - 公司计划利用运营现金流和现金投资扩展cabozantinib适应症，并推进小分子和生物治疗项目，目前已有四种临床阶段化合物[132] - CABOMETYX与OPDIVO联合治疗晚期肾细胞癌的CheckMate -9ER试验显示，联合治疗显著改善了无进展生存期（PFS），中位PFS未达到，而双药联合治疗的中位PFS为11.3个月[138] - COSMIC-313试验显示，cabozantinib、nivolumab和ipilimumab三联疗法显著降低了疾病进展或死亡的风险，中位PFS未达到，而双药联合治疗的中位PFS为11.3个月[138] - 公司正在与罗氏合作进行多项临床试验，评估cabozantinib与atezolizumab联合治疗多种癌症的效果，预计CONTACT-01和CONTACT-03试验结果将分别在2022年第四季度和2023年上半年公布[139] - 公司的小分子发现项目拥有460万种化合物的库，并已启动两项大型1b期临床试验STELLAR-001和STELLAR-002，评估XL092单药及与免疫检查点抑制剂的联合治疗效果[142] - STELLAR-303是XL092的首个全球3期关键试验，评估XL092与atezolizumab联合治疗转移性结直肠癌的效果，计划在全球招募约600名患者[142] - 公司通过研究合作和授权安排增强了小分子发现活动，XL102和XL114分别于2021年1月和2022年4月进入1期临床试验，预计2022年第四季度提供XL102的1期临床试验更新[143] - 公司与Cybrexa Therapeutics达成协议，获得CBX-12（alphalex™ exatecan）的收购权，这是一种利用Cybrexa专有alphalex技术增强exatecan向肿瘤细胞递送的临床阶段肽-药物偶联物（PDC）[143] - 公司与Sairopa合作开发ADU-1805，一种靶向SIRPα的单克隆抗体（mAb），预计2023年初提交ADU-1805的IND申请[144] - 公司与Ryvu Therapeutics合作开发新型靶向疗法，利用Ryvu的STING技术扩展生物治疗产品组合[146] - 公司与BioInvent合作开发新型抗体，利用BioInvent的n-CoDeR®抗体库和F.I.R.S.T筛选平台进行并行靶点和抗体发现[146] - 公司从GamaMabs Pharma SA收购了针对抗Müllerian激素受体2（AMHR2）的抗体项目，该靶点在多种癌症中具有相关性[146] - 公司从Iconic获得XB002的独家授权，并于2021年6月启动JEWEL-101 1期临床试验，2022年10月在ENA研讨会上展示了初步剂量递增结果[146] - 公司预计2022年剩余时间的研发费用将继续增加，主要由于cabozantinib的临床试验评估和新临床试验的启动[192] 财务表现 - 公司2022年第三季度净产品收入为3.665亿美元，同比增长39.3%；总收入为4.117亿美元，同比增长25.4%[155] - 公司2022年第三季度研发费用为1.988亿美元，同比增长21.7%；销售、一般和行政费用为1.15亿美元，同比增长13.2%[155] - 公司2022年第三季度净收入为7320万美元，同比增长91.6%，每股收益为0.23美元[155] - 公司2022年第三季度净产品收入为3.66482亿美元，同比增长39%[165] - 公司2022年第三季度总收入为4.11738亿美元，同比增长25%[165] - CABOMETYX产品2022年第三季度收入为3.61385亿美元，同比增长39%[167] - 公司2022年第三季度许可收入为3438.4万美元，同比下降31%[165] - 公司2022年第三季度合作服务收入为1087.2万美元，同比下降30%[165] - 公司2022年第三季度折扣和津贴为1.29659亿美元，同比增长37%[166] - 公司2022年第三季度毛利率为96%，与去年同期相比保持稳定[182] - 公司2022年第三季度的研发费用为1.988亿美元，同比增长22%，主要由于临床试验成本、人员费用和外部咨询服务费用的增加[186] - 公司2022年第三季度的临床试验成本为7121万美元，同比增长29%，主要由于XL092、XB002和CONTACT-02等研究的成本增加[186] - 公司2022年第三季度的药物发现费用为4907万美元，同比增长42%，主要由于其他药物发现成本的显著增加[186] - 公司2022年第三季度的销售、一般和行政费用为1.149亿美元，同比增长13%，主要由于人员费用和营销成本的增加[197] - 公司2022年第三季度的非营业收入为942.9万美元，同比增长475%，主要由于利息收入的增加[202] - 公司2022年第三季度的所得税费用为1883.2万美元，同比增长25%，有效税率为20.5%[203] - 截至2022年9月30日，公司拥有21亿美元的现金、现金等价物和投资，较2021年底的19亿美元有所增加[205] - 2022年前九个月，公司从Ipsen收取了1亿美元的里程碑付款，部分抵消了运营现金支出[214] - 2022年前九个月，公司经营活动产生的净现金流为2.89亿美元，较2021年同期的3.04亿美元有所下降[216] - 2022年前九个月，公司投资活动使用的净现金流为2.79亿美元，较2021年同期的2980万美元大幅增加[216] - 2022年前九个月，公司融资活动产生的净现金流为260万美元，较2021年同期的320万美元有所下降[216] 运营与战略 - 公司预计2022年剩余时间净产品收入将继续增长[169] - 公司预计2022年剩余时间折扣和津贴占毛收入的比例将继续增加[171] - 公司预计2022年剩余时间的运营现金需求将增加，主要由于员工相关支出和研发项目的成本增加[206] - 公司预计2022年剩余时间的运营现金收入将增加，主要由于净产品销售和商业合作安排中的里程碑付款[209] - 公司预计将继续投入大量资金用于卡博替尼（cabozantinib）的开发和商业化，并计划通过药物发现、研究合作和战略交易扩展肿瘤产品管线[210] - 截至2022年9月30日，公司的备用信用证总额为150万美元，较2021年12月31日的1670万美元有所减少[211] - 2022年9月30日的营运资金为15.4亿美元，较2021年12月31日的14.97亿美元增长3%[213] - 2022年9月30日的现金及现金等价物、受限现金等价物和投资总额为21亿美元，较2021年12月31日的18.55亿美元增长13%[213] - 2022年5月，公司签署了第七次修订的租赁协议，扩展了位于加利福尼亚州阿拉米达的总部办公空间，新增34,745平方英尺[223] - 2022年4月，公司完成了位于阿拉米达的新办公楼建设，面积为220,517平方英尺，租赁期为242个月，包含两次五年续租选项[224]

