财务数据和关键指标变化 - 公司上半年收入近2.4亿美元，非GAAP运营费用3.12亿美元，非GAAP净亏损8100万美元，符合预期 [21] - SPINRAZA上半年全球销售额超10亿美元，公司获得超1.3亿美元特许权使用费收入，二季度达到最高特许权使用层级 [23] - TEGSEDI和WAYLIVRA上半年收入3100万美元，公司完成商业运营向Sobi的过渡，确认首个完整季度分销费用收入 [25] - 上半年研发收入近7000万美元，超85%来自领先的心脏代谢和神经学特许经营药物，与多个合作伙伴推进超10个项目 [26] - 上半年非GAAP运营费用较去年略有增加，研发费用增长20%，销售、一般和行政费用下降约25% [27][28] - 公司重申2021年营收指引超6亿美元，第三季度已获得诺华2500万美元里程碑付款 [29] - 公司修订2021年运营费用和净亏损指引，预计运营费用在7.1 - 7.5亿美元之间，净亏损少于1.1亿美元 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 药物研发业务 - eplontersen的NEURO - TTRansform研究上周完成患者招募，预计2022年年中出数据；CARDIO - TTRansform研究持续顺利招募患者 [9][10] - APOCIII LICA药物针对FCS患者的III期研究按计划招募，针对严重高甘油三酯血症患者的第二项III期研究预计今年晚些时候启动 [10] - ION363针对FUS基因突变导致的遗传性ALS患者的III期研究进展顺利 [11] - PKK LICA药物针对遗传性血管性水肿患者的III期研究预计今年晚些时候或明年年初启动 [11] 商业合作业务 - 公司完成Akcea的整合，与Sobi的合作进展顺利，继续在欧美分销TEGSEDI和WAYLIVRA [12] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略目标包括转变商业模式实现自主产品商业化、通过新举措扩展药物发现能力、推进和扩大后期产品线以增加近期和长期上市新产品数量 [7][8] - 公司通过收购Akcea推进商业战略，建立与Sobi的合作关系，专注于eplontersen和APOCIII LICA的开发 [12] - 公司通过内部技术举措和授权引进新技术扩展药物发现能力，如与Bicycle Therapeutics建立新合作关系 [13] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对实现战略目标的进展感到满意，认为下半年将更成功，有资源和人员支持战略优先事项，有望加速增长 [18][42] - 基于上半年业绩和下半年合作项目研发收入增长预期，公司认为有能力实现2026年推出12种或更多上市产品的目标 [32] 其他重要信息 - 公司提醒投资者关注网站上的新闻稿、财务表格和幻灯片，以及前瞻性声明的风险因素 [3][5] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请对vupanorsen的IIb期研究进行预期设定，以及对亨廷顿病的下一步计划 - 辉瑞计划今年公布vupanorsen IIb期研究的顶线数据，该研究针对高非HDL胆固醇和高甘油三酯患者，若进入III期，将针对混合血脂异常患者，未满足的医疗需求大；公司对APOCIII LICA药物用于严重高甘油三酯血症也很兴奋 [46] - 罗氏正在分析亨廷顿病研究的所有数据，并承诺年底前更新结果和下一步计划，公司与罗氏密切合作，等待下半年的更新 [50] 问题2: 请详细说明TTR LICA针对多神经病的中期分析计划，以及ENaC项目的最新情况和呼吸特许经营的未来规划 - 公司对TTR LICA中期分析有信心，源于TEGSEDI在类似试验中8个月时终点有统计学显著改善；eplontersen显示出更大的TTR降低效果，约90%，且安全性和耐受性良好 [54][56] - 公司在ENaC项目有临床前问题，正在解决；肺部项目临床前进展良好，正在研究新设计和新分子，未来有望恢复开发 [55][57] 问题3: 启动PKK LICA药物针对遗传性血管性水肿的III期研究还剩哪些步骤，以及Angelman综合征项目能否在今年获得临床前数据和相关试验设计信息 - 公司正在对PKK