合作成本与收益 - 阿斯利康负责正在进行的全球3期开发计划相关成本的55%[71] - 2022年前九个月公司与阿斯利康合作获得联合开发收入5500万美元，阿斯利康承担55%的全球3期开发项目成本[182][184] - 公司与阿斯利康合作开发和商业化eplontersen用于治疗ATTR，2022年前九个月确认医疗事务费用和商业化费用分别为140万美元和150万美元[182][183] 应收账款与客户集中度 - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，约73.1%和93.8%的合同应收账款来自两个重要客户[73] 递延收入与收入确认 - 2022年和2021年第三季度，公司分别确认了2310万美元和2110万美元来自期初递延收入余额的收入；2022年和2021年前九个月，分别确认了6980万美元和7190万美元[76] 应计负债情况 - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，应计负债分别为128002000美元和88560000美元[78] 股权投资情况 - 截至2022年9月30日，公司持有三家上市公司和八家非上市公司的股权投资，持股比例均低于20%[81] 存货情况 - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司存货分别为20645000美元和24806000美元[86] 租赁与资产出售 - 2022年1月签订的转租协议，转租期限至2028年11月，将获得总计960万美元的租赁付款[89] - 2022年10月，公司总部设施出售总价为2.634亿美元，预计出售两块未开发土地将获得3300万美元收益，用部分收益偿还了5130万美元的抵押贷款债务[91] - 2022年10月，公司对位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的总部进行了售后回租交易，自2022年第四季度起占用成本将增加，因需开始承担这些设施的租金费用[210] 每股净亏损情况 - 2022年和2021年第三季度，公司基本净亏损每股分别为0.33美元和0.58美元；2022年和2021年前九个月，分别为1.53美元和1.80美元[102] - 2022和2021年前三季度及第三季度公司净亏损，未将稀释普通股等价股份计入摊薄后每股净亏损计算[103] 债务发行成本摊销 - 0%和0.125%可转换高级票据的债务发行成本按0.5%的有效利率在各自合同期限内摊销[105] 股票期权加权平均假设 - 2022和2021年前三季度员工股票期权的加权平均假设中，无风险利率分别为1.9%和0.5%，波动率分别为54.9%和54.3%，预期寿命分别为6.3年和4.9年[113] - 2022和2021年前三季度董事会股票期权的加权平均假设中，无风险利率分别为2.9%和1.2%，波动率分别为56.2%和55.9%，预期寿命分别为7.4年和7.3年[115] - 2022和2021年前三季度员工股票购买计划的加权平均假设中，无风险利率分别为1.2%和0.1%，波动率分别为50.1%和42.4%，预期寿命均为6个月[115] 股票单位公允价值 - 2022年前三季度授予员工和董事会的受限股票单位加权平均授予日公允价值分别为每股34.88美元和38.06美元[115] - 2022和2021年前三季度授予高管的绩效受限股票单位加权平均授予日公允价值分别为每股42.28美元和77.17美元[117] 基于股票的薪酬费用 - 2022年第三季度和前三季度的总基于股票的薪酬费用分别为2383.7万美元和7457.5万美元，2021年同期分别为3053.7万美元和9841.9万美元[119] - 截至2022年9月30日，与未归属股票期权、受限股票单位和绩效受限股票单位相关的未确认估计基于股票的薪酬费用分别为5090万美元、5300万美元和340万美元[120] 可供出售证券情况 - 截至2022年9月30日，公司持有的可供出售证券中，97%的到期期限少于两年[123] - 截至2022年9月30日，可供出售证券和权益证券的摊销成本为17.7181亿美元，未实现总收益为1732.1万美元，未实现总损失为4047万美元，公允价值为17.48661亿美元[127] - 截至2021年12月31日，可供出售证券和权益证券的摊销成本为12.78684亿美元，未实现总收益为2511.5万美元，未实现总损失为514.8万美元，公允价值为12.98651亿美元[127] - 2022年前九个月，公司在合并运营报表中确认了1090万美元与公开交易公司投资公允价值下降相关的未实现非现金损失[128] - 截至2022年9月30日，暂时减值证券的公允价值为16.11838亿美元，未实现损失为3262.9万美元[132] - 截至2022年9月30日，公司持有的主要证券类型按公允价值计量，其中一级资产9.90149亿美元，二级资产9.501亿美元[134] - 截至2021年12月31日，公司持有的主要证券类型按公允价值计量，其中一级资产7.27708亿美元，二级资产10.6549亿美元，三级资产143.3万美元[135] 票据公允价值 - 2022年9月30日，公司0.125%票据和0%票据的公允价值分别为4.987亿美元和6.318亿美元[136] 所得税情况 - 2022年第三季度和前九个月，公司分别记录了30万美元和360万美元的所得税费用，而2021年同期分别为130万美元和90万美元的所得税收益[137] - 2022年起，《2017年减税与就业法案》要求纳税人按《国内税收法典》第174条将研发支出在五年内摊销[137] - 2022年前三季度所得税费用分别为30万美元和360万美元，2021年同期所得税收益分别为130万美元和90万美元[219] 合作业务变化 - 2022年公司与百健、罗氏和拜耳的合作有实质性变化[138] 与百健合作情况 - 截至2022年9月30日，公司从与百健（Biogen）的合作中获得34亿美元[141] - 2022年和2021年第三季度及前九个月，公司从与百健的合作中获得的总收入分别为8900万美元、8400万美元、2.597亿美元和2.621亿美元，占总收入的比例分别为56%、63%、60%和71%[142] - 2022年第三季度，公司从百健获得1300万美元的里程碑付款，若百健推进另一款药物，公司将获得最高1000万美元的下一笔付款[143] - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司与百健相关的递延收入分别为3.602亿美元和4.075亿美元[142] 与罗氏合作情况 - 截至2022年9月30日，公司从与罗氏（Roche）的合作中获得2.83亿美元[146] - 2022年和2021年第三季度及前九个月，公司从与罗氏的合作中获得的研发收入分别为4150万美元、390万美元、6540万美元和1140万美元，占总收入的比例分别为26%、3%、15%和3%[148] - 2022年第三季度，公司从罗氏获得3500万美元的付款，若罗氏推进一款药物，公司将获得最高9000万美元的下一笔付款[149] - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司与罗氏相关的递延收入分别为2360万美元和3160万美元[148] 票据发行与回购 - 2021年4月，公司完成6.325亿美元可转换优先票据的发行，用部分净收益以2.57亿美元回购2.479亿美元本金的1%票据[151] 未偿本金余额 - 截至2022年9月30日，公司0%可转换优先票据的未偿本金余额为6.325亿美元，0.125%可转换优先票据的未偿本金余额为5.488亿美元[152][156] 法律诉讼和解 - 公司于2022年6月3日原则上同意以1250万美元和解Delaware诉讼，并于7月5日签署和解协议，10月11日法院批准该协议，公司在2022年第二季度记录了1250万美元的法律准备金和相应的诉讼和解费用，第三季度收到保险公司480万美元的和解费用分摊[162] 上市药物收入 - 公司目前有三款上市药物SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，从SPINRAZA合作中获得超18亿美元收入，其中超13亿美元为销售特许权使用费[169][171] 新药申请与获批预期 - 公司计划在2022年底向FDA提交eplontersen的新药申请，tofersen的PDUFA日期为2023年4月25日，若获批公司商业产品组合将增加两款新药[169] 药物研究进展 - 公司目前有六种药物处于3期研究，针对八种适应症，包括ION363、eplontersen、tofersen、olezarsen、pelacarsen和donidalorsen[176][177] - 2022年9月公司公布eplontersen治疗ATTRv - PN的3期NEURO - TTRansform研究中期分析的积极结果[177] - 2022年7月Novartis完成pelacarsen的Lp(a) HORIZON 3期心血管结局研究的全部患者入组[177] - 2022年7月公司完成olezarsen治疗FCS的BALANCE 3期研究的全部患者入组，预计2023年年中公布数据[177] - 2022年第三季度公司启动olezarsen治疗SHTG的CORE2 3期确证性研究[177] - 2022年第四季度公司启动olezarsen治疗SHTG或高甘油三酯血症和动脉粥样硬化性心血管疾病的ESSENCE 3期支持性研究[177] - 公司计划在2022年11月美国过敏、哮喘和免疫学学会年会上公布donidalorsen治疗HAE患者的2期OLE研究一年治疗的新疗效和安全性结果[177] 营收情况 - 2022年第三季度和前九个月总营收分别为1.598亿美元和4.355亿美元，较2021年同期增长20%和18%[180][188] 现金及投资情况 - 截至2022年9月30日，公司现金及短期投资为20亿美元，之后的房地产交易增加了现金余额[180] 商业收入与特许权使用费 - 2022年第三季度和前九个月商业收入较2021年同期分别下降15%和13%，SPINRAZA特许权使用费分别下降7%和12%[189] 运营费用情况 - 2022年第三季度和前九个月运营费用分别为2.189亿美元和6.377亿美元，2021年同期分别为2.189亿美元和6.212亿美元，前九个月增长3%[180][190] - 公司预计2022年第四季度不包括股权奖励非现金补偿费用的运营费用将比2021年同期增加[192] 研发与专利费用 - 2022年第三季度和前九个月研发、专利费用分别为1.83亿美元和5.249亿美元，2021年同期分别为1.848亿美元和4.639亿美元[198] 销售成本情况 - 2022年第三季度和前九个月销售成本分别为1500万美元和1.04亿美元，2021年同期分别为3100万美元和8600万美元[196] 反义药物费用情况 - 2022年第三季度和前九个月，反义药物发现费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）分别为2.5亿美元和6.86亿美元，较2021年同期的5.59亿美元和10.57亿美元有所下降[200] - 