收入增长与市场表现 - 公司2021年总收入增长约45%，主要得益于cabozantinib产品在美国的销售显著增长以及海外合作伙伴的版税和里程碑收入增加[24] - 2021年公司在美国市场通过CABOMETYX和COMETRIQ的销售实现了10.773亿美元的收入，较2020年的7.416亿美元和2019年的7.6亿美元有显著增长[31] - 2021年公司从海外cabozantinib产品销售中获得1.052亿美元的版税收入，较2020年的7840万美元和2019年的6240万美元有所增加[31] CABOMETYX的市场扩展与适应症 - CABOMETYX已成为治疗晚期肾细胞癌（RCC）的标准疗法，预计2022年美国将有约33,000名患者需要系统性治疗，全球超过71,000名患者需要治疗[32] - CABOMETYX与OPDIVO联合治疗在CheckMate -9ER试验中显示出显著疗效，使疾病进展或死亡风险降低40%，并于2021年1月获得FDA批准用于晚期RCC的一线治疗[34] - 2021年CABOMETYX在61个国家获得批准，包括欧盟、日本、英国、加拿大、巴西、台湾、韩国和澳大利亚，推动了其在国际市场的显著增长[36] - CABOMETYX在肝细胞癌（HCC）治疗中显示出重要潜力，2022年美国预计将诊断出超过41,000例肝癌病例，其中约75%为HCC[37] - 2021年9月，CABOMETYX获得FDA批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（DTC），为这一患者群体提供了新的治疗选择[39] - CABOMETYX在美国和欧盟已获批用于治疗进展性转移性甲状腺髓样癌（MTC）[46] - CABOMETYX在美国已获批用于二线分化型甲状腺癌（DTC）治疗[46] - CABOMETYX在美国、欧盟和日本已获批用于晚期肾细胞癌（RCC）治疗[46] - CABOMETYX在美国、欧盟和日本已获批用于二线及以后肝细胞癌（HCC）治疗[48] 临床试验与研发进展 - 公司计划利用运营现金流和现金储备扩展cabozantinib产品线，探索新的适应症以应对未满足的医疗需求[24] - 公司目前有四种临床阶段化合物，包括下一代口服酪氨酸激酶抑制剂XL092和抗体药物偶联物XB002，正在推进其多样化的药物研发项目[26] - 公司正在推进超过100项正在进行或计划中的临床试验，涵盖多种肿瘤类型，评估cabozantinib作为单药或与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用的潜力[45] - 公司正在开展COSMIC-312三期关键试验，评估cabozantinib联合atezolizumab用于一线晚期HCC治疗[51] - 公司正在开展CONTACT-01三期关键试验，评估cabozantinib联合atezolizumab用于先前接受过ICI和含铂化疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗[51] - 公司正在推进XL092、XL102、XL114等小分子药物候选物以及首个生物治疗候选物XB002的临床研究[44] - 公司正在评估cabozantinib与ICIs（免疫检查点抑制剂）联合使用的潜力，特别是在晚期或其他可能获得标签的试验中[54] - COSMIC-313试验已完成855名患者的扩展招募，预计2022年上半年公布初步结果[56] - COSMIC-021试验中，mCRPC患者的ORR（客观缓解率）为23%（研究者评估）和15%（独立放射学委员会评估），PFS（无进展生存期）分别为5.5个月和5.7个月[58] - COSMIC-312试验显示，cabozantinib与atezolizumab联合治疗的中位PFS为6.8个月，相比sorafenib的4.2个月，疾病进展或死亡风险降低37%[61] - CONTACT-01试验已完成366名患者的招募，预计2022年下半年公布中期OS（总生存期）分析结果[62] - CONTACT-02试验计划招募约580名mCRPC患者，预计2022年下半年完成招募[62] - COSMIC-312试验的中期OS分析未达到统计学显著性，中位OS分别为15.4个月（cabozantinib联合atezolizumab）和15.5个月（sorafenib）[61] - COSMIC-021试验的扩展阶段包括20个联合治疗肿瘤扩展队列，涵盖NSCLC、mCRPC、RCC等多种肿瘤类型[58] - COSMIC-313试验的主要终点为PFS，次要终点包括OS和ORR[56] - CONTACT-03试验正在评估cabozantinib与atezolizumab联合治疗与cabozantinib单药治疗在RCC患者中的效果[62] - CONTACT-03试验已完成523名患者的全球招募，预计2022年下半年公布PFS和首次OS中期分析结果[64] - CANTATA试验显示，telaglenastat联合cabozantinib的中位PFS为9.2个月，而cabozantinib单药治疗的中位PFS为9.3个月[65] - 公司与NCI-CTEP的合作协议延长至2026年10月，支持每年多达20项cabozantinib临床试验[66] - PDIGREE试验计划招募1,046名中高风险晚期肾细胞癌患者，主要终点为OS[67] - PAPMET试验显示，cabozantinib的中位PFS为9.0个月，显著优于sunitinib的5.6个月[68] - RADICAL试验计划招募210名晚期肾细胞癌患者，主要终点为症状性骨骼事件无进展生存期[70] - CABINET试验计划招募185名胰腺神经内分泌肿瘤患者和210名类癌肿瘤患者，主要终点为PFS[71] - 公司目前有66项进行中和26项计划中的外部赞助试验，评估cabozantinib的治疗潜力[72] - XL092的STELLAR-001试验正在进行剂量递增和扩展阶段，评估其与atezolizumab和avelumab的联合治疗[79] - 