LICA药物的III期研究设计做最后完善，与监管机构进行良好沟通，主要是后勤工作，希望年底前启动，最晚明年第一季度；下半年将分享II期研究的完整数据集和开发策略 [60][61] - 公司与学术同事合作阐明了抑制反义转录本上调UBE3A的机制，已找到理想的人类开发候选分子，期待今年晚些时候启动首次人体研究；I/II期研究将关注安全性、耐受性、剂量递增和基于生物标志物读数选择剂量 [63][64] 问题4: 与Bicycle的合作中，其双环肽方法与单克隆抗体或抗体Fab方法相比如何，以及该技术能否重启强直性肌营养不良项目并加速进程 - 公司在与Bicycle达成合作前进行了大量比较工作，双环肽与单克隆抗体和Fab在基于寡核苷酸递送的效力上基本相同，但双环肽尺寸小，在扩大到人体剂量时需给药总量少，有望开发出一流的肌肉和心脏靶向反义药物 [69][70] - 双环转铁蛋白受体 - 1靶向技术有望为强直性肌营养不良项目提供所需的效力增强，但公司暂不准备评论具体目标推进和时间安排 [71] 问题5: 与抗体方法相比，tau降低或MAPT项目的优势是什么，以及该方法是否有生物标志物路径 - Biogen计划将MAPT项目推进到更大规模的II期研究，以全面测试降低tau的临床结果和益处 [72] - 反义药物通过结合RNA关闭tau蛋白的翻译、创造和合成，降低细胞内所有形式的tau；而抗体是大分子，对中枢神经系统空间穿透性小，只能降低脑脊液中的tau，无法有效作用于细胞内的tau，公司认为反义药物是测试AD中降低tau假设的关键药物 [72][73] 问题6: 请评论MAPT项目I/II期研究中相对tominersen III期研究的ASO剂量，以及该研究是否有生物标志物或VMRI测量，是否会在未来发表或展示 - 剂量未在海报中披露，公司正在努力发表I期数据，希望能分享更多信息；该寡核苷酸表现良好，公司在设计和识别寡核苷酸方面取得进展，PK/PD建模人员对人体剂量预测出色 [77] - 研究有一系列生物标志物和结果，但公司无法评论超出已报告的MAPT相关内容 [78] 问题7: 如果eplontersen在2023年获批，公司整合Akcea运营后的未来商业基础设施或策略是什么，以及肢端肥大症项目的情况和预期 - 公司正在建立能力，为Ionis的商业产品发布做准备，eplontersen有望成为首批上市产品之一，对多神经病和心肌病都是一流的基础治疗药物；已成立品牌团队，为产品发布做市场准备 [81] - 公司计划在下半年分享生长激素受体LICA药物针对肢端肥大症患者的II期研究结果，包括开放标签扩展数据，将展示目标参与、总结合、安全性、耐受性、对IGF - 1的影响以及患者报告结果等；该药物还有针对肢端肥大症患者的一线单药治疗II期研究，预计明年出结果 [83][85] 问题8: 根据即将公布的tofersen III期结果，投资者对公司其他神经产品线有哪些可以和不可以借鉴的地方，以及为什么同情用药目前仅限于进展最快的患者 - tofersen III期结果若积极，将进一步证明公司是治疗神经退行性疾病的领先平台，对公司其他ALS平台和广泛的ALS人群有显著借鉴意义，也证明公司在神经领域的靶点参与、耐受性和临床获益能力 [89][90] - 同情用药限制是Biogen的决定，由于SOD1 - ALS疾病的毁灭性和快速进展性，Biogen希望先让进展快的患者获得药物，最终希望该药物能惠及所有SOD1 - ALS患者 [92][93] 问题9: NEURO - TTRANSFORM研究是否有潜在的探索性心脏测量，以及在市场和临床试验执行中，RNA靶向疗法与tafamidis在合并神经病和心肌病症状患者中的使用情况 - eplontersen多神经病III期研究有心脏测量，包括心室负荷和心脏标志物等，明年数据公布时可关注；研究结束时，生活质量将作为主要终点 [97][98] - 在美国，tafamidis有一定使用量，市场大且多样化，临床医生和支付方认为RNA靶向疗法和tafamidis可以联合使用，支付方对单独或联合使用这些产品无犹豫 [99][101] 问题10: 在商业和临床试验经验中，临床医生对以6分钟步行试验为批准终点但无生存数据的疗法的接受程度如何 - 在已有生存数据的市场中，提供心血管风险降低数据对新疗法找到市场定位很重要；6分钟步行试验是功能改善的良好指标，但在已有心血管风险降低标准的市场中，还需考虑对患者的快速疗效 [105] - 对于混合表型患者，6分钟步行试验因多神经病成分而复杂，改善多神经病可能影响试验结果；公司认为结果数据将为药物带来最大价值 [106][107] 问题11: 在MAPT数据中，患者停药4个月后总tau水平仍持续下降，如何考虑该适应症的给药频率，以及出版物是否会包括长期扩展部分 - 持续的tau降低表明药物作用持久，公司希望在出版物中展示更多数据，证明该分子出色；将设计研究支持最佳给药方案，数据可能支持半年给药一次 [110][111] - 公司不确定长期扩展部分是否会包含在出版物中，通常首次人体研究出版物只包含随机部分，长期扩展数据可能在医学会议上展示或后续发表 [112] 问题12: 请说明FUS - ALS项目III期研究设计与tofersen的比较，以及研究治疗时间较长的原因，还有转铁蛋白受体技术针对的是心脏代谢适应症还是心脏结构问题 - FUS - ALS项目III期研究与tofersen设计和方案相似，是注册性研究，主要终点都是ALS功能评级量表，可测量患者的靶点参与情况；研究时间较长是因为FUS患者群体的ALS进展速度相对正常，需要更长时间观察 [115][117] - 公司专注于针对心脏肌细胞的疾病，如心力衰竭，目标是基于遗传学和临床前数据验证的靶点 [119] 问题13: 请说明tofersen Slide 1读出时的预期结果，以及需要达到什么才能超过监管门槛 - tofersen是随机安慰剂对照6个月试验，主要关注ALS功能评级量表，需证明药物组患者相对安慰剂组有统计学显著的临床获益；研究还有大量支持性长期扩展数据；公司认为仅SOD1生物标志物降低不足以获得批准，但由于ALS患者群体对该药物需求强烈且目前无有效治疗方法，监管机构可能会持开放态度尽快批准该药物 [122][123]

财务数据关键指标变化 - 2021年上半年与2020年同期相比，公司总营收从27.89亿美元降至23.74亿美元，总运营费用从39.18亿美元增至40.23亿美元，运营亏损从11.29亿美元增至16.49亿美元，净亏损从8.74亿美元增至17.07亿美元[155] - 2021年第二季度和上半年总收入分别为1.258亿美元和2.374亿美元，2020年同期分别为1.455亿美元和2.789亿美元[168] - 2021年上半年商业收入与去年同期基本持平，研发收入减少主要因2020年上半年里程碑付款更多[168][169] - 2021年上半年运营费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）增加，预计下半年继续增加[172] - 2021年上半年销售成本（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）与2020年同期一致[175] - 2021年上半年研发和专利费用为2.791亿美元，2020年同期为2.392亿美元[176] - 2021年上半年反义药物发现费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）增加[179] - 2021年上半年反义药物开发费用（不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用）增加，主要因依普隆特森的3期项目[180][181] - 2021年上半年制造与开发化学费用（不含非现金股权奖励薪酬费用）为2.04亿美元，2020年同期为2.58亿美元，同比下降20.93%[184] - 2021年上半年研发支持费用（不含非现金股权奖励薪酬费用）为2.29亿美元，2020年同期为1.98亿美元，同比增长15.66%[186] - 2021年上半年销售、一般和行政费用（不含非现金股权奖励薪酬费用）为8.31亿美元，2020年同期为11.03亿美元，同比下降24.66%[188] - 2021年3个月和6个月投资收入分别为270万美元和740万美元，2020年同期分别为920万美元和1950万美元，同比分别下降70.65%和62.05%[189] - 2021年上半年投资收益为90万美元，2020年同期为990万美元，同比下降90.91%[191] - 2021年因提前偿还债务记录了860万美元的非现金损失[192] - 2021年3个月和6个月所得税费用可忽略不计，2020年同期分别为210万美元和所得税收益100万美元[193] - 2021年3个月和6个月净亏损分别为8090万美元和1.707亿美元，2020年同期分别为3760万美元和8740万美元，同比分别增长115.16%和95.31%[194] - 