2022年第三季度和前九个月，反义药物开发费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）分别为10.86亿美元和29.48亿美元，较2021年同期的8.02亿美元和21.06亿美元有所增加，主要因后期管线推进，3期研究数量从3项增至6项[201] 医疗事务费用情况 - 2022年第三季度和前九个月，医疗事务费用分别为4400万美元和1.27亿美元，较2021年同期的3000万美元和1亿美元有所增加，预计随着后期管线推进将继续增加[205] 制造与开发化学费用 - 2022年第三季度和前九个月，制造与开发化学费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）分别为1.4亿美元和5.34亿美元，较2021年同期的1.11亿美元和3.21亿美元有所增加，因为近期商业发布做准备成本增加[207] 研发支持费用 - 2022年第三季度和前九个月，研发支持费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）分别为1.39亿美元和4.14亿美元，较2021年同期的1.17亿美元和3.46亿美元有所增加，主要因支持管线和技术推进的占用和人员成本增加[210] 销售、一般和行政费用 - 2022年第三季度，销售、一般和行政费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）为2.85亿美元，较2021年同期的2.4亿美元有所增加，因依普隆特森、多尼达洛森和奥莱扎森的上市活动；前九个月为8.36亿美元，较2021年同期的12.25亿美元有所下降，因阿克西亚合并和商业运营重组带来的运营效率提升[212] 股权奖励非现金补偿费用 - 2022年第三季度和前九个月，与股权奖励相关的非现金补偿费用在反义药物发现、开发、医疗事务、制造与开发化学、研发支持、销售、一般和行政费用中大多呈下降趋势，主要因阿克西亚合并和商业运营重组导致员工人数减少[200][201][205][207][210][212] 投资收入情况 - 2022年第三季度和前九个月，投资收入分别为7500万美元和1.34亿美元，较2021年同期的900

财务数据和关键指标变化 - 公司Q2和上半年收入分别为1.34亿美元和2.76亿美元，同比增长，主要来自上市产品和合作项目 [16] - 现金和投资在Q1到Q2基本持平，为20亿美元 [17] - SPINRAZA二季度全球销售额4.31亿美元，上半年9.04亿美元，对应版税收入分别为6000万美元和1.13亿美元 [17] - 二季度研发收入5600万美元，上半年1.26亿美元，均同比增长 [22] - 非GAAP运营费用二季度和上半年同比增加，主要因推进六项III期研究的研发费用增加 [23] - SG&A费用两个时期均同比下降，主要因去年Akcea整合和Sobi交易节省成本 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 神经科学业务 - eplontersen在ATTR多神经病的III期NEURO - TTRansform研究中达到共同主要和关键次要终点，计划今年晚些时候提交NDA [8] - tofersen正在接受FDA优先审评，PDUFA日期为2023年1月25日，有望成为首个治疗遗传性ALS的疾病修正疗法 [10] 心血管业务 - olezarsen的BALANCE FCS研究已完成入组，计划明年读出数据；核心sHTG研究预计2024年读出数据；今年晚些时候将启动CORE 2研究，预计2024年读出数据 [11][33][34] - pelacarsen的Lp(a) HORIZON心血管结局研究已完成超8000名患者入组，有望成为首个解决LP(a)驱动心血管风险的药物，预计2025年读出数据并可能提交监管申请 [12][40][41] 罕见病业务 - donidalorsen的OASIS III期项目进展顺利，预计2024年读出数据；今年晚些时候将报告HAE患者二期开放标签扩展研究的新长期数据 [35] 各个市场数据和关键指标变化 - 在美国，SPINRAZA销售额同比企稳，且本季度停药率下降，公司预计随着美国市场趋势在其他地区显现，SPINRAZA可能恢复增长 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进管线，预计将丰富的III期管线扩展到至少八种药物，涵盖10种不同适应症 [13] - 推进上市活动，为inotersen、olezarsen和donidalorsen等近期产品机会做准备 [14] - 专注于推进新技术，包括将LICA平台扩展到肝脏以外 [47] - eplontersen与AstraZeneca合作，凭借良好的疗效、安全性和耐受性，以及大规模的TTR心肌病研究设计，有望在市场竞争中取得优势 [9][54][55] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司上半年在推进关键优先事项、扩大商业管线和推出新变革性药物方面取得重大进展，有望明年将eplontersen和tofersen加入商业产品组合 [45][46] - 随着III期研究推进，预计今年研发费用将比去年增加25% - 30%，SG&A费用与去年持平 [26] - 公司拥有强大财务基础，有资源继续执行优先事项，推动未来显著增长 [27][48] 其他重要信息 - 公司认为非GAAP财务结果更能代表业务经济状况和管理方式 [3] - 公司在官网发布了新闻稿、相关财务表格和幻灯片 [3] - 会议包含前瞻性陈述，实际结果可能与预期有重大差异 [5] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: Eplontersen在ISA会议上希望展示什么，与现有TTR沉默剂数据对比应关注什么 - 公司期待分享35周中期分析的安全性、耐受性、TTR降低的靶点参与情况和疗效数据等；比较时应关注主要和次要终点以及神经病变的探索性终点，心肌病数据对Eplontersen也很重要 [52][53][54] 问题2: 对Eplontersen心肌病研究的顶线数据有何看法，是否会改变研究设计 - 公司对试验设计满意，认为能在多个重要患者亚组中生成丰富数据，目前没有看到改变试验设计的必要 [57][58][59] 问题3: tofersen NDA受理对其他神经或ALS项目以NFL为替代终点提交申请有何借鉴 - 生物标志物单独提交申请可能不可行，但可作为早期替代指标；公司研究设计有中期分析，能兼顾功能和神经丝变化 [63][64] 问题4: Cardio transform是否计划进行中期分析，APOLLO - B结果会如何影响该决策，以及Eplontersen的额外研究包括什么 - 公司有早期查看主要终点的选项，但会谨慎选择时机；APOLLO - B主要是功能变化的早期查看，公司期待其完整结果；Eplontersen的额外研究正在与合作伙伴积极讨论，暂未披露 [68][69][70] 问题5: NEURO - TTRansform数据或药物特性是否会促使医生从fitusiran转向Eplontersen，还是主要竞争新诊断患者 - 多神经病市场大，第一代沉默剂仅覆盖部分患者，两种药物都有机会获得新患者；Eplontersen有良好产品特性和上市策略，有望快速诊断和治疗患者；心肌病市场机会大，Eplontersen有研究设计和合作伙伴优势 [75][76][77] 问题6: HBV项目下半年数据更新情况，HAE项目二期OLE数据分享内容 - GSK在EASL展示了Bepirovirsen 24周治疗数据，效果显著，计划开展III期项目，关键是看B - Clear和B - Share研究数据；HAE项目将展示donidalorsen治疗一年的开放标签扩展数据，以证明疗效持久性，还会有每月和双月给药数据 [83][84][86] 问题7: Roche的FB项目进入III期的情况，以及肌肉LICA项目早期研究读出情况 - 公司有五项IIb期研究今年读出结果，Roche的FB - LRx在IgA肾病研究中疗效显著，基于此数据将推进到III期；肌肉LICA项目计划进入临床前开发，目前暂无更多细节 [91][93] 问题8: 即将公布的高血压数据的潜在疗效标准，Angelman项目与其他疾病修正疗法的差异及数据读出时间 - 高血压IIb期研究终点是与安慰剂相比收缩压下降，有两个剂量组；Angelman项目与其他疗法机制相同，但公司认为自己的药物是该领域最佳分子，目前处于首次人体研究，主要终点是安全性，也会监测其他临床终点，Biogen未公布数据读出时间 [101][102][104] 问题9: 是否会将6分钟步行测试从TTR心肌病III期研究的次要终点提升为主要终点以更快上市，AGT的领先化合物和备用化合物的差异及继续投资两者的原因 - 目前不考虑将6分钟步行测试提升为主要终点，因为标准治疗已有死亡率和心血管事件数据，公司更注重为医生和患者提供最权威数据集；AGT有两项研究正在进行，一项是IIb期难治性高血压研究，另一项是心力衰竭研究；还启动了Gen 2.5化学结构的分子研究，预计其效力和持久性更强，公司将根据数据决定后续投资策略 [110][111][116] 问题10: IgAN数据是仅针对Factor B还是更广泛的补体领域，GOLDEN研究是否会在下半年公布顶线数据 - IgAN数据显示Factor B LRx在该患者群体中具有潜在的最有效治疗方法，不仅限于Factor B，而是涵盖公开领域的所有数据；GOLDEN试验今年不计划读出数据，该研究规模大，仍在入组中 [121][122][123] 问题11: Eplontersen何时向EMA提交多神经病申请，Cardio transform在扩大到1000名患者前是否进行过中期分析，306或BIIB115与SPINRAZA的差异及开始I期的时间 - Eplontersen今年将在美国提交申请，EMA申请将在FDA之后，最终将包含第65周的最终终点数据；扩大Cardio transform样本量和持续时间是基于患者人口统计学因素，未考虑任何中期数据；306或BIIB115基于临床前数据有大幅延长给药间隔的潜力，但需在临床中验证，Biogen未公布新研究开始时间 [130][131][134] 问题12: Acromegaly的Cimdelirsen研究患者中初治和经治患者的比例，以及进入III期希望看到的结果 - 该研究是单药治疗，患者包括之前接受过治疗但不耐受或无反应的患者；公司希望看到IGF - 1生物标志物显著降低，使大量患者的IGF - 1达到正常范围，这对患者生活质量有意义 [136][137] 问题13: 肌肉LICA临床前项目倾向关注的适应症 - 公司并非适应症无关，而是关注神经肌肉领域、心血管适应症和偏头痛等，认为该技术在多个适应症和项目中广泛有用 [142] 问题14: olezarsen的FCS研究持续时间、数据读出时间和预期结果，以及对高甘油三酯研究的借鉴，CORE 2研究设计和规模是否与第一个相同，能否加速入组，Tofersen在美国提交申请后是否期望优先审评，与AstraZeneca的上市计划，包括销售团队规模和与支付方的初步沟通 - FCS研究为期一年，预计年中读出数据，主要终点是甘油三酯降低，预计效果显著，安全性良好，次要终点关注甘油三酯对患者的影响和生活质量；对高甘油三酯研究有很强借鉴作用，预计更高剂量会带来更大甘油三酯降低；CORE 2研究设计与CORE相似，入组需要时间，公司一直在寻找提高入组效率的方法；Tofersen美国申请能否获得优先审评由FDA决定；与AstraZeneca合作良好，Ionis在医学分享方面发挥主导作用，目前正在积极确定销售团队规模，开展同行对话和护士病例团队等活动为上市做准备 [147][148][155]