公司计划在2022年上半年启动XL092的全球III期关键试验STELLAR-303，评估其与atezolizumab联合治疗转移性微卫星稳定结直肠癌的效果[81] - XB002是一种针对TF的ADC药物，已完成FDA的IND申请，并于2021年6月启动多中心1期临床试验，预计2022年提供临床更新[84] - XL102是一种CDK7抑制剂，已完成FDA的IND申请，并于2021年1月启动多中心1期临床试验，预计2022年提供临床更新[85] - XL114是一种CBM复合物抑制剂，已完成FDA的IND申请，计划在2022年上半年启动1期临床试验，预计招募144名NHL患者[88] - 公司计划在2022年推进多达5个新的开发候选药物进入临床前开发阶段[89] - 公司拥有460万种化合物库，支持小分子药物发现项目[90] - 公司已推进25种化合物进入IND阶段，并计划在2022年将多个项目推进至开发候选药物状态[91][94] - 公司正在通过研究合作和许可安排扩展生物治疗项目，包括ADC和双特异性抗体[95] - 公司已与GamaMabs达成资产购买协议，收购其针对AMHR2的抗体项目[99] - 公司与Ipsen合作开发和商业化cabozantinib，Ipsen拥有美国、加拿大和日本以外的独家商业化权利[101] - Ipsen在2016年支付了2.1亿美元的预付款，截至2021年12月31日，累计里程碑付款达到4.625亿美元，其中包括2021年因EMA提交CABOMETYX用于治疗RAI难治性DTC的申请而支付的1250万美元[102] - Ipsen在2021年因cabozantinib在相关授权区域连续四个季度净销售额达到4亿美元而支付了1亿美元的里程碑付款，预计2022年第一季度收到该款项[102] - Ipsen未来可能支付的开发和监管里程碑付款总额为4650万美元，以及与未来销售里程碑相关的最高3.5亿美元和2650万加元的或有付款[103] - 截至2021年12月31日，公司从Ipsen的cabozantinib销售中累计获得2.721亿美元的特许权使用费，特许权使用费率为22%至26%，每年重置[103] - Takeda在2017年支付了5000万美元的预付款，截至2021年12月31日，累计里程碑付款达到1.27亿美元，其中包括2021年因CABOMETYX与OPDIVO联合治疗不可切除或转移性RCC在日本首次销售而支付的2000万美元[110] - Takeda未来可能支付的商业里程碑付款总额为1.19亿美元，cabozantinib在日本的销售特许权使用费率为15%至24%，超过3亿美元后为20%至30%，每年重置[113] - 截至2021年12月31日，公司从Takeda的cabozantinib销售中累计获得1020万美元的特许权使用费[113] - 公司需向Royalty Pharma支付3%的特许权使用费，涵盖所有包含cabozantinib的产品的净销售额，包括Ipsen和Takeda的销售[105][114] - Ipsen选择加入并共同资助COSMIC-311的全球开发成本，承担35%的费用，并需支付额外的费用，具体金额根据其选择加入的时间计算[106] - Takeda选择加入并共同资助CheckMate -9ER、COSMIC-021的部分队列、CONTACT-01和CONTACT-02的试验，承担20%的费用[115] - 公司与STORM合作，专注于RNA修饰酶ADAR1的研究，并支付了预付款以获得两个发现项目的独家许可[126] - 公司收购了GamaMabs的AMHR2抗体项目，支付了预付款并将在交易完成后支付最终款项[127] - 公司与WuXi Bio达成独家许可协议，支付了预付款以获得一组单克隆抗体的独家许可[128] - 公司与Adagene合作，利用其SAFEbody技术平台开发ADC产品，支付了预付款并获得全球独家许可[129] - 公司与Catalent合作，使用其SMARTag技术开发ADC，支付了预付款并获得最多四个目标的独家许可选项[130] - 公司与NBE合作，利用其SMAC-Technology开发ADC，支付了预付款并获得最多四个目标的独家许可选项[132] - 公司与Aurigene合作，扩展至九个肿瘤靶点项目，支付了预付款并获得了XL102和XL114的独家许可[133] - 公司与Iconic合作，获得XB002的独家许可，并支付了预付款和期权行使费[135] - 公司与Invenra合作，扩展至20个新靶点的生物治疗发现和开发，支付了独占性付款和研究资金[138] - 公司与StemSynergy合作，开发针对CK1α和Notch通路的新型肿瘤化合物，支付了预付款并承担商业化责任[139] - 公司已收到与MINNEBRO相关的开发、监管和商业化里程碑付款总计6550万美元，并有资格获得高达9000万美元的额外商业化里程碑付款[146] - 自2019年1月MINNEBRO获批以来，公司已从Daiichi Sankyo的MINNEBRO净销售额中获得530万美元的特许权使用费[146] - 公司有权从MINNEBRO的销售中获得低两位数的特许权使用费，并需向Ligand Pharmaceuticals支付0.5%的净销售额特许权使用费[146] - Daiichi Sankyo在2019年11月宣布了esaxerenone用于糖尿病肾病的III期关键试验的积极结果，未来可能成为额外的收入来源[147] 供应链与市场策略 - 公司通过与第三方合同制造商合作，扩大了CABOMETYX片剂和cabozantinib原料药的商业供应链，以减轻供应链中断的风险[148] - 公司通过第三方合同制造商和数据服务提供商，继续提供符合《药品供应链安全法》要求的序列化商业产品[150] - 公司在美国的销售团队通过批发分销和专业药房渠道销售CABOMETYX和COMETRIQ，并利用数字营销技术扩大客户参与机会[153] - 公司通过Exelixis Access Services (EASE)计划为符合条件的患者提供共付援助和免费药物，以帮助减少自付费用[157] - 公司通过第三方合同制造商和物流提供商管理CABOMETYX和COMETRIQ的商业供应，并定期审计其合规性和能力[151] - 公司通过第三方合同制造商和供应商网络，确保CABOMETYX和COMETRIQ的原材料供应，并保持足够的安全库存以应对市场需求和生产周期[152] - 公司及其第三方合同制造组织需遵守FDA的GMP要求，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查[170] 监管与市场独占权 - 孤儿药法案为罕见疾病药物开发提供激励，包括高达25%的合格临床试验费用税收抵免和七年的市场独占权[171] - FDA的快速通道计划旨在加速治疗严重或危及生命疾病的药物开发和审查，符合条件的药物可获得加速批准[172] - 