截至2021年6月30日，公司累计收入约53亿美元，通过出售股权证券净筹集约20亿美元，通过长期债务借款约21亿美元[197] - 截至2021年6月30日，公司合同义务总计13.435亿美元，其中1年内到期6890万美元，1年以上到期12.746亿美元[199] 业务线数据关键指标变化 - SPINRAZA业务 - 截至2021年6月30日，SPINRAZA全球治疗患者超1.1万人，公司从该合作中获超14亿美元收入，其中超10亿美元为销售版税[150] - 2021年第二季度，SPINRAZA全球销售额达5亿美元[164] 业务线数据关键指标变化 - 里程碑付款业务 - 2021年第三季度，公司因诺华在pelacarsen的Lp(a) HORIZON 3期研究中达到50%入组率，获得2500万美元里程碑付款[158] - 2021年第二季度公司从百健获得1000万美元里程碑付款，第三季度从诺华获得2500万美元里程碑付款[169][171] 公司业务结构与运营 - 2021年，公司开始作为单一业务部门Ionis运营，此前为Ionis Core和Akcea Therapeutics两个部门[165] - 公司使用专有反义技术进行药物发现研究，并投资扩展技术[177][178] - 公司制造和开发化学职能负责为反义药物开发和合作伙伴提供药品供应[183] 公司项目进展 - 公司目前有6项3期研究按计划进行数据解读，包括tofersen、eplontersen、pelacarsen等药物[154] 公司财务预测 - 公司预计2021年下半年研发收入增加，运营费用继续增加，销售、一般及行政费用进一步减少[158][160] 公司会计估计调整 - 2021年第一季度，公司确定所得税估计不再是关键会计估计，因2020年第四季度对全部净递延所得税资产计提了估值备抵[166] 公司资金状况与融资 - 2021年4月，公司发行6.325亿美元0%高级可转换票据，回购2.479亿美元1%高级可转换票据，并执行看涨价差将0%高级可转换票据的有效转换价格提高至76.39美元[161] - 截至2021年第二季度末，公司现金及短期投资达21亿美元[161] - 公司可能与合作伙伴开展额外合作以获取额外收入，也可能产生与新协议相关的额外现金支出[203] - 公司目前打算用现金、现金等价物和短期投资为活动提供资金，也可能寻求其他融资方式[203] - 公司是否使用现有资本资源或获取融资取决于业务未来的成功、现行利率环境和金融市场状况[204] 公司风险状况 - 公司主要因某些短期投资面临利率变化风险，主要将多余现金投资于美国国债等短期投资[205] - 公司不使用衍生金融工具等管理利率变化风险，认为所持证券虽受发行人财务状况影响，但无重大市场风险[205] - 公司因有外币功能货币的海外子公司而面临外汇汇率变化风险[206] - 公司将子公司功能货币换算为美元，财务状况等会受外汇市场波动影响[206] - 假设外汇汇率变动10%，不会对公司简明合并财务报表产生重大影响[206]

业绩总结 - Ionis在2021年第一季度实现销售额为5.21亿美元，同比增长了4.6%[8] - Ionis在2021年第一季度的销售额中，来自美国市场的收入为4.98亿美元[8] - Ionis通过与Sobi建立的分销协议，增强了TEGSEDI和WAYLIVRA的商业能力[6] 用户数据 - SPINRAZA在全球超过11,000名患者中使用，Ionis在2021年第一季度获得了6000万美元的特许权使用费[8] - Tofersen针对SOD1-ALS的患者在G7国家约有1.4K人[22] - ION363针对FUS-ALS的患者在G7国家约有350人，预计在2024年完成[22] - Eplontersen（IONIS-TTR-LRx）针对hATTR多发性神经病和ATTR心肌病的患者全球超过25万，预计2022年（PN）和2024年（CM）完成[22] - IONIS-APOCIII-LRx针对FCS和sHTG的患者，全球约有3-5K人，且美国超过300万人[22] - Pelacarsen针对Lp(a)心血管疾病的患者全球超过800万人，预计在2024年完成[22] 未来展望 - Ionis计划到2026年推出12种以上的上市药物，目前有6项正在进行的三期临床研究[7] - 公司在2026年预计将推出12款市场药物，包括Eplontersen（hATTR-PN）、ION716（Prion）和ION373（Alexander）等[48] - 