业绩总结 - 2022年上半年公司实现276百万美元的收入，来自多个不同来源[9] - 2022年上半年运营费用为368百万美元，主要用于推进药物研发和市场活动[9] - 2022年上半年净亏损为119百万美元，现金储备为20亿美元，提供了将变革性药物推向市场的资源[9] - 2022年公司财务指导目标为825-850百万美元的运营收入，275百万美元的运营费用[14] - 公司在2022年上半年实现了2%的美国市场销售年增长率，尽管国际市场因竞争影响下降16%[10] 用户数据 - SPINRAZA在2022年上半年销售额为904百万美元，Ionis获得的特许权使用费为113百万美元[10] 新产品和新技术研发 - Eplontersen的三期临床试验结果积极，预计将在2022年下半年提交新药申请(NDA)[6] - Tofersen的NDA正在优先审查中，PDUFA日期为2023年1月25日[21] - 预计2024年将有多个药物的临床数据发布，包括针对严重高甘油三酯血症(SHTG)的Olezarsen[18] - 预计到2025年，Ionis的三期管线将扩展至8种药物，涵盖10种适应症[23] - Eplontersen（TTR）在H2提交了NDA，针对ATTRv多发性神经病[24] - Eplontersen（TTR）进入第三阶段临床试验，针对ATTRv多发性神经病[24] - IONIS-AGT-LRx进入第二阶段临床试验，针对耐药性高血压[24] - Donidalorsen（PKK）进入第二阶段OLE临床试验，针对遗传性血管水肿[24] - IONIS-MAPTRx（BIIB080）进入第二阶段临床试验，针对阿尔茨海默病[24] - Muscle LICA进入临床前开发阶段，支持IND申请[24] - MsPA Backbone进入临床前开发阶段，支持IND申请[24] 市场扩张和并购 - 公司在新药市场上实现加速增长的良好定位[25] - 公司致力于扩展和多样化产品线[26]

公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2022年6月30日和2021年12月31日，公司总资产分别为24.56133亿美元和26.1169亿美元[10] - 2022年第二季度和2021年同期，公司总营收分别为1.33791亿美元和1.2575亿美元，同比增长6.4%[12] - 2022年上半年和2021年同期，公司总营收分别为2.7571亿美元和2.37357亿美元，同比增长16.1%[12] - 2022年第二季度和2021年同期，公司净亏损分别为1.05135亿美元和0.80875亿美元，亏损幅度扩大30%[12] - 2022年上半年和2021年同期，公司净亏损分别为1.703亿美元和1.70744亿美元，基本持平[12] - 截至2022年6月30日和2021年12月31日，公司股东权益分别为6.24726亿美元和7.71737亿美元，下降19.1%[10] - 2022年第二季度和2021年同期，公司综合损失分别为1.10564亿美元和0.82468亿美元，同比增加34.1%[15] - 2022年上半年和2021年同期，公司综合损失分别为1.91639亿美元和1.75469亿美元，同比增加9.2%[15] - 2022年3 - 6月和2021年同期，公司发行普通股分别为87千股和108千股[18] - 2022年上半年和2021年同期，用于计算基本和摊薄净亏损每股收益的股份分别为141697千股和140866千股[12] - 2020年12月31日股东权益为743,282美元，2021年6月30日为582,674美元，2021年12月31日为771,737美元，2022年6月30日为624,726美元[21] - 2022年上半年净亏损170,300千美元，2021年上半年净亏损170,744千美元[24] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为49,746千美元，2021年上半年为117,314千美元[24] - 2022年上半年投资活动净现金使用量为290,853千美元，2021年上半年为22,174千美元[24] - 2022年上半年融资活动净现金使用量为6,110千美元，2021年上半年为提供306,965千美元[24] - 2022年上半年现金及现金等价物净减少347,274千美元，2021年上半年净增加167,455千美元[24] - 2022年上半年初现金及现金等价物为869,191千美元，期末为521,917千美元；2021年上半年初为397,664千美元，期末为565,119千美元[24] - 2022年上半年利息支付1,544千美元，2021年上半年为2,866千美元[24] - 2022年上半年所得税支付2千美元，2021年上半年为0[24] - 2022年上半年资本和专利支出应计金额为1,121千美元，2021年上半年为278千美元[24] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，公司基本净亏损每股分别为0.74美元和0.57美元；2022年和2021年截至6月30日的六个月，基本净亏损每股分别为1.20美元和1.21美元[100] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，公司所得税费用分别为230万美元和30万美元；六个月的所得税费用分别为340万美元和50万美元[132] - 2022年上半年总营收为2.757亿美元，较去年同期的2.374亿美元增长超15%，主要因多个合作项目获得大额合作伙伴付款，包括来自百健的5700万美元、阿斯利康的3700万美元和罗氏的2200万美元；2022年第三季度已从罗氏和百健分别获得4400万美元的许可费和里程碑付款[171][182] - 2022年上半年商业收入较去年同期下降12%，SPINRAZA特许权使用费因美国以外的竞争而减少，美国市场SPINRAZA销售额较去年同期增长2%；TEGSEDI和WAYLIVRA收入因业务过渡而减少，部分被许可和特许权使用费收入的增加所抵消[172] - 2022年上半年运营费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）较2021年同期增加，研发费用因推进后期管线而增加，销售、一般和行政费用因整合和重组而减少，预计2022年剩余时间将继续增加[173] - 截至2022年6月30日，公司拥有20亿美元现金和短期投资[174] - 2022年上半年公司商业收入较去年同期下降，美国以外地区SPINRAZA特许权使用费因竞争减少，美国市场SPINRAZA销售额同比增长2%[183] - 2022年上半年运营费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）为3.679亿美元，2021年同期为3.126亿美元；总运营费用2022年上半年为4.187亿美元，2021年同期为4.023亿美元[186] - 2022年上半年研发费用增加，因推进后期管线投资，3期研究数量从3个增至6个；SG&A费用因整合Akcea和重组商业运营而减少[186] - 2022年上半年与股权奖励相关的非现金补偿费用下降，因Akcea合并和商业运营重组导致员工人数减少[187] - 2022年上半年销售成本（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）为8600万美元，2021年同期为5300万美元；总销售成本2022年上半年为8900万美元，2021年同期为5500万美元[190] - 2022年上半年研发和专利费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）为3.043亿美元，2021年同期为2.242亿美元；总研发和专利费用2022年上半年为3.419亿美元，2021年同期为2.791亿美元[193] - 2022年上半年反义药物发现费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）为4360万美元，2021年同期为4980万美元；总反义药物发现费用2022年上半年为5220万美元，2021年同期为6140万美元[195] - 2022年上半年反义药物开发费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）为1.862亿美元，2021年同期为1.304亿美元；总反义药物开发费用2022年上半年为2.018亿美元，2021年同期为1.52亿美元[196] - 2022年上半年医疗事务费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）为760万美元，2021年同期为640万美元；总医疗事务费用2022年上半年为830万美元，2021年同期为700万美元[200] - 公司预计2022年剩余时间运营费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）将继续增加，反义药物发现和医疗事务费用也将增加[186][195][200] - 2022年上半年制造与开发化学费用（不含与股权奖励相关的非现金薪酬费用）为3.94亿美元，2021年同期为2.04亿美元，同比增长93.14%[202] - 2022年上半年制造与开发化学费用（含与股权奖励相关的非现金薪酬费用）为4.47亿美元，2021年同期为2.72亿美元，同比增长64.34%[202] - 2022年第二季度制造与开发化学费用（不含与股权奖励相关的非现金薪酬费用）为2.31亿美元，2021年同期为8600万美元，同比增长168.60%[202] - 2022年第二季度制造与开发化学费用（含与股权奖励相关的非现金薪酬费用）为2.57亿美元，2021年同期为1.20亿美元，同比增长114.17%[202] - 2022年上半年研发支持费用（不含与股权奖励相关的非现金薪酬费用）为2.75亿美元，2021年同期为2.29亿美元，同比增长20.09%[205] - 2022年上半年研发支持费用（含与股权奖励相关的非现金薪酬费用）为3.49亿美元，2021年同期为3.15亿美元，同比增长10.79%[205] - 2022年第二季度研发支持费用（不含与股权奖励相关的非现金薪酬费用）为1.37亿美元，2021年同期为1.20亿美元，同比增长14.17%[205] - 2022年第二季度研发支持费用（含与股权奖励相关的非现金薪酬费用）为1.77亿美元，2021年同期为1.65亿美元，同比增长7.27%[205] - 