突破性疗法指定旨在加速治疗严重或危及生命疾病的药物开发和审查，符合条件的药物可获得加速批准和滚动审查[174] - 优先审查旨在缩短治疗严重疾病的药物审查时间，FDA目标在六个月内采取行动，而标准审查时间为十个月[174] - 加速批准允许基于替代终点的早期批准，但需进行上市后临床试验以确认临床效益[174] - 实时肿瘤学审查（RTOR）试点计划允许在提交完整申请前预提交部分申请，以加快审查过程[175] - 仿制药的简化新药申请（ANDA）需证明与参考药物（RLD）具有相同的活性成分、强度和剂型，并进行生物等效性测试[177] - 505(b)(2)新药申请允许依赖FDA先前批准的类似产品或已发表文献，以减少某些临床前或临床研究的需求[179] - 新化学实体（NCE）可获得五年的市场独占权，阻止FDA在五年内接受仿制药或505(b)(2)申请的审查[180] - 公司在欧盟申请孤儿药资格，适用于影响不超过5/10,000人的罕见病治疗，或影响更多人但无激励措施难以收回投资的情况[187] - 欧盟孤儿药享有长达10年的市场独占权，除非其他产品证明更安全、更有效或临床优势，否则独占权可能缩短至6年[188] 市场竞争与定价策略 - 公司产品在美国受Medicaid计划覆盖，需支付大量回扣或提供大幅折扣，并遵守复杂的定价和回扣计算要求[193] - 公司产品的销售依赖于第三方支付方的覆盖和报销，报销率不确定，可能影响患者使用意愿[194][196] - 美国和欧盟的医疗成本控制措施可能对公司产品定价和销售产生负面影响，包括限制新药报销和鼓励使用仿制药[197] - 美国联邦和州政府正在推动药品定价改革，可能影响公司产品的定价和报销政策[199] - 欧盟成员国可能限制药品报销范围或控制药品价格，定价和报销谈判可能耗时6至12个月或更长时间[203] - 公司在癌症治疗领域面临激烈竞争，竞争对手包括大型制药和生物技术公司，拥有更多资源和经验[204] - 公司产品Cabozantinib的竞争力取决于其疗效、安全性、监管批准速度、生产能力以及市场接受度[205] - 公司认为其在Cabozantinib研发、员工技能和知识产权保护方面具有竞争优势，但面临来自大型制药公司的激烈竞争[207] - CABOMETYX在晚期肾细胞癌（RCC）的主要竞争对手包括默克公司的pembrolizumab与辉瑞的axitinib组合、百时美施贵宝的ipilimumab与nivolumab组合，以及默克公司的pembrolizumab与卫材的lenvatinib组合[210] - 肝细胞癌（HCC）领域，CABOMETYX的主要竞争对手包括拜耳的regorafenib和卫材的lenvatinib[212] - 分化型甲状腺癌（DTC）领域，CABOMETYX的主要竞争对手包括拜耳和Onyx的sorafenib以及卫材的lenvatinib[214] - 在转移性甲状腺髓样癌（MTC）领域，COMETRIQ的主要竞争对手是Genzyme的vandetanib[217] - 公司正在评估cabozantinib与atezolizumab联合治疗未经治疗的HCC患者的III期临床试验COSMIC-312，计划在最终OS分析后提交sNDA申请[219] - 公司正在评估cabozantinib与atezolizumab联合治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期临床试验CONTACT-01[220] - 公司正在评估cabozantinib与atezolizumab联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期临床试验CONTACT-02[221]

产品收入与市场表现 - CABOMETYX和COMETRIQ在2019年、2018年和2017年分别在美国市场创造了7.6亿美元、6.193亿美元和3.49亿美元的净产品收入[16] - 2019年、2018年和2017年，公司从美国以外的cabozantinib产品销售中分别获得了6240万美元、3230万美元和380万美元的特许权使用费[17] - 2019年、2018年和2017年，COMETRIQ在美国市场的净产品收入分别为2650万美元、1930万美元和2500万美元[25] 产品批准与适应症扩展 - CABOMETYX在2019年获得了FDA批准，用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者[16] - 2019年，CABOMETYX在51个国家获得了肾细胞癌（RCC）适应症的批准，包括欧盟成员国、加拿大、巴西、台湾、韩国和澳大利亚[19] - CABOMETYX在2019年获得了欧洲委员会（EC）批准，用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者[24] - 2019年，Takeda向日本厚生劳动省（MHLW）提交了CABOMETYX用于治疗不可切除和转移性肾细胞癌（RCC）的制造和销售批准申请[19] - 2020年，Takeda向日本厚生劳动省（MHLW）提交了CABOMETYX用于治疗不可切除肝细胞癌（HCC）患者的制造和销售批准申请[24] 临床试验与疗效数据 - CABOMETYX目前正在进行超过85项正在进行或计划中的临床试验，涵盖多种适应症[26] - 卡博替尼（Cabozantinib）在晚期肾细胞癌（RCC）的METEOR试验中，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，显著优于依维莫司的3.8个月[34] - 在CABOSUN试验中，卡博替尼的中位PFS为8.2个月，优于舒尼替尼的5.6个月，且客观缓解率（ORR）为33%，显著高于舒尼替尼的12%[36] - 卡博替尼在METEOR试验中的中位总生存期（OS）为21.4个月，优于依维莫司的16.5个月[34] - 在CABOSUN试验的更新分析中，卡博替尼的中位OS为26.6个月，优于舒尼替尼的21.2个月[36] - 卡博替尼在METEOR试验中的安全性与其已知的TKI类药物一致[34] - 卡博替尼在CABOSUN试验中的安全性与其已知的TKI类药物一致[36] - 卡博替尼在METEOR试验中显著改善了客观缓解率（ORR），优于依维莫司[34] - 卡博替尼在CABOSUN试验中显著改善了客观缓解率（ORR），优于舒尼替尼[36] - 卡博替尼在METEOR试验中显著改善了总生存期（OS），优于依维莫司[34] - 