公司正在推进新市场，改变护理标准，以投资于具有最大价值驱动潜力的领域[50] 新产品和新技术研发 - Tofersen针对SOD1-ALS的三期临床研究预计在2021年秋季公布数据，目标患者约为1400人[12] - ION363针对FUS-ALS的三期临床研究预计在2024年完成，目标患者约为350人[12] - Eplontersen（IONIS-TTR-LRx）针对遗传性淀粉样变性多发性神经病的三期临床研究预计在2022年完成，全球患者超过25万人[12] - IONIS-APOCIII-LRx针对家族性高甘油三酯血症的三期临床研究预计在2023年完成，全球患者约为3-5千人[12] - Pelacarsen针对Lp(a)心血管疾病风险降低的研究预计在2024年完成，全球患者超过800万人[12] - Eplontersen在健康志愿者的Phase 1研究中显示出超过90%的靶向减少[28] - IONIS-PKK-LRx在Phase 2研究中显示出每月HAE攻击率的平均减少90%（与安慰剂相比）[44] - IONIS-PKK-LRx在Phase 2研究中显示出97%的患者在5-17周内无HAE攻击[44] - IONIS-PKK-LRx在美国和欧洲的HAE患者超过2万人，显示出对安全性和耐受性的高需求[42] - Pelacarsen在Phase 2研究中98%的患者达到了低于心血管疾病风险阈值的Lp(a)水平[38] 市场扩张和并购 - 公司在财务方面展现出强劲的实力，支持其加速增长的战略[50] - 公司在多个临床阶段的药物研发中，包括ION224（NASH）和APOCIII-L Rx（sHTG）等[47] - 公司在心脏病领域的药物AGT-L Rx（RHTN）处于2期临床试验阶段[47] - 公司在神经领域的ION363（FUS-ALS）和ION373（Alexander disease）均处于3期临床试验阶段[47] - 公司在β-地中海贫血和HAE等领域的药物TMPRSS6-L Rx和PKK-L Rx也在研发中[49]

财务数据和关键指标变化 - 第一季度营收1.12亿美元，非GAAP运营费用1.59亿美元，非GAAP净亏损4500万美元，符合预期 [16] - SPINRAZA全球销售额超5.21亿美元，公司获得6000万美元特许权使用费收入，首季度该收入较上一季度略有下降，预计年中达到最高特许权使用层级 [17] - TEGSEDI和WAYLIVRA合并收入2000万美元，首季度研发收入近3000万美元 [20][21] - 非GAAP运营费用较去年同期略有增加，SG&A费用下降，预计全年运营费用增加，研发费用增加，下半年SG&A费用进一步下降 [22][23][25] - 公司预计实现2021年非GAAP净亏损低于7500万美元的指引，二季度营收与一季度相似，下半年营收增加 [24] - 上个月完成6.3亿美元可转换债券发行，利率为0%，用于再融资和资助大型资本项目 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 - 神经系统疾病药物ION363和ION373启动关键研究，有望加速上市 [11] - 治疗ATTR淀粉样变性、FCS、LP小年龄驱动的心血管疾病和ALS的药物处于3期临床，tofersen的3期VALOR研究数据预计今年秋季公布 [12] - IONIS - PKK - LRx治疗遗传性血管性水肿（HAE）的2期数据积极，将推进到3期研究 [10][31] - Ionis AGT - LR x治疗顽固性高血压的2期研究数据发表，推进到2b期和另一个2期研究 [35][36] - Ionis GHR - LRx治疗肢端肥大症的2a期研究取得积极结果，计划详细讨论结果 [37] - Ionis ENAC - 2.5 Rx因临床前毒理学研究发现，重新评估后决定暂停开发 [38] 各个市场数据和关键指标变化 - SPINRAZA是脊髓性肌萎缩症（SMA）市场领导者，有超1.1万名患者接受治疗，在Biogen有商业布局的市场中有超6万名SMA患者 [19] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司去年推出新战略，通过开发和商业化自有管线药物推动增长，近期扩大Sobi分销协议，重组TEGSEDI业务，释放资源推进自有管线和技术投资 [7][8][9] - 