2022年上半年制造与开发化学费用（不含与股权奖励相关的非现金薪酬费用）增加是因临近商业发布的准备成本增加[202] - 2022年上半年研发支持费用（不含与股权奖励相关的非现金薪酬费用）增加主要是人员和占用成本增加[205] 公司各业务线合作收入关键指标变化 - 2022年第一季度，公司从百健获得1000万美元里程碑付款[43] - 2018年第四季度，公司与罗氏的合作中获得7500万美元预付款[55] - 2022年第二季度，公司从罗氏获得2000万美元里程碑付款，截至2022年6月30日记录了1380万美元的累计追赶调整以增加收入[58] - 2022年第一季度，公司因百健推进两个靶点确认了1800万美元里程碑付款[59] - 2021年第四季度，公司从百健获得6000万美元许可费[60] - 2020年第四季度，公司从Alnylam Pharmaceuticals获得4120万美元转许可费[61] - 2021年，公司与阿斯利康的合作中获得2亿美元预付款[67] - 截至2022年6月30日，公司从与百健的合作中累计获得33亿美元收入[136] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，公司从与百健的合作中获得的总收入分别为7690万美元和1亿美元；六个月的总收入分别为1.708亿美元和1.781亿美元，占总收入的比例分别为62%和75%[137] - 2022年第一季度，公司从百健获得1800万美元里程碑付款；7月，又获得900万美元里程碑付款，未来还有可能获得最高1000万美元的付款[139][140] - 截至2022年6月30日，公司从与罗氏的合作中累计获得超过2.45亿美元收入[144] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，公司从与罗氏的合作中获得的研发收入分别为1950万美元和360万美元；六个月的研发收入分别为2390万美元和750万美元，占总收入的比例分别为9%和3%[145] - 2022年第二季度，公司因推进IONIS - FB - LRx合作项目中干性AMD患者的2期研究，从罗氏获得2000万美元里程碑付款[146] - 2022年7月，罗氏对IONIS - FB - LRx进行许可，公司获得3500万美元付款，若罗氏推进该合作项目下的药物，公司将获得最高9000万美元的下一笔付款[147] - 截至2022年6月30日，公司通过SPINRAZA合作获得超17亿美元收入，其中超13亿美元为销售特许权使用费[164] - 与阿斯利康就eplontersen的合作中，阿斯利康支付全球3期开发计划相关成本的55%，从合作开始到2022年6月，公司已获得3700万美元联合开发收入[175] 公司资产与负债关键指标变化 - 截至2022年6月30日和2021年12月31日，约69.9%的合同应收账款来自三个重要客户；截至2021年12月31日，约93.8%的合同应收账款来自两个重要客户[72] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，公司分别确认了2260万美元和2680万美元来自期初递延收入余额的收入；2022年和2021年截至6月30日的六个月，分别确认了4840万美元和5140万美元来自期初递延收入余额的收入[75] - 2022年6月30日和2021年12月31日，公司的应计负债分别为134336000美元和88560000美元，其中临床费用分别为89007000美元和65730000美元，许可费用分别为7332000美元和8044000美元，商业费用分别为5066000美元和2471000美元，其他杂项费用分别为32931000美元和12315000美元[77] - 2022年6月30日和2021年12月31日，公司的库存分别为19811000美元和24806000美元，其中临床原材料分别为14686000美元和14507000美元，商业原材料分别为889000美元和4139000美元，在产品分别为3927000美元和5770000美元，产成品分别为309000美元和390000美元[85] - 截至2022年6月30日，公司持有的可供出售证券的合同到期情况为：一年或以内占68%，一年后但两年内占26%，两年后但三年半内占6%，94%的可供出售证券到期期限少于两年[119] - 截至2022年6月30日，可供出售证券的摊销成本为1547093000美元，总公允价值为1523267000美元；权益证券的摊销成本为35012000美元，总公允价值为45110000美元；可供出售和权益证券总计的摊销成本为1582105000美元，总公允价值为1568377000美元[123] - 截至2022年6月30日，公司临时减值证券的未实现损失总计2392.9万美元，公允价值总计13.87121亿美元[127] - 截至2022年6月

财务数据和关键指标变化 - 第一季度营收同比增长超25%，达超1.4亿美元，商业和研发收入各占约50% [17] - 非GAAP运营费用和净亏损符合预期，3月底现金和投资达21亿美元 [18] - 第一季度销售产品收入7200万美元，大部分来自SPINRAZA，其全球销售额4.73亿美元，较上季度增长超7%，获版税收入5400万美元 [18] - 研发收入7000万美元，较去年同期翻倍，最大贡献来自与渤健的战略合作，获4000万美元，还包括阿斯利康支付的2000万美元成本分摊费用 [21] - 非GAAP运营费用1.73亿美元，同比增长9%，研发费用增长超25%，SG&A费用同比下降约40% [22] - 预计第二季度营收与第一季度相似，下半年营收更倾向于年底，运营费用将增加，研发费用今年较去年增长25% - 30%，SG&A费用与去年持平 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 商业产品业务 - SPINRAZA美国新患者启动数达2年新高，停药人数持续减少，中国市场初始需求强劲，全球销售额增长超7% [18][19] 研发业务 - 与多家合作伙伴推进15个项目，获研发收入7000万美元 [21] - 与渤健合作推进多个神经学项目，获4000万美元 [21] - 阿斯利康支付2000万美元用于eplontersen第一季度55%的开发成本 [22] 各个市场数据和关键指标变化 心血管疾病市场 - eplontersen的CARDIO - TTRansform研究预计市场规模超100亿美元，调整研究规模和时长以更好竞争 [9] - ION449针对高胆固醇血症患者，美国超1000万患者未达LDL - C目标，研究显示有潜力成为同类最佳 [13][14] 遗传性血管性水肿（HAE）市场 - 市场规模超10亿美元，donidalorsen有潜力成为HAE患者的最佳预防性治疗药物 [12] 高甘油三酯血症市场 - 美国超300万严重高甘油三酯血症患者，olezarsen有成为重磅药物的机会 [11] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 战略重点包括构建商业管线，推进eplontersen、olezarsen和donidalorsen上市并建立商业组织；拓展和多元化技术，推进SPINRAZA后续药物；近期和长期向市场推出大量新药，计划明年下半年推出eplontersen [37][38] - 行业竞争方面，eplontersen在心血管疾病市场面临竞争，调整研究以增强竞争力；ION449在高胆固醇血症市场有潜力改变现有治疗标准，与其他药物竞争 [9][13] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 今年开局强劲，各项目进展良好，预计有多个数据读出和关键研究启动，未来前景乐观 [7][15] - SPINRAZA前景光明，各在研药物有潜力满足未满足的医疗需求，为公司带来增长机会 [20] 其他重要信息 - 公司认为非GAAP财务结果更能代表业务经济状况和管理方式，网站发布了相关新闻稿和财务表格 [3] - 电话会议包含前瞻性声明，实际结果可能与预期有重大差异，可参考SEC文件中的风险因素 [5] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: CARDIO - TTRansform研究协议变更原因及是否查看6分钟步行数据 - 公司一直监测研究的入组和人口统计学数据，为确保研究成功和在竞争市场中获胜而调整，与事件率无关，未参考6分钟步行数据，现在是调整的最佳时机，还能最大化研究亚组分析能力 [42][43][45] 问题2: 年中eplontersen多神经病数据读出的阶段和时间及上市准备情况 - 预计年中获得顶线数据，同时进行监管申报和上市准备，上周与阿斯利康举行了上市准备会议，团队状态良好，有望明年上市 [47][48] 问题3: 治疗抵抗性高血压项目的II期读出情况及推进III期的目标 - II期研究约150名患者，希望看到与早期小研究一致的效果，公司有综合项目，将在明年评估所有数据后决定III期的最佳分子和下一步计划，需确认概念验证和安全性 [51][53] 问题4: eplontersen主要终点9个月数据是否足以在美国和欧盟申报，PCSK9药物ALT升高问题及肺部业务更新 - 计划今年提交eplontersen的NDA，美国申报重点在此，欧洲监管要求更高，未排除在欧洲申报的可能性；ION449是最有效的PCSK9降低药物，ALT升高是少数患者的轻度观察结果，III期剂量预计无此问题，Solana研究进展良好；肺部业务在探索新化学结构以减少炎症影响，有良好数据，有望重新启动开发 [58][60][62] 问题5: CARDIO - TTRansform研究是否改变纳入或排除标准、地区及患者背景用药比例，是否由DSMB建议及有无中期分析 - 纳入标准不变，会关注特定地区以确保入组人群代表性和亚组分析，希望患者使用tafamidis情况平衡；变更由公司决定，未进行中期分析，有在适当时间进行的选项，阿斯利康支持该决定 [64][68][69] 问题6: eplontersen多神经病研究中是否有预设心脏亚组及是否有生物标志物成像数据，是否考虑重新获得与渤健合作的神经项目权利 - 有预设心脏亚组分析，顶线数据是全人群数据，亚组数据稍后公布；与渤健合作关系良好，公司自有神经管线发展良好，不打算重新获得资产 [74][75][77] 问题7: 为何不等PN数据就决定增加心肌病研究患者，阿斯利康支付的2000万美元是否为季度常规金额，PCSK9项目下一步计划及目标患者群体 - 两个研究患者群体不同，心肌病研究调整基于人口统计学特征；2000万美元是阿斯利康承担第一季度eplontersen III期开发费用的55%，随费用增长该比例收入也会增长；PCSK9项目III期目标患者与IIb期相同，阿斯利康将在下半年决定III期开发，Solana研究在确定III期剂量 [81][82][83] 问题8: TTR心肌病的商业机会和定价策略，以及在美国和欧盟tafamidis仿制药化前后的定价机会 - 研究调整旨在加速在ATTR疾病的领导地位，将获得重要数据集，支付方对组合疗法审批环境相对开放，将根据临床价值定价 [88][89] 问题9: Syndelirsen和肢端肥大症项目II期读出中IGF - 1降低或正常化患者比例的目标 - 目标是实现IGF - 1正常化，单药和联合治疗数据都很重要 [91][93] 问题10: PCSK9项目的市场策略和定价，ALS项目541的I/II期数据预计时间 - 541数据预计明年读出，若结果积极可推进到III期；PCSK9市场规模大，指南推动市场增长，药物LDL - C降低效果好，最佳疗效将驱动上市策略和定价 [95][96][97] 问题11: 关于449准备III期开发的含义，协议情况，交易里程碑结构，肌肉LICA项目是单个资产还是多个项目进入IND启用研究 - 阿斯利康正在为III期做准备，包括制药、制定协议和准备II期结束会议；III期无里程碑，但有监管和商业里程碑及分层版税；肌肉LICA项目目标是今年推进开发，将挑选最佳临床机会推进，未来会有丰富管线 [100][102][103] 问题12: cardio transform试验是否包括混合表型患者 - 试验包括有重叠症状的患者，会评估神经学终点，该问题在领域内受关注 [106][107]