卡博替尼在CABOSUN试验中显著改善了总生存期（OS），优于舒尼替尼[36] - CELESTIAL试验中，cabozantinib组的中位总生存期（OS）为10.2个月，而安慰剂组为8.0个月，风险比为0.76[43] - CELESTIAL试验中，cabozantinib组的中位无进展生存期（PFS）为5.2个月，安慰剂组为1.9个月[43] - CELESTIAL试验中，cabozantinib组的客观缓解率（ORR）为4%，安慰剂组为0.4%[43] - CELESTIAL试验中，cabozantinib组的疾病控制率（DCR）为64%，安慰剂组为33%[43] - EXAM试验中，COMETRIQ组的中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，安慰剂组为4.0个月[45] - EXAM试验中，COMETRIQ组的客观缓解率（ORR）为27%，且仅在COMETRIQ组观察到部分缓解（PR）[45] - COSMIC-311试验计划在2020年下半年完成300名患者的入组，并进行中期分析[50] - CheckMate 9ER试验中，cabozantinib与nivolumab联合治疗组的客观缓解率（ORR）为19%，疾病控制率（DCR）为75%[59] - CheckMate 9ER试验中，cabozantinib、nivolumab与ipilimumab联合治疗组的客观缓解率（ORR）为29%，疾病控制率（DCR）为83%[59] - COSMIC-313试验计划在2021年初完成676名患者的入组，并在2022年报告主要结果[56] - 在COSMIC-021试验中，44名接受卡博替尼（cabozantinib）和阿特珠单抗（atezolizumab）联合治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为32%，疾病控制率（DCR）为80%[68] - COSMIC-312试验计划在全球250个中心招募740名患者，评估卡博替尼联合阿特珠单抗与索拉非尼（sorafenib）在晚期肝细胞癌（HCC）中的疗效[69] - 在COSMIC-021试验的mCRPC队列中，36名具有高风险临床特征的患者中，客观缓解率（ORR）为33%[68] - 公司计划在2021年向FDA提交加速批准申请，用于mCRPC适应症[68] - 在COSMIC-021试验的剂量递增阶段，卡博替尼的推荐剂量为每日40毫克，与阿特珠单抗联合使用[63] - 在COSMIC-021试验的扩展阶段，计划招募最多1,732名患者，预计在2020年底完成招募[67] - 在COSMIC-021试验的剂量递增阶段，12名晚期肾细胞癌（RCC）患者接受了卡博替尼和阿特珠单抗的联合治疗，未观察到剂量限制性毒性或严重不良事件[63] - 在COSMIC-021试验的扩展阶段，设计了20个肿瘤扩展队列，每个队列最初计划招募约30名患者[64][67] - 在COSMIC-312试验中，卡博替尼单药治疗组将评估60毫克每日剂量[69] 合作与许可协议 - 公司通过CRADA与NCI-CTEP合作，每年支持多达20项卡博替尼的临床试验，为期五年[71] - 公司与Aurigene、Iconic、Invenra和StemSynergy等合作伙伴签订了多项合作和许可协议，推进肿瘤治疗药物的开发，其中Iconic的ADC项目和Aurigene的CDK7项目预计2020年提交IND申请[87] - 公司与Ipsen的合作中，Ipsen支付了2.1亿美元的预付款，截至2019年12月31日，公司已获得3.3亿美元的里程碑付款，包括2019年的5000万美元、300万美元和200万美元的里程碑付款[92] - 公司预计将从Ipsen获得未来开发和监管里程碑付款总计7900万美元，以及与未来销售相关的最高4.704亿美元的或有付款[93] - 公司从Ipsen的cabozantinib销售中获得的分成比例在22%至26%之间，截至2019年12月31日，已获得9870万美元的分成[93] - 公司与Takeda的合作中，Takeda支付了5000万美元的预付款，截至2019年12月31日，公司已获得2600万美元的里程碑付款，包括2019年的1600万美元里程碑付款[100] - 公司预计将从Takeda获得最高2000万美元的监管和开发里程碑付款，以及与销售相关的最高1.55亿美元的商业里程碑付款[101] - 公司从Takeda的cabozantinib销售中获得的分成比例在15%至30%之间，具体取决于销售额[101] - 公司负责cabozantinib的全球生产和供应，并与Ipsen和Takeda分别签订了供应协议和质量协议[96][105] - 公司与BMS合作进行cabozantinib与nivolumab和/或ipilimumab联合治疗多种癌症的临床试验，包括CheckMate 9ER、COSMIC-313和CheckMate 040试验[107] - 公司与Roche合作进行cabozantinib与atezolizumab联合治疗局部晚期或转移性实体瘤的临床试验，包括COSMIC-021和COSMIC-312试验[108] - 公司与Aurigene合作，支付1750万美元预付款，用于许可最多6个癌症治疗项目，并承诺提供3260万美元的研究资金[113] - 公司与Iconic合作，支付750万美元预付款，用于许可ICON-2项目，并承诺提供980万美元的临床前开发资金[115] - 公司与Invenra合作，支付700万美元和400万美元的费用，用于许可多特异性抗体项目，并承诺支付最高131.5百万美元的里程碑付款[117] - 公司与StemSynergy合作，支付300万美元预付款，用于开发针对CK1α的肿瘤化合物，并承诺提供最高56.5百万美元的里程碑付款[118] - 公司与Genentech合作，分享COTELLIC在美国的利润和损失，2019年获得460万美元的利润和570万美元的海外销售版税[122] - Genentech继续推进cobimetinib的临床开发，包括超过50项临床试验，其中IMspire150试验在2019年12月达到主要终点[123] - coBRIM试验中，cobimetinib与vemurafenib联合治疗的中位无进展生存期（PFS）为9.9个月，而单独使用vemurafenib的中位PFS为6.2个月[124] - coBRIM试验中，联合治疗组的中位总生存期（OS）为22.3个月，而单独使用vemurafenib的中位OS为17.4个月[124] - coBRIM试验中，联合治疗组的客观缓解率（ORR）为68%，而单独使用vemurafenib的ORR为45%[124] - IMspire150试验在2019年12月达到了其主要终点，显示出显著的PFS改善[127] - 