启动大型资本项目，扩大制造和研发能力，预计2024年完成，成本在2.5亿 - 3.5亿美元之间 [13][28] - 公司有望在2026年拥有12种以上上市产品，其中可能包括6种以上自有药物 [14][41] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在推进管线和业务战略方面取得重大进展，财务结果反映战略投资，有望实现2021年指引，对未来前景充满信心 [14][45] 其他重要信息 - 公司认为非GAAP财务结果更能反映业务经济状况和管理方式，网站发布了相关新闻稿、财务表格和幻灯片 [3] - 会议包含前瞻性声明，实际结果可能与预期有重大差异，建议参考SEC文件中的风险因素 [5] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 对罗氏亨廷顿病数据的看法及HAE项目3期研究设计 - 亨廷顿病数据显示药物未起作用，需进一步分析数据；HAE项目3期研究将是安慰剂对照，目前计划每月给药，后续会提供更多设计细节 [51][53][57] 问题2: 肢端肥大症研究数据发布方式和下一步计划，以及Angelman综合征潜在1期或IND申请情况 - 肢端肥大症研究数据将尽快分享，不等待医学会议；有第二个研究正在进行，需综合数据后决定下一步；计划今年启动Angelman综合征临床研究并提交IND申请 [62][63][66] 问题3: ENAC项目毒理学研究发现情况，以及对Alnylam的tisserand数据看法和TTR LICA产品机会 - ENAC临床数据积极，临床前发现导致延迟，公司认为有更好的肺部疾病靶点；不评论其他公司数据，TTR LICA 3期研究进展良好，市场研究显示每月和每季度给药差异不大 [71][72][74] 问题4: 比较亨廷顿病和tofersen在ALS试验的差异及信心来源，以及HAE药物成功后的推出方式 - 公司对神经系统疾病平台有信心，tofersen在ALS试验中显示出良好的靶点结合和疗效；MAPT数据将在7月公布；HAE药物是否自行推出或合作正在研究，后续会提供更新 [80][81][88] 问题5: ENAC项目是否不再推进，以及对业务发展的想法 - 公司仍在研究ENAC数据，并非完全放弃该项目，而是优先发展其他更有价值的项目；关于业务发展未给出具体想法 [93][94][96] 问题6: PKK药物给药频率差异和ACC会议前医生对药物的关注点 - PKK药物关键属性不仅是给药频率，还包括预防发作、快速达到最大临床疗效和减少急性药物使用；AGT数据显示安全性良好，2b期研究将进一步明确血压控制效果 [101][103][108] 问题7: ENAC毒性可能的相关因素，Alexander疾病项目的疗效指标、市场机会和产品表现 - 不清楚ENAC毒性相关因素，需进一步研究；基于临床前数据和疾病病理生理学，对Alexander疾病项目有信心，全球约有400名患者，该药物可能是首个治疗方法；公司神经系统罕见病自有管线有商业协同效应 [111][116][118] 问题8: SPINRAZA达到最高特许权使用层级的假设 - 过去几年SPINRAZA很快达到最高特许权使用层级，预计未来仍将如此，能快速达到15%的特许权使用费率 [122] 问题9: ENAC是否需重新设计和构建，HAE商业化策略和患者转换比例 - 不确定ENAC是否需重新设计，认为有更好的靶点；HAE药物针对新患者是最佳选择，也在考虑患者转换策略，目前无法给出转换患者比例，将进行数据库分析 [127][130][133] 问题10: Biogen提高剂量的影响，FUS和Atax项目是否提高剂量 - Biogen提高剂量是为获取更多数据，药物耐受性良好；FUS ALS项目已选定单剂量水平，不计划调整剂量；C9药物因转录处理特点，只降低致病的C&I [138][139][140]

业绩总结 - 2021年第一季度销售额达到5.21亿美元，较2020年第四季度的4.98亿美元增长[7] - 2021年第一季度总收入为1.12亿美元，其中包括6000万美元的特许权使用费[10] - 2021年第一季度净亏损为4500万美元，反映出公司推动增长的战略[10] - 预计2021年总收入将超过6亿美元，运营费用在6.75亿至7.25亿美元之间，净亏损将低于7500万美元[10] 用户数据 - SPINRAZA在全球超过11,000名患者中使用，预计在市场上有超过60,000名脊髓性肌萎缩症(SMA)患者[7] - TEGSEDI和WAYLIVRA在2021年第一季度的合并收入为2000万美元，收入模式已从产品销售转为分销费用[9] 未来展望 - 公司计划在2026年前推出12款以上的产品[15] - Tofersen的第三阶段临床数据预计在2021年秋季发布，针对SOD1-ALS的VALOR研究正在进行中[14] 财务状况 - 公司现金储备为18亿美元，具备实现战略优先事项的财务实力[10] - 公司已发行6.3亿美元的可转换债券，利率为0%，用于扩大制造和研发能力[11]