公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司总资产分别为25.19092亿美元和26.1169亿美元[10] - 2022年第一季度和2021年第一季度，公司总营收分别为1.41919亿美元和1.11607亿美元[13] - 2022年第一季度和2021年第一季度，公司净亏损分别为6516.5万美元和8986.9万美元[13] - 2022年第一季度和2021年第一季度，公司综合亏损分别为8107.5万美元和9300.1万美元[16] - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司股东权益分别为7.09574亿美元和7.71737亿美元[10] - 2022年第一季度和2021年第一季度，公司基本和摊薄后每股净亏损分别为0.46美元和0.64美元[13] - 2022年第一季度净亏损65,165美元，2021年同期为89,869美元[22] - 2022年第一季度运营活动净现金使用量为31,650美元，2021年同期为54,662美元[22] - 2022年第一季度投资活动净现金使用量为287,549美元，2021年同期为提供78,856美元[22] - 2022年第一季度融资活动净现金使用量为7,325美元，2021年同期为7,577美元[22] - 2022年第一季度现金及现金等价物净减少326,678美元，2021年同期为增加16,491美元[22] - 2022年第一季度初现金及现金等价物为869,191美元，期末为542,513美元；2021年同期初为397,664美元，期末为414,155美元[22] - 2022年第一季度支付利息594美元，支付所得税2美元[22] - 2022年第一季度资本和专利支出应计金额为1,344美元，2021年同期为1,876美元[22] - 2022年和2021年第一季度，公司分别从期初递延收入余额中确认2620万美元和2600万美元的收入[75] - 2022年3月31日和2021年12月31日总库存分别为24032千美元和24806千美元[83] - 2022年和2021年第一季度基本净亏损每股分别为0.46美元和0.64美元[98] - 2022年第一季度基于股票的薪酬总费用为2623.6万美元，2021年同期为3786.1万美元[119] - 2022年第一季度所得税费用为110万美元，2021年同期为10万美元[134] - 2022年第一季度总营收1.419亿美元，2021年同期为1.116亿美元，同比增长超25%，主要因多个合作项目的重大合作伙伴付款，包括阿斯利康支付的2000万美元和渤健支付的4000万美元[162][164] - 2022年第一季度运营亏损5750万美元，2021年同期为9200万美元；净亏损6520万美元，2021年同期为8990万美元[162] - 2022年第一季度总营收为1.419亿美元，较2021年同期的1.116亿美元增长超25%[173] - 2022年第一季度商业营收为7230万美元，低于2021年同期的8440万美元[173] - 2022年第一季度研发营收为6960万美元，高于2021年同期的2720万美元[173] - 2022年第一季度运营费用为1.994亿美元，略低于2021年同期的2.036亿美元[177] - 2022年第一季度销售成本为420万美元，高于2021年同期的260万美元[180] - 2022年第一季度研发和专利费用为1.611亿美元，高于2021年同期的1.398亿美元[182] - 2022年第一季度反义药物发现费用为2320万美元，低于2021年同期的3290万美元[184] - 2022年第一季度反义药物开发费用为9860万美元，高于2021年同期的7380万美元[185] - 2022年第一季度医学事务费用为310万美元，与2021年同期基本持平[189] - 2022年第一季度制造和开发化学费用为1900万美元，高于2021年同期的1520万美元[191] - 2022年第一季度销售、一般和行政费用（SG&A）为3.41亿美元，2021年同期为6.12亿美元，同比下降44.3%[196] - 2022年第一季度投资收入为200万美元，2021年同期为460万美元，同比下降56.5%[198] - 2022年第一季度利息费用为210万美元，2021年同期为240万美元，同比下降12.5%[199] - 2022年第一季度所得税费用为110万美元，2021年同期为10万美元，同比增长1000%[200] - 2022年第一季度净亏损为6520万美元，2021年同期为8990万美元，同比下降27.5%[201] - 截至2022年3月31日，公司累计收入约60亿美元[202] - 截至2022年3月31日，公司通过出售股权证券净筹集约20亿美元[202] - 截至2022年3月31日，公司通过长期债务安排借款约21亿美元[202] - 截至2022年3月31日，公司合同义务总额为12.836亿美元，其中一年内到期的为810万美元，一年以上到期的为12.755亿美元[204] - 2022年和2021年第一季度基本和摊薄后每股净亏损分别为0.46美元和0.64美元[201] 各业务线数据关键指标变化 - 2022年第一季度，SPINRAZA特许权使用费为5381.8万美元，低于2021年同期的5998.6万美元[13] - 2022年第一季度，TEGSEDI和WAYLIVRA净收入为616万美元，低于2021年同期的1983.8万美元[13] - 2022年第一季度，合作协议收入为4978.4万美元，高于2021年同期的2715.9万美元[13] - 2022年第一季度，Eplontersen联合开发收入为1985万美元，2021年同期无此项收入[13] - 公司主要商业收入形式为SPINRAZA特许权使用费、许可及其他特许权使用费收入[29] - 2022年第一季度从百健获得1000万美元里程碑付款[41] - 2018年第四季度，公司与罗氏的合作协议中收到7500万美元的前期付款[54] - 2021年第四季度，公司从百健获得750万美元的里程碑付款[57] - 2022年第一季度，公司确认百健推进两个目标带来的1800万美元里程碑付款[58] - 2021年第四季度，公司从百健获得6000万美元的许可费[59] - 2020年第四季度，公司从Alnylam Pharmaceuticals获得4120万美元的分许可费[60] - 2021年公司与阿斯利康的合作中收到2亿美元前期付款[67] - 阿斯利康负责正在进行的全球3期开发计划相关成本的55%[70] - 截至2022年3月31日，约82.2%的合同应收账款来自两个重要客户；截至2021年12月31日，约93.8%的合同应收账款来自两个重要客户[72] - 截至2022年3月31日，公司与百健的合作累计收入33亿美元，2022年第一季度从百健获得收入9390万美元，占总收入的66%，2021年同期为7810万美元，占比70%[138][139] - 2022年第一季度，公司从百健获得1800万美元里程碑付款，下一笔最高可达1000万美元[141] - 截至2022年3月31日，公司从SPINRAZA合作中获得超过16亿美元收入，其中特许权使用费超过12亿美元[155] - 阿斯利康承担eplontersen全球3期开发项目55%的成本，公司将收到阿斯利康支付的与2022年第一季度开发费用相关的2000万美元[162] - 2022年第一季度，扣除阿斯利康成本分摊资金后，eplontersen的医疗事务费用和商业化费用分别为40万美元和20万美元[163] - 2022年第一季度全球SPINRAZA销售额为4.73亿美元[170] - 渤健启动ION260（BIIB132）针对3型脊髓小脑性共济失调的1/2期研究，公司获800万美元里程碑付款；推进ION859（BIIB094）针对帕金森病的1/2期研究，公司获1000万美元里程碑付款[170] 公司证券及投资相关数据 - 截至2022年3月31日，公司持有的可供出售证券中，63%期限在1年及以内，30%期限在1 - 2年，7%期限在2 - 3.5年[121] - 截至2022年3月31日，公司在七家私人公司和三家上市公司的所有权权益低于20%[123] - 2022年3月31日，可供出售证券和权益证券的摊销成本为16.02517亿美元，公允价值为16.00089亿美元；2021年12月31日，摊销成本为12.78684亿美元，公允价值为12.98651亿美元[125] - 2022年第一季度，公司在ProQR和Bicycle的投资分别确认了340万美元和320万美元的未实现损失[127] - 截至2022年3月31日，暂时减值的证券未实现损失总计1903.4万美元[128] - 公司使用三级公允价值层次对公允价值计量的输入进行优先排序，多数证券归类为二级[129] - 截至2022年3月31日，公司持有的按公允价值计量的主要证券类型中，一级公允价值为89862.9万美元，二级为105790.6万美元，三级为1113.1万美元[130] - 截至2021年12月31日，公司现金及等价物为541,199美元，各类债务证券总计1,248,124美元，其他投资为18,205美元，总计1,807,528美元[132] - 2022年3月31日，0.125%票据和0%票据的公允价值分别为4.944亿美元和5.954亿美元[133] 公司债务相关数据 - 公司对0%和0.125%可转换票据按0.5%的有效利率在各自合同期限内摊销债务发行成本[103] - 2021年4月，公司完成6.325亿美元可转换优先票据发行，用部分净收益以2.57亿美元回购2.479亿美元本金的1%票据[142] - 截至2022年3月31日，0%票据未偿还本金余额为6.325亿美元，未摊销债务发行成本为1260万美元，有效利率为0.5%，转换价格为每股57.84美元，含看涨期权价差的有效转换价格为每股76.39美元[143] - 截至2022年3月31日，0.125%票据未偿还本金余额为5.488亿美元，未摊销债务发行成本为600万美元，有效利率为0.5%，转换价格为每股83.28美元，含看涨期权价差的有效转换价格为每股123.38美元[146] - 