公司与Daiichi Sankyo合作开发的esaxerenone在2019年5月在日本首次商业销售，触发了2000万美元的里程碑付款[129] - 截至2019年12月31日，公司已从esaxerenone的开发、监管和商业化里程碑付款中累计获得6550万美元[129] - 公司预计esaxerenone未来将为其带来额外的收入来源[130] 生产与供应链 - 公司依赖第三方合同制造商进行CABOMETYX和COMETRIQ的临床和商业生产[131] - 公司通过Exelixis Access Services（EASE）为符合条件的患者提供共付援助和免费药物[139] - 公司依赖Ipsen和Takeda在美国以外的地区进行CABOMETYX的商业化和分销[138] 临床试验阶段与监管 - 公司正在进行新药产品的临床试验，分为三个阶段：第一阶段（Phase 1）主要测试药物的安全性、耐受性、吸收、代谢、分布和排泄，通常在健康人或患者中进行，涉及少量受试者[147] - 第二阶段（Phase 2）试验在患有特定疾病的患者中进行，旨在评估药物的初步疗效、最佳剂量和常见短期副作用，通常涉及数百名受试者[149] - 第三阶段（Phase 3）试验在早期阶段提供初步证据后，进一步评估药物的有效性和安全性，以确定其整体风险-效益关系，并为医生标签提供依据[149] - 公司可能需要进行第四阶段（Phase 4）试验，作为药物获批后的条件，未满足这些承诺可能导致FDA采取执法行动，包括撤销新药申请（NDA）批准[150] - 公司的新药申请（NDA）或补充新药申请（sNDA）可能被FDA拒绝，或要求提供额外的临床数据或进行额外的第三阶段试验[151] - 公司可能获得孤儿药资格（Orphan Drug Designation），从而获得税收抵免和处方药用户费用减免，并在获批后享有7年的市场独占权[156] - 公司可能通过快速通道（Fast Track）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、优先审评（Priority Review）和加速批准（Accelerated Approval）等程序加快药物开发和审评[157][158][159][160] - 公司可能面临专利和独占性保护，影响仿制药申请（ANDA）和505(b)(2)申请的提交和批准[166] - 公司必须向FDA提交与药物相关的专利信息，并在橙皮书（Orange Book）中列出，仿制药申请者需对这些专利进行认证[167] - 公司在欧盟的临床试验将受到新法规（Regulation (EU) 536/2014）的影响，该法规将统一欧盟内的临床试验评估和监督流程[169] - 欧盟法规536/2014的应用可能进一步延迟，目前仍适用2001/20指令[171] - 公司可通过集中程序或分散程序提交市场授权申请，集中程序由EMA负责科学审查，分散程序由参考成员国负责审查[172] - 在欧盟，孤儿药可享受长达10年的市场独占权，除非其他申请人证明其产品更安全或更有效[175] 法律与合规 - 公司需遵守联邦和州医疗法律，包括反回扣法和健康信息隐私法，违规可能导致重大处罚[176][178] - 加州消费者隐私法（CCPA）于2020年生效，扩大了隐私权利和保护，违规可能导致民事处罚[179] - 公司需遵守联邦公开支付计划，报告向医生和教学医院提供的付款和转移价值[180] - 公司产品在美国受Medicaid计划覆盖，需支付大量回扣或提供折扣，并遵守复杂的定价和回扣计算要求[181] - 公司产品的销售依赖于第三方支付方的覆盖和报销政策，覆盖和报销率可能影响产品使用[182] - 美国和欧盟的医疗改革和价格控制措施可能对公司产品的定价和销售产生不利影响[184][185] - 公司在欧盟成员国获得药品定价和报销批准可能需要6至12个月或更长时间[192] 竞争与市场策略 - 公司认为，Cabozantinib的成功竞争取决于其疗效、安全性和可靠性，以及获得监管批准的时间和范围[194] - 公司在RCC（肾细胞癌）领域的主要竞争对手包括Merck的pembrolizumab与Pfizer的axitinib组合，以及BMS的nivolumab等[198] - 公司在HCC（肝细胞癌）领域的主要竞争对手包括Bayer的regorafenib和sorafenib，以及BMS的nivolumab等[200] - 公司在MTC（甲状腺髓样癌）领域的主要竞争对手包括Genzyme的vandetanib，以及Bayer的sorafenib等[201] - 公司正在进行的COSMIC-311和COSMIC-312试验分别针对DTC（分化型甲状腺癌）和HCC患者，但面临其他已获批或处于临床开发阶段的疗法的竞争[202] - 公司计划在2021年向FDA提交Cabozantinib与atezolizumab组合用于mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）的加速批准申请[203] - 公司在日本市场的高血压治疗领域，esaxerenone的主要竞争对手为Bayer的finerenone[207] - 公司在2019年的收入中，16%来自Ipsen，15%来自CVS Health Corporation的关联公司，12%来自McKesson Corporation的关联公司，10%来自AmerisourceBergen Corporation的关联公司[209] - 公司拥有与Cabozantinib、Cobimetinib及其他候选药物相关的全球专利[211]