重组费用相关 - 公司预计因重组计划在2021年第二季度产生1100万至1400万美元的重组费用[138] - 预计2021年剩余时间运营费用将继续增加，还将产生1100万至1400万美元与北美TEGSEDI业务重组相关的成本[147] - 2021年第一季度总运营费用为2.036亿美元，2020年同期为1.945亿美元，非现金股权奖励补偿费用除外的运营费用预计在2021年剩余时间继续增加，还预计产生1100 - 1400万美元重组成本[156] SPINRAZA业务相关 - 截至2021年3月31日，全球超1.1万名患者接受SPINRAZA治疗，公司从该合作中获得超14亿美元收入，其中约10亿美元为销售特许权使用费[139] - 2021年第一季度SPINRAZA全球销售额为5.21亿美元[151] 公司整体财务数据关键指标变化 - 2021年第一季度公司总营收1.116亿美元，较2020年同期的1.334亿美元有所下降；总运营费用2.036亿美元，高于2020年同期的1.945亿美元；运营亏损9200万美元，净亏损8990万美元[143] - 2021年第一季度末公司现金及短期投资为18亿美元，4月发行6.325亿美元0%高级可转换票据，回购2.479亿美元1%高级可转换票据，交易后预计现金、现金等价物和短期投资为21亿美元[148] - 2021年第一季度销售成本为2600万美元，2020年同期为2500万美元，非现金股权奖励补偿费用除外的销售成本与2020年同期持平，预计随着库存消耗销售成本将增加[158][159] - 2021年第一季度研发和专利总费用为1.398亿美元，2020年同期为1.17亿美元，非现金股权奖励补偿费用除外的研发和专利费用增加[161] - 2021年第一季度反义药物发现总费用为3290万美元，2020年同期为2470万美元，非现金股权奖励补偿费用除外的反义药物发现费用增加[164] - 2021年第一季度反义药物开发总费用为7670万美元，2020年同期为6270万美元，非现金股权奖励补偿费用除外的反义药物开发费用增加[165] - 2021年第一季度制造和开发化学总费用为1520万美元，2020年同期为1480万美元，非现金股权奖励补偿费用除外的制造和开发化学费用基本持平[169] - 2021年第一季度研发支持总费用为1500万美元，2020年同期为1470万美元，非现金股权奖励补偿费用除外的研发支持费用略有增加[172] - 2021年第一季度销售、一般和行政总费用为6120万美元，2020年同期为7500万美元，非现金股权奖励补偿费用除外的销售、一般和行政费用降低[174] - 2021年第一季度投资收入为460万美元，2020年同期为1050万美元，投资收入减少[175] - 2021年第一季度净亏损为8990万美元，2020年同期为4990万美元[179] - 2021年3月31日止三个月公司普通股股东净亏损8990万美元，2020年同期为3960万美元；2021年基本和摊薄后每股净亏损0.64美元，2020年为0.28美元[181] - 从成立至2021年3月31日，公司通过研发合作协议、商业收入等途径获得约51亿美元收入，通过出售股权证券筹集约20亿美元净收益，通过长期债务安排借款约15亿美元[182] - 2021年3月31日与2020年12月31日相比，除营运资金外关键流动性指标和资本资源无显著变化，因将部分1%票据重新分类为非流动负债，营运资金增加[183] - 2021年4月公司发行6.325亿美元0%票据，到期日为2026年4月，回购2.479亿美元1%票据[184] - 截至2021年3月31日，公司合同义务总计9.634亿美元，其中一年内到期3.195亿美元，一年以上到期6.439亿美元；2021年4月回购1%票据后，剩余本金为6200万美元[185] 业务线收入变化 - 