2021年4月，公司回购2.479亿美元本金的1%票据，确认860万美元非现金债务提前赎回损失，2021年11月用6200万美元现金支付剩余本金[148] 公司股票相关数据 - 2022年和2021年第一季度员工股票期权计算中，无风险利率分别为1.7%和0.5%，波动率分别为55.2%和55.1%，预期寿命分别为6.3年和4.9年[112] - 2022年和2021年第一季度员工股票购买计划计算中，无风险利率分别为0.6%和0.1%，波动率分别为50.2%和39.1%，预期寿命均为6个月[113] - 2022年第一季度授予员工的受限股票单位加权平均授予日公允价值为每股33.08美元[114] - 2022年和2021年第一季度授予高管的绩效受限股票单位加权平均授予日公允价值分别为每股42.28美元和77.17美元[117] - 绩效受限股票单位根据公司相对总股东回报决定归属数量，范围为目标数量的0% - 150%[115] - 截至2022年3月31日，与未归属股票期权、受限股票单位和绩效受限股票单位相关的未确认估计非现金基于股票的薪酬费用分别为6770万美元、6920万美元和540万美元[119] 公司运营及项目相关数据 - 公司按单一运营部门Ionis运营，首席决策者按汇总基础审查运营结果[105] - 公司目前有6种药物处于3期研究阶段，针对8种适应症[160] - eplontersen的CARDIO - TTRansform 3期研究预计2025年上半年出数据，NEURO - TTRansform 3期研究预计2022年年中出数据[160] - 2021年公司3期研究数量从3项增至6项[167] - 截至2022年3月31日，公司拥有21亿美元现金和短期投资[168] 公司其他事项 - 2020年，公司因三家私人控股公司的可观察价格变化，确认投资总收益1480万美元[79] - 2022年1月公司签订波士顿办公空间转租协议，租期至2028年11月，无续租选项，免租期7个月，转租期总租金960万美元[86] - 公司预计近期发布的会计准则不会对财务结果产生重大影响[120]

财务数据和关键指标变化 - 2021年非GAAP净收入为1.16亿美元，基于超8亿美元的收入和6.95亿美元的非GAAP运营费用，显著超2021年修订指引 [22] - 2021年末现金和投资为21亿美元，资金充足 [22] - 2021年非GAAP运营费用为6.95亿美元，较2020年增长9%，研发费用增长33%，SG&A费用下降37% [29][31] - 预计2022年非GAAP收入超5.75亿美元，运营费用在8.25 - 8.5亿美元之间，净亏损少于2.75亿美元，年末现金余额约17亿美元 [32] 各条业务线数据和关键指标变化 已上市产品业务 - 2021年已上市产品收入超3.4亿美元，大部分来自SPINRAZA [23] - SPINRAZA 2021年全球销售额19亿美元，公司获超2.65亿美元特许权使用费收入，全球销售额同比下降7%，美国市场竞争加剧致下降，其他地区因销量增加而增长 [24] - TEGSEDI和WAYLIVRA 2021年创收超5500万美元，2021年完成商业运营向Sobi的过渡，收入为产品销售和分销费用的混合 [26] 研发业务 - 2021年研发收入超4.65亿美元，占总收入近60%，大部分来自多个合作伙伴，与阿斯利康的eplontersen合作获得2亿美元预付款是重要贡献 [27] - 与百健的战略合作收入也是重要贡献，为推进多个神经项目获超1.6亿美元，包括SMA后续药物6000万美元许可费 [28] 各个市场数据和关键指标变化 - SPINRAZA在美国市场因竞争加剧销售额下降，在拉丁美洲等其他市场因销量增加销售额同比增长 [24] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略和发展方向 - 目标成为领先的完全整合生物技术公司，构建商业管道，推进和扩展技术，向市场推出大量新药 [8] - 2022年战略重点为构建Ionis商业管道，推进eplontersen、olezarsen和donidalorsen三个近期商业机会；扩展和多样化技术；近期和长期向市场推出大量新药 [70] 行业竞争 - eplontersen将在TTR淀粉样变性市场竞争，公司与阿斯利康合作增强商业组织，加速产品上市准备 [9] - SPINRAZA在美国市场面临竞争，全球销售额同比下降7% [24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年在实现成为领先生物技术公司愿景方面取得重大进展，预计2022年是忙碌的一年，有一系列关键催化剂推动公司接近目标 [8][20] - 公司财务实力强，有可持续的商业和研发收入基础，坚实的财务基础使公司能按需投资以推动未来显著增长，为患者和股东创造价值 [45] 其他重要信息 - 公司获得Bicycle Therapeutics创新肽技术的独家权利，结合内部努力和其他外部合作，有望扩大药物发现能力 [30] - eplontersen获FDA孤儿药指定，凸显TTR淀粉样变性患者的重大未满足需求 [48] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: Biogen许可的SMA后续产品情况及eplontersen商业化准备进展 - SMA后续产品BIIB115或ION306与SPINRAZA机制相同，采用新骨架化学，提高效力并延长给药间隔，药物已完成毒理学研究，Biogen未披露临床研究开始时间 [76][78] - 与阿斯利康的合作进展顺利，Ionis将在市场专业领域发挥主导作用，团队规模尚未确定，合作能力将用于后续产品olezarsen和donidalorsen的推出 [79][82] 问题2: 遗传性血管性水肿（HAE）项目两个更新的数据类型及ION449降低LDL的差异化基准 - 上半年HAE项目更新将展示更多II期对照研究数据，如生活质量数据；下半年将展示开放标签扩展数据，证明药物长期耐受性和安全性；还计划发表II期数据 [88][89][90] - ION449是更好的PCSK9抑制剂和LDL-C降低剂，基于I期和IIb期数据，降低LDL-C效果更好，能实现更大的血管风险降低 [91][92][93] 问题3: AGT项目治疗高血压的临床有意义血压变化及竞争特征 - 期望该分子使收缩压显著降低，对于血压难以控制且服用多种降压药的患者，收缩压降低10毫米汞柱是理想结果，能在现有药物基础上提供额外益处 [98] 问题4: 即将到来的C9读出数据中除靶点参与外的生物标志物情况 - 该研究主要关注选择未来研究剂量，除安全性和耐受性外，重点基于靶点参与和C9肽减少选择剂量，次要/三级终点会包括NFL等经典终点，但非主要目标 [103][104][105] 问题5: MsPA骨干技术进入临床时间、靶点优先级及自行推进商业化的项目 - MsPA骨干技术用于考虑每一种新药，未确定进入临床时间，公司计划今年启动首个分子的开发，包括毒理学研究和后续临床开发 [112][115] - 公司计划自行将III期FUS - ALS研究推向市场，还有GFAP研究和计划今年启动的朊病毒疾病研究，未来神经管道将是商业管道的后续推动者 [115][116][118] 问题6: eplontersen心肌病研究设计相关问题 - 研究设计允许使用tafamidis，研究基于对照组所有患者使用tafamidis的假设进行样本量计算，实际研究国家有使用和未使用tafamidis的情况，可进行统计分析 [124][125][126] - 该设计能为使用和未使用tafamidis的患者提供数据，对医生和患者都重要，美国支付方表示只要有数据支持，会覆盖稳定剂和沉默剂的联合使用 [128][129][133] 问题7: eplontersen安全性差异化及TEGSEDI患者禁忌比例和市场份额趋势 - 预计eplontersen多神经病读出数据无安全问题，不需要像TEGSEDI那样进行肾脏或血小板监测 [139][140] - TEGSEDI适用于遗传性TTR淀粉样变性和多神经病症状患者，所有患者经特定肾脏和血小板参数检测且高于一定阈值即可使用，具体比例需进一步查看 [141][142] 问题8: TEGSEDI业务未来发展轨迹 - TEGSEDI销售去年继续扩展到新国家，预计Sobi和PTC将继续支持其发展 [146][147] - 今年是基于分销模式的首个完整收入年，收入预计同比下降，但向分销模式转变带来大量费用节省，整体损益影响积极，节省资金将重新投入公司发展 [148][149][150] 问题9: eplontersen多神经病市场份额划分、AGT治疗心力衰竭的原理及乙肝数据情况 - eplontersen多神经病市场大，仅10% - 15%患者被诊断和治疗，公司预计产品在疗效、安全性和居家自我给药方面有优势，这些因素将影响市场份额 [157][158][159] - 血管紧张素原在心力衰竭临床前模型中显示益处，该研究旨在观察降低其产生的安全性，可在不影响肾脏的情况下治疗RAS通路顶端，有望控制血压和心力衰竭副作用 [163][165][166] - 乙肝研究中，bepirovirsen药物与核苷抑制剂联用，目标是降低S抗原并实现病毒感染的免疫清除，达到功能性治愈 [167][168] 问题10: 是否预计在2024年或更晚增加销售团队及eplontersen多神经病的其他理论优势 - 与阿斯利康合作中，阿斯利康将承担大部分销售人员，Ionis将负责更多非销售客户资源，如现场医疗和护士病例管理 [171][172] - eplontersen在多神经病和心肌病方面的产品概况在疗效、安全性、给药便利性、耐受性和居家给药方面有优势，真实世界证据试验有助于区分不同患者群体 [173][174] 问题11: 乙肝感染读出数据的抗原降低标准及肢端肥大症研究的入组情况和未来计划 - 乙肝研究目标不仅是抗原降低，还需结合免疫系统实现病毒功能性清除，此前IIa期试验有病毒感染清除的证据，希望IIb期研究能证实 [179][180] - 肢端肥大症II期单药治疗研究入组提前且进展顺利，预计按计划读出数据，还有开放标签扩展研究的额外数据 [181][182]