产品收入与销售 - 公司2018年CABOMETYX和COMETRIQ在美国的净产品收入分别为6.193亿美元和3.49亿美元[19] - 2018年COMETRIQ在美国的净产品收入为1930万美元，2017年为2500万美元[27] - 公司2018年通过CABOMETYX和COMETRIQ的销售以及合作伙伴的特许权使用费和里程碑付款，实现了组织增长[17] - 公司在美国市场通过批发分销和专科药房渠道销售CABOMETYX和COMETRIQ，并可能通过医院和其他组织转售给最终患者[134] - 公司依赖Ipsen和Takeda在美国以外的地区进行CABOMETYX的商业化和分销，并依赖Ipsen进行COMETRIQ的国际商业化[135] - 公司通过Exelixis Access Services (EASE)计划为符合条件的患者提供共付援助和免费药物，以支持CABOMETYX和COMETRIQ的报销和患者支持[136] - 公司销售的产品没有显著的季节性影响，且市场具有短交货周期和无显著积压的特点[137] 合作伙伴与特许权使用费 - 2018年公司从合作伙伴处获得的特许权使用费和里程碑付款为3230万美元，2017年为380万美元[20] - 公司合作伙伴Ipsen在2018年支持CABOMETYX在超过十个地区的监管策略和商业化努力[21] - 公司合作伙伴Takeda正在日本推进CABOMETYX的临床开发活动，以支持未来在肾细胞癌和肝细胞癌中的潜在监管申请[21] - 公司与Ipsen的合作中，已获得总计2.75亿美元的里程碑付款，并有权获得未来最高5.195亿美元的销售里程碑付款[84][85] - 公司从Ipsen的cabozantinib销售中获得36.3百万美元的版税[85] - 公司与Takeda合作，Takeda拥有cabozantinib在日本市场的独家商业化权利[92] - 公司从Takeda获得了5000万美元的预付款，并有资格获得高达9000万美元的开发、监管和首次销售里程碑付款[93] - 公司有资格获得与销售量和日本cabozantinib净销售相关的8300万美元的预付款，并享有15%至24%的分级特许权使用费[93] - 公司需向GSK支付3%的特许权使用费，适用于所有包含cabozantinib的产品的净销售[94] - Takeda负责全球cabozantinib开发计划中当前和未来试验的20%成本，以及日本专属开发活动的100%成本[95] - 公司与BMS合作进行cabozantinib与nivolumab和/或ipilimumab的联合治疗试验，成本由双方均摊[99] - 公司与Roche合作进行cabozantinib与atezolizumab的联合治疗试验，Roche免费提供atezolizumab[100] - 公司与Genentech和Roche签订了cobimetinib的许可协议，分别在美国和全球其他地区进行商业化[206] - 公司与Ipsen和Takeda签订了cabozantinib的许可协议，分别在全球（除美国）和日本进行商业化[205] 临床试验与药物开发 - 公司目前正在评估cabozantinib作为单药或与免疫检查点抑制剂联合使用的潜力，涉及超过75项正在进行或计划中的临床试验[28] - 公司启动了COSMIC-311试验，旨在评估cabozantinib在RAI难治性分化型甲状腺癌患者中的疗效，计划在全球150个地点招募约300名患者[50] - cabozantinib在超过20种癌症的1期和2期试验中显示出临床抗肿瘤活性，公司正在推进广泛的cabozantinib临床开发计划[51] - 公司与BMS合作，评估cabozantinib与nivolumab联合治疗在晚期肾细胞癌（RCC）和肝细胞癌（HCC）中的疗效[52] - CheckMate 9ER试验计划招募约580名未经治疗的晚期或转移性RCC患者，评估cabozantinib与nivolumab联合治疗的疗效[53] - CheckMate 040试验中，约30名患者接受了cabozantinib与nivolumab或cabozantinib与nivolumab和ipilimumab的联合治疗[54] - 公司与罗氏合作，评估cabozantinib与atezolizumab联合治疗在局部晚期或转移性实体瘤中的疗效[56] - COSMIC-021试验的剂量递增阶段确定了cabozantinib与atezolizumab联合治疗的最佳剂量为40 mg每日一次[58] - COSMIC-312试验计划招募约640名未经治疗的晚期HCC患者，评估cabozantinib与atezolizumab联合治疗的疗效[63] - 公司与NCI-CTEP合作，通过CRADA机制支持cabozantinib在多种癌症中的广泛探索，每年资助多达20项临床试验[65] - 公司正在进行46项外部赞助的临床试验，计划进行30项，评估cabozantinib的临床和治疗潜力[71] - XL092是公司重新启动药物发现活动后首个进入临床的内部发现化合物，正在进行多中心1期临床试验[74] - Cobimetinib正在进行超过50项临床试验，包括两项关键的III期试验IMspire170和IMspire150，探索其在BRAF野生型和突变型黑色素瘤中的应用[112] - IMspire150试验已完成约500名患者的招募，预计2019年公布结果[116] - IMspire170试验计划招募450名患者，预计2019年公布结果[117] 药物疗效与试验结果 - 在METEOR试验中，CABOMETYX的中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，相比everolimus的3.8个月有显著提升[35] - CABOMETYX在METEOR试验中的中位总生存期（OS）为21.4个月，相比everolimus的16.5个月有显著改善[35] - 在CABOSUN试验中，cabozantinib的中位PFS为8.2个月，相比sunitinib的5.6个月有显著提升[37] - CABOSUN试验中，cabozantinib的客观缓解率（ORR）为33%，相比sunitinib的12%有显著改善[37] - CELESTIAL试验中，cabozantinib的中位OS为10.2个月，相比安慰剂的8.0个月有显著提升[43] - CELESTIAL试验中，cabozantinib的中位PFS为5.2个月，相比安慰剂的1.9个月有显著改善[43] - 在EXAM试验中，COMETRIQ的中位PFS为11.2个月，相比安慰剂的4.0个月有显著提升[45] - COMETRIQ在EXAM试验中的客观缓解率（ORR）为27%，且仅在COMETRIQ组观察到部分缓解（PR）[45] - 在CABOSUN试验的更新分析中，cabozantinib的中位OS为26.6个月，相比sunitinib的21.2个月有改善趋势[37] - CELESTIAL试验中，cabozantinib的疾病控制率（DCR）为64%，相比安慰剂的33%有显著提升[43] - 在DTC的2期单臂开放标签试验中，54%的患者（n=19）达到部分缓解（PR），43%的患者（n=15）达到疾病稳定（SD）[69] - 在NSCLC的2期随机试验中，cabozantinib与erlotinib联合治疗显著提高了无进展生存期（PFS）[70] - coBRIM试验显示，cobimetinib与vemurafenib联合治疗的中位无进展生存期（PFS）为9.9个月，而单独使用vemurafenib为6.2个月[113] - coBRIM试验中，cobimetinib与vemurafenib联合治疗的中位总生存期（OS）为22.3个月，而单独使用vemurafenib为17.4个月[113] - coBRIM试验中，cobimetinib与vemurafenib联合治疗的客观缓解率（ORR）为68%，而单独使用vemurafenib为45%[113] 药物批准与监管 - CABOMETYX在2019年1月14日获得FDA批准用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者[24] - 公司可能受益于《孤儿药法案》，包括税收抵免、资助申请和七年的市场独占权[153] - 公司可能利用FDA的快速通道、优先审查和加速批准程序来加快药物开发和审查过程[154] - 公司通过ANDA申请，证明其仿制药与参考药物（RLD）具有相同的活性成分、剂量和给药途径，并通过生物等效性测试，避免了独立的安全性和有效性验证[155][157] - 公司利用505(b)(2)申请，部分依赖FDA先前批准的类似产品或已发表的文献，以减少临床前或临床研究的需要[158] - 公司可能面临ANDA和505(b)(2)申请的延迟，原因是专利或独占性保护，包括新化学实体（NCE）的五年独占性和三年“变更”独占性[159] - 公司在欧盟提交市场授权申请（MAA）时，可选择集中化、分散化或相互认可程序，集中化程序通过EMA审查后获得欧盟范围内的单一市场授权[165] - 公司在欧盟可能获得条件性市场授权，适用于临床数据不完整但满足特定条件的药物，如满足未满足的医疗需求和公共健康利益[166] - 公司在欧盟申请孤儿药资格，适用于治疗罕见病或无法通过现有方法有效治疗的疾病，获得市场独占性长达十年[167][168] 竞争与市场环境 - 公司在癌症治疗领域的竞争对手包括大型制药和生物技术公司，这些公司拥有更多的资本资源、研发设施和经验[184] - 公司认为其在卡博替尼（cabozantinib）的疗效、安全性和可靠性方面的能力是竞争的关键因素[185] - 卡博替尼在肾细胞癌（RCC）和肝细胞癌（HCC）治疗领域面临激烈的竞争，包括多种已批准和正在开发的疗法[190][192] - 美国和欧盟的政府机构和第三方支付方正在尝试限制或规范医疗产品和服务的价格，特别是针对新和创新产品和疗法[177] - 美国和其他国家的立法和监管变化可能影响公司产品的盈利能力，包括药品价格透明度和政府计划报销方法的改革[178] - 美国药品行业已受到重大立法倡议的影响，如PPACA，特朗普政府已签署两项行政命令延迟PPACA某些条款的实施[179] - 美国联邦和州立法机构正在考虑或已通过控制药品和生物产品价格的立法和法规，包括价格或患者报销限制[178] - 欧盟成员国可能限制其国家医疗系统提供报销的药品范围，并控制人类用药的价格[183] 专利与知识产权 - 公司拥有cabozantinib、cobimetinib及其他候选药物的全球专利[201] - cabozantinib在美国拥有10项已授权专利，其中核心专利（US 7,579,473）有效期延长至2026年8月[202] - cabozantinib在欧洲的专利有效期延长至2029年，并申请了补充保护证书[204] - cobimetinib在美国的核心专利（US 7,803,839）有效期延长至2029年11月[206] - cobimetinib在欧洲的专利有效期延长至2030年11月[206] - 公司在美国、欧洲及其他选定国家提交了多项专利申请，涵盖候选药物的合成方法、盐类、多晶型及配方[208] 公司运营与员工 - 公司拥有484名全职员工，全部位于美国，且员工关系良好[210] - 公司已恢复发现活动以支持产品管线的开发和扩展，并遵守环境、健康和工作场所安全法规[139] 法律与合规 - 公司需遵守美国联邦和州医疗保健法律，包括反回扣法和虚假索赔法，违反可能导致重大处罚[169] - 公司需遵守加州消费者隐私法（CCPA）和欧盟通用数据保护条例（GDPR），违规可能面临高达全球年收入4%或2000万欧元的罚款[171] - 公司需遵守美国《患者保护与平价医疗法案》（PPACA）下的公开支付计划，报告向医生和教学医院提供的付款和其他价值转移[172] - 公司在美国需遵守Medicaid计划和340B药品折扣计划的价格报告和折扣要求，未遵守可能导致重大处罚[173] - 公司产品的销售部分依赖于第三方支付方的覆盖范围，如政府健康计划、商业保险和医疗管理组织[174] - 第三方支付方可能限制覆盖范围，仅包括特定药物清单上的产品，这可能不包括所有FDA批准的药物[176] 其他 - 公司估计美国有500至700名一线和二线患者符合COMETRIQ治疗条件[27] - 2019年美国预计将诊断出约54,000例甲状腺癌新病例[48] - 公司2018年收入的21%来自Ipsen，13%来自Caremark L.L.C.，12%来自McKesson Corporation的关联公司[199] - 公司依赖第三方合同制造商进行CABOMETYX和COMETRIQ的临床和商业生产，并计划在未来增加新的供应商[127] - 公司产品在美国的营销和推广受到FDA的严格监管，包括限制未经批准的用途的推广[150] - Daiichi Sankyo在2018年第一季度因esaxerenone的日本监管申请获得2000万美元的里程碑付款[120] - Daiichi Sankyo在2019年1月获得日本厚生劳动省（MHLW）对MINNEBRO的批准，预计首次商业销售将触发2000万美元的里程碑付款[120] - 公司与BMS的合作协议中，已获得1250万美元的开发与监管里程碑付款，并有资格获得总计2.4亿美元的开发与监管里程碑付款[125] - 公司与StemSynergy合作开发针对CK1α的肿瘤化合物，支付了300万美元的预付款，并计划在2019年提供高达120万美元的研发资金[101] - 公司与Invenra合作开发多特异性抗体，支付了200万美元的预付款和200万美元的项目启动费，并计划支付高达1.315亿美元的开发和监管里程碑付款[102][104] - 公司与Genentech合作开发cobimetinib，获得了5000万美元的预付款和里程碑付款，并享有美国销售利润分成和低两位数国际销售特许权使用费[107][110] - 公司在美国销售cobimetinib的利润分成比例为50%至30%，具体取决于销售额[110]