疫情影响 - 公司认为新冠疫情对业务影响有限且可控，但可能影响销售、供应链、临床试验和资金获取[336][338][339][340][342] - 2020年3月公司实施全球员工居家办公政策并暂停商务旅行，2021年6月加州和5月马萨诸塞州解除大部分疫情限制[337] 药品商业化风险 - 公司商业化药品经验有限，需投入大量资源建立相关能力，否则可能无法从药品中获得收入[345] - 若市场不接受公司药品，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA等，公司可能无法获得大量收入或实现持续盈利[346] - 若公司或合作伙伴无法与政府或第三方支付方就药品价格达成一致，可能无法在该市场销售药品，药品降价会减少收入[347] - TEGSEDI和WAYLIVRA的标签要求影响吸引和留住患者的能力，若无法维持患者用药，可能无法从销售中获得大量收入[350] 市场竞争风险 - 公司竞争对手众多，可能开发出更具优势的药品，使公司药品过时或缺乏竞争力[351] - SPINRAZA面临竞争，Biogen披露其收入下降主要是由于竞争导致需求减少[354] 药品监管风险 - 药品获批后可能受到监管限制，包括标签、广告、促销和分销活动，以及可能需要进行上市后临床研究或患者监测[358][359][360] - 若药品上市后出现副作用、制造问题或未遵守监管要求，公司或合作伙伴可能失去监管批准并面临其他后果[361] - 若公司或合作伙伴未能获得药品监管批准，无法在适用市场销售[378] - 公司部分药品获孤儿药指定，但可能失去排他性面临竞争和市场份额损失[382] 合作风险 - 公司与渤健合作开发和商业化SPINRAZA，若渤健合作不力公司业务可能受负面影响[362] - 公司与阿斯利康合作开发和商业化eplontersen，若合作不成功产品可能无法达商业目标且收入受限[366] - 公司依靠第三方营销、销售和分销TEGSEDI和WAYLIVRA，若第三方不成功公司可能收入有限[368] - 公司依靠企业合作资助药物开发和商业化，若合作伙伴未能资助或无法获得新合作伙伴，可能延迟或停止药物开发[390] 法律合规风险 - 公司运营受医疗保健法律约束，违规可能面临重大处罚和声誉损害[369] 支付与报销风险 - 若第三方支付方不能提供足够覆盖和支付率，公司药品收入将受限[370] - 未来药品覆盖、报销和定价可能面临更多限制，影响产品商业成功和公司收入利润[372] 药品制造风险 - 若公司不能以有竞争力成本制造药品，产品无法盈利销售[373] - 公司制造药品经验有限，可能无法以必要成本和数量制造成功产品[375] 药物研发风险 - 药物研发历史失败率高，若临床测试表明药物不适合商业用途，公司可能放弃部分药物开发计划[383] - 即使药物在临床前和人体临床研究中成功，后期临床研究也可能失败，影响药物开发和商业化目标及股价[384] - 临床研究失败或延迟的因素众多，包括产生负面或不确定结果、监管要求、不良反应、入组缓慢等[386] - 公司依赖第三方进行临床研究，若第三方未履行义务，可能影响药物开发和商业化计划[389] 财务指标（累计亏损与股东权益） - 截至2021年12月31日，公司累计亏损约12亿美元，股东权益约8亿美元[397] 财务指标（现金、现金等价物和短期投资） - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为21亿美元[400] - 2021年现金、现金等价物和短期投资为21.15亿美元，2020年为18.924亿美元[458] - 2021年12月31日，公司现金及短期投资为21亿美元，2020年12月31日为19亿美元，同比增长10.53%[462] - 2021年公司从合作伙伴处收到超7.6亿美元付款，发行6.325亿美元0%票据；回购2479万美元1%票据，11月支付6200万美元1%票据本金余额；2021年12月31日，公司持有现金和短期投资21亿美元[512] 证券价格与股权相关风险 - 若公司未按预期推进项目，证券价格可能下跌[395] - 若无法保护专利和其他专有权利，公司可能面临更激烈竞争，失去专利保护会对业务产生重大不利影响[402,404] - 知识产权诉讼可能昂贵且阻碍公司项目推进，还可能影响公司普通股价格[406] - 2021年12月31日前12个月，公司普通股市场价格在每股25.04美元至64.37美元之间波动[416] - 公司章程规定，与持有公司15%或以上有表决权股份的股东进行合并或特定业务交易，需至少66 2/3%有表决权股东批准[419] 管理层过渡风险 - 2020年1月公司创始人兼CEO过渡为执行董事长，原COO担任CEO；2021年股东大会后创始人卸任董事成为战略顾问；2021年6月任命新董事长，若过渡不成功业务可能受损[408] 税收政策影响 - 美国联邦2017年12月31日后产生的NOL可无限期结转，但2020年12月31日后应税年度扣除限额为应税收入的80% [411] - 若公司发生“所有权变更”（三年累计股权价值变化超50个百分点），使用变更前NOL和其他税收属性抵减变更后收入或税款的能力可能受限[413] 票据发行与转换 - 2021年4月完成6.325亿美元0%票据发行，用部分净收益以2.57亿美元回购2.479亿美元1%票据[422] - 2019年12月与投资者和现有1%票据持有人交换3.756亿美元1%票据为4.393亿美元0.125%票据，并发行1.095亿美元0.125%票据[422] - 0%和0.125%票据转换时公司可能发行约1750万股普通股，0%票据发行相关权证交易最多可发行1090万股，0.125%票据发行相关权证交易最多可发行660万股[424] 其他风险 - 公司面临潜在产品责任索赔，现有保险可能不足以覆盖索赔或成本不可接受[427] - 公司依赖信息技术系统，面临数据安全风险，现有责任保险可能不足以覆盖相关索赔[428] 股东情况 - 截至2022年2月16日，公司有大约495名普通股登记股东[449] 股息政策 - 公司从未支付过股息，且预计在可预见的未来不会支付股息[450] 股票价值表现 - 2016年12月31日投资100美元，到2021年12月31日，公司普通股价值63.62美元，纳斯达克综合指数为304.85美元，纳斯达克生物技术指数为175.37美元[454] 业务线情况（上市药物与管线） - 公司目前有三个上市药物，后期管线中有六种药物正在进行八项适应症的3期开发[457] 公司运营设施 - 公司主要运营设施位于加州卡尔斯巴德和马萨诸塞州波士顿，总面积34.14万平方英尺[444] 财务指标（营收） - 2021年总营收8.105亿美元，2020年为7.293亿美元[458] - 2021年总营收为8.105亿美元，2020年为7.293亿美元，同比增长11.13%[481] - 2021年商业营收为3.424亿美元，2020年为3.647亿美元，同比下降6.11%[481] - 2021年研发营收为4.681亿美元，2020年为3.646亿美元，同比增长28.39%[481] 财务指标（运营费用） - 2021年总运营费用8.406亿美元，2020年为9.013亿美元[458] - 2021年运营费用为8.406亿美元，2020年为9.013亿美元，同比下降6.74%[484] - 2021年总运营费用为8.406亿美元，2020年为9.013亿美元，同比下降6.7%[485] 财务指标（运营亏损与净亏损） - 2021年运营亏损3020万美元，2020年为1.721亿美元[458] - 2021年归属于公司普通股股东的净亏损2860万美元，2020年为4.797亿美元[458] - 2021年净亏损为2860万美元，2020年为4.797亿美元，同比下降94.0%[507] - 2021年公司普通股股东净亏损2860万美元，2020年为4.443亿美元；2021年基本和摊薄每股净亏损均为0.20美元，2020年为3.18美元[510] 财务指标（费用明细） - 2021年研发费用增加，主要因推进3期项目投资及支付3500万美元许可Bicycle技术[461][484] - 2021年销售、一般及行政费用下降，源于整合Akcea和重组商业运营实现运营效率提升[461][484] - 2021年总销售成本为1.08亿美元，2020年为1.19亿美元，同比下降9.2%[487] - 2021年研发和专利总费用为6.435亿美元，2020年为5.351亿美元，同比增长20.3%[489] - 2021年反义药物发现总费用为1.58亿美元，2020年为1.134亿美元，同比增长39.3%[491] - 2021年反义药物开发总费用为3.62亿美元，2020年为2.964亿美元，同比增长22.1%[492] - 2021年制造和开发化学总费用为5950万美元，2020年为6680万美元，同比下降10.9%[496] - 2021年研发支持总费用为6400万美元，2020年为5850万美元，同比增长9.4%[498] - 2021年销售、一般和行政总费用为1.863亿美元，2020年为3.543亿美元，同比下降47.4%[500] - 2021年投资收入为1000万美元，2020年为3060万美元，同比下降67.3%[501] 财务指标（其他） - 2020年公司对Akcea Therapeutics, Inc.非控股权益净亏损为3550万美元[508] - 从成立到2021年12月31日，公司累计收入约58亿美元，通过出售股权证券净筹资约20亿美元，通过长期债务安排借款约21亿美元[511] - 截至2021年12月31日，公司合同义务总计12.851亿美元，其中一年内到期760万美元，一年以上到期12.775亿美元[514] - 公司合同义务主要包括可转换债务、设施抵押贷款、设施租赁、设备融资安排和其他义务[514] - 公司主要通过研发合作协议、商业收入、出售股权证券和发行长期债务为运营融资[511] - 公司可能与合作伙伴开展更多合作，可能使用现金、现金等价物和短期投资或其他融资方式为活动提供资金[520] 财务报告内部控制 - 截至2021年12月31日，公司披露控制和程序有效[525] - 截至2021年12月31日，公司财务报告内部控制有效[528] 合作收入 - 2021年第四季度，公司在与百健的2018年战略神经学合作中获得750万美元里程碑付款[472] - 2021年，公司与阿斯利康达成联合开发和商业化eplontersen协议，获得2亿美元预付款[476] 成本假设影响 - 假设2021年12月31日临床前和临床开发成本负债增加10%，所得税前亏损和应计负债将增加约660万美元[478]

财务数据和关键指标变化 - 今年前9个月公司收入3.7亿美元，非GAAP运营费用4.99亿美元，非GAAP净亏损1.31亿美元 [14] - SPINRAZA前9个月全球销售额15亿美元，公司从中获得近2亿美元特许权使用费收入 [14] - TEGSEDI和WAYLIVRA前9个月创收近5000万美元，第三季度因WAYLIVRA在巴西获批，公司获PTC 400万美元里程碑付款 [16][17] - 前9个月公司从15个以上项目中获得1.15亿美元研发收入，包括诺华因pelacarsen III期研究完成50%入组支付的2500万美元里程碑付款 [17] - 今年前9个月非GAAP运营费用较去年增加10%，研发费用增加近35%，SG&A费用减少近35% [18][19] - 公司重申2021年财务指引，预计收入超6亿美元，运营费用在7.1 - 7.5亿美元之间，净亏损少于1.02亿美元 [20] 各条业务线数据和关键指标变化 神经系统疾病业务 - SPINRAZA全球销售良好，Biogen开展多项研究评估其高剂量治疗潜力，公司认为其将继续成为SMA市场领先疗法 [15] - eplontersen的III期NEURO - TTRansform研究完成患者入组，预计2022年年中出数据，年底提交新药申请；CARDIO - TTRansform研究持续推进 [24] - tofersen在SOD1 - ALS的III期VALOR研究未达主要终点，但Biogen积极与监管机构沟通，计划扩大早期访问计划 [10] - Ionis MAPTRx在阿尔茨海默病的I/II期研究达到主要终点，Biogen计划开展更长时间的II期研究 [32] 心血管疾病业务 - olezarsen针对严重高甘油三酯血症的III期CORE研究启动，该疾病在美国有超300万患者 [8][25] - pelacarsen的III期结局研究完成50%患者入组，公司获诺华2500万美元里程碑付款 [17] 遗传性血管性水肿业务 - donidalorsen的II期研究数据将在ACAAI年会上公布，预计年底前启动III期研究 [9][27] 其他业务 - TEGSEDI和WAYLIVRA完成商业运营向Sobi的过渡，收入转为基于净销售额的分销费用，两款药物在新市场取得进展 [16] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司推进后期管线，为III期数据公布和潜在商业发布做准备，增加对LICA平台的投资 [10] - 专注心血管疾病、神经系统疾病和遗传性血管性水肿等领域，剥离肿瘤学管线至Flamingo Therapeutics [69] - 公司认为olezarsen和vupanorsen在市场上有差异化定位，前者专注降低甘油三酯，后者针对混合血脂异常人群 [48][49] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在多个方面取得重要进展，财务状况良好，有资源实现战略目标 [11] - 对eplontersen、olezarsen、donidalorsen等药物的前景表示乐观，期待未来数据读出和商业成功 [11][23] 其他重要信息 - 公司将于12月9日举办虚拟投资者日活动，分享战略、计划和进展 [11][39] - 公司与Bicycle Therapeutics达成交易，第三季度确认3500万美元研发费用 [18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: TTR研究中多神经病变或心肌病患者情况及心肌病TTR研究患者招募状态 - 多神经病变NEURO - TTRansform研究入组患者多有心肌病症状；CARDIO - TTRansform研究包括野生型和遗传性患者，计划明年上半年完成入组 [42][43][44] 问题2: sHTG项目中olezarsen和vupanorsen如何实现价值最大化及AGT项目II期数据读出时间 - olezarsen专注降低甘油三酯，vupanorsen针对混合血脂异常人群，两者有差异化；angiopoietin - like 3相关数据预计明年公布 [48][49][54] 问题3: olezarsen注册所需研究数量、患者年暴露量、整体项目数据及获批时间，CORE研究获批是否需急性胰腺炎事件率 - 计划开展多项研究，超1500名患者将纳入安全数据库，2024年数据读出支持注册；甘油三酯水平降低可获批，胰腺炎数据可提升药物形象 [57][59][60] 问题4: Angelman项目分子特点、给药途径，tofersen与FDA讨论的更新时间和结果，Flamingo协议情况 - 药物通过鞘内给药，机制与其他反义分子相同但分子不同；Biogen未公布tofersen与FDA讨论的更新时间；公司剥离肿瘤学管线至Flamingo，Flamingo是独立公司，公司持股少于20% [63][64][72] 问题5: 遗传性血管性水肿（HAE）III期研究设计、疗效标准 - III期研究设计与II期相似，为安慰剂对照，关注患者无发作比例；药物在II期表现出高无发作率，有望在市场竞争中胜出 [76][77][78] 问题6: 剩余时间运营费用增长的驱动因素 - 后期管线研究增多且成熟，如eplontersen、olezarsen、PKK等项目的研究启动和推进带来费用增加 [83][85][86] 问题7: eplontersen在市场的应用、潜在可治疗患者数量、推广方式，SPINRAZA的ASCEND研究时间、能否更新标签及医生使用高剂量情况 - eplontersen有机会扩大可治疗患者群体，市场前景广阔；ASCEND研究正在进行，公司不清楚医生使用高剂量情况 [91][92][96] 问题8: 如何解读cimdelirsen治疗肢端肥大症的IGF - 1 AUC数据，PCSK9是否追求口服剂型及开发策略 - cimdelirsen可降低IGF - 1水平，在难治患者中表现良好；AstraZeneca专注PCSK9的皮下注射剂型，公司与AstraZeneca将口服递送作为平台研究 [106][107][105] 问题9: 遗传性血管性水肿（HAE）III期研究的潜在入组率和完成时间 - 公司未公布具体入组完成时间，预计2024年可能推出该药物 [115] 问题10: APOC3是否计划在甘油三酯高于150mg/dL患者中开展试验及进行心血管结局试验，肢端肥大症是否准备进入III期研究及决策因素，FUS - ALS是否会修改试验方案 - 目前无计划对APOC3开展心血管结局试验；肢端肥大症项目需综合明年数据决定是否进入III期；FUS - ALS计划修改试验方案以提高成功率 [128][121][126]

财务数据关键指标变化 - 2021年前九个月，公司总营收3.705亿美元，2020年同期为4.39亿美元；总运营费用6.212亿美元，2020年同期为5.884亿美元；运营亏损2.508亿美元，2020年同期为1.494亿美元；净亏损2.532亿美元，2020年同期为1.241亿美元[163] - 2021年前三季度和前三季度总收入分别为1.331亿美元和3.705亿美元，2020年同期分别为1.601亿美元和4.39亿美元[175] - 2021年前三季度研发收入为1.154亿美元，低于2020年同期的1.7亿美元，主要因2020年同期里程碑付款更多；2021年第三季度，公司因诺华在Lp(a) HORIZON 3期研究中达到50%入组率从诺华获得2500万美元里程碑付款[175][177] - 2021年前三季度运营费用为6.212亿美元，2020年同期为5.884亿美元；非股权奖励非现金补偿费用增加主要因推进后期自有管线投资及相关研发费用和重组成本，部分被SG&A费用减少抵消[178] - 2021年前三季度销售成本为8600万美元，与2020年同期持平[182] - 2021年前三季度研发和专利费用为4.639亿美元，2020年同期为3.643亿美元[184] - 2021年前三季度反义药物发现费用为1.232亿美元，2020年同期为7570万美元；非股权奖励非现金补偿费用增加主要因许可Bicycle技术及推进研究项目和增强反义技术投资[187] - 2021年前三季度反义药物开发费用为2.519亿美元，2020年同期为1.994亿美元；非股权奖励非现金补偿费用增加主要因eplontersen的3期项目及其他自有管线药物推进和开发间接费用增加[188] - 公司预计2021年第四季度运营费用将增加，因继续推进战略重点，包括自有管线[179] - 2021年前九个月制造与开发化学费用（不包括与股权奖励相关的非现金薪酬费用）为3210万美元，2020年同期为3880万美元，有所下降[191] - 2021年前九个月研发支持费用（不包括与股权奖励相关的非现金薪酬费用）为3460万美元，2020年同期为3020万美元，有所增加[193] - 2021年前九个月销售、一般和行政费用（不包括与股权奖励相关的非现金薪酬费用）为1.225亿美元，2020年同期为1.583亿美元，有所下降[195] - 2021年第三季度和前九个月投资收入分别为90万美元和820万美元，2020年同期分别为650万美元和2590万美元，有所下降[196] - 2021年第三季度和前九个月利息费用均为710万美元，与2020年同期持平[197] - 2021年前九个月投资收益为490万美元，2020年同期为1070万美元，有所下降[198] - 2021年因提前偿还债务记录了860万美元的非现金损失[199] - 2021年第三季度和前九个月所得税收益分别为130万美元和90万美元，2020年同期所得税费用分别为510万美元和410万美元[200] - 2021年第三季度和前九个月净亏损分别为8250万美元和2.532亿美元，2020年同期分别为3660万美元和1.241亿美元，有所增加[201] 业务线SPINRAZA数据关键指标变化 - 截至2021年9月30日，超过1.1万名患者在全球市场接受SPINRAZA治疗，公司从SPINRAZA合作中获得超15亿美元收入，其中超11亿美元为销售特许权使用费[156] - 2021年第三季度，SPINRAZA全球销售额达4.44亿美元，季度末全球超1.1万名患者接受治疗[171] - 2021年前三季度SPINRAZA特许权使用费收入为1.987亿美元，低于2020年同期的2.119亿美元[175] 里程碑付款相关 - 2021年8月，诺华在pelacarsen的Lp(a) HORIZON 3期心血管结局研究中实现50%的入组，公司获得2500万美元里程碑付款[162][165][171] - 2021年第三季度，公司因WAYLIVRA在巴西获批从PTC获得400万美元里程碑付款[176] 研发费用相关 - 2021年第三季度，公司因许可Bicycle的技术确认了3500万美元的研发费用[166] 现金和投资情况 - 2021年第三季度末，公司拥有20亿美元现金和短期投资[168] 票据发行与回购 - 2021年4月，公司发行6.325亿美元于2026年4月到期的0%高级可转换票据，并回购2.479亿美元的1%高级可转换票据[168] 票据本金支付计划 - 公司计划在2021年11月用6200万美元现金支付1%高级可转换票据的剩余本金余额[168] 3期项目情况 - 公司目前有7个3期项目正在进行，涉及5种药物[154][161][162] 业务部门变化 - 2021年起，公司作为单一业务部门Ionis运营，此前为Ionis Core和Akcea Therapeutics两个部门[172] 公司收入与筹资情况 - 截至2021年9月30日，公司自成立以来已获得约54亿美元收入，通过出售股权证券筹集约20亿美元净收益，通过长期债务安排借款约21亿美元[204] 合同义务情况 - 截至2021年9月30日，公司合同义务总计13.486亿美元，其中1年内到期的为6930万美元，1年以上到期的为12.793亿美元[206] - 0%票据本金应付6.325亿美元，全部在1年以上到期[206] - 0.125%票据本金和利息应付5.512亿美元，其中1年内到期0.7百万美元，1年以上到期5.505亿美元[206] - 1%票据本金和利息应付6230万美元，全部在1年内到期[206] 设施购买与贷款情况 - 2017年7月，公司以7940万美元购买主要研发设施大楼，以1400万美元购买制造设施，用总计6040万美元的抵押贷款融资[208] - 主要研发设施抵押贷款利率为3.88%，制造设施抵押贷款利率为4.20%，两份贷款在头五年只需支付利息，均于2027年8月到期[208] 办公空间租赁情况 - 2021年9月，公司签订波士顿办公空间的经营租赁协议，初始期限为租赁开始日期后的91个月[209] 市场风险情况 - 公司短期投资受利率变化影响，但认为所持证券不会因利率、外汇汇率等市场变化产生重大风险[212] - 公司有外国子公司，财务状况受外汇汇率波动影响，假设外汇汇率变动10%不会对合并财务报表产生重大影响[213] 业务合作与融资计划 - 公司可能与合作伙伴开展更多合作以获取额外收入，可能使用现金、现金等价物和短期投资或其他融资方式支持业务[211]