2021年第一季度公司商业收入与去年同期持平，随着TEGSEDI北美业务向Sobi过渡，产品销售商业收入将转为分销费用收入[144] - 2021年第一季度公司研发收入较2020年同期减少，主要因2020年第一季度获得更多里程碑付款，预计2021年下半年研发收入将增加[145] 运营费用增加原因 - 2021年第一季度公司运营费用增加，主要因投资推进后期全资管道项目，还产生约700万美元与Akcea收购和欧洲业务重组相关的成本[146] 研发项目进展及收入 - 公司推进ION541在ALS患者中的2期研究，获得百健1000万美元付款[151] Akcea相关 - 2020年第一季度公司持有Akcea约76%股份，2020年3月31日止三个月对Akcea非控股权益净亏损为1030万美元，2020年10月收购Akcea后不再记录相关调整[180] 设施购买及融资 - 2017年7月公司以7940万美元购买主要研发设施大楼，以1400万美元购买制造设施，通过抵押债务融资6040万美元，研发设施和制造设施抵押贷款利率分别为3.88%和4.20%，均在2027年8月到期[187] 风险相关 - 公司主要通过短期投资面临利率变化风险，不使用衍生金融工具管理利率风险，认为所持证券虽受发行人财务状况影响，但不受重大市场风险影响[190] - 公司因有外币功能货币的子公司面临外汇汇率变化风险，假设外汇汇率变动10%不会对合并财务报表产生重大影响[191] 合作与融资策略 - 公司可能与合作伙伴开展更多合作获取额外收入，也可能产生额外现金支出，将根据业务情况、利率环境和金融市场状况选择使用现有资金或其他融资方式[189]

业绩总结 - 2020年公司实现收入7.29亿美元，其中一半来自商业收入[9] - 2020年销售额达到20亿美元，较上年增长[9] - 2020年净收入为1.11亿美元[9] - 预计2021年收入在6亿美元以上[11] - 2021年运营费用预计低于7500万美元[13] 用户数据 - TEGSEDI和WAYLIVRA的产品销售同比增长超过65%，达到7000万美元[9] - SPINRAZA在全球超过11,000名患者中使用，已在50多个国家获得批准[6] 未来展望 - 公司在2020年末拥有现金19亿美元，支持未来投资[9] - 2021年将专注于投资以推动未来收入增长[4] 并购与财务 - Akcea交易后，公司获得约4亿美元的现金和近3亿美元的递延税资产[11]

财务数据和关键指标变化 - 2020年非GAAP基础上，公司收入超7亿美元，净收入1.11亿美元，超出2020年财务指引 [20] - 2020年第四季度，公司收购Akcea并将欧洲业务转为分销模式，实现约4亿美元相关费用，大部分为非现金和非经常性费用 [32] - 2021年公司预计收入超6亿美元，运营费用在6.75 - 7.25亿美元之间，非GAAP基础上净亏损少于7500万美元 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 产品销售业务 - 2020年约50%的总收入来自上市产品，其中SPINRAZA全球销售额超20亿美元，公司获得2.86亿美元特许权使用费收入 [22] - TEGSEDI和WAYLIVRA 2020年产品销售总额达7000万美元，较2019年增长超65% [25] 研发业务 - 2020年公司获得约3.65亿美元研发收入，略高于3.5亿美元的年平均水平，约80%来自领先的心血管代谢和神经学领域 [28] 各个市场数据和关键指标变化 - SPINRAZA在全球市场表现出色，截至2020年底有超1.1万名患者接受治疗，在Biogen有商业布局的市场中有超6万名脊髓性肌萎缩症（SMA）患者 [24] - TEGSEDI在新市场取得进展，2020年在多个新国家实现定价和报销，开始在南欧国家（如葡萄牙）、加拿大产生收入，并继续向拉丁美洲扩张 [26] - WAYLIVRA在欧洲市场取得重要成功，2020年在六个主要欧洲市场实现定价和报销，正在巴西接受营销授权审查，有望今年获批 [27] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司新愿景是到2026年有12种或更多药物上市，重点是将全资拥有的罕见神经和心血管代谢疾病药物商业化，对于核心领域外的机会，将采取最大化每种药物价值的策略，包括自行商业化或合作 [7][8] - 公司通过收购Akcea和与Sobi的分销协议加速商业战略，释放资源并投资于三个关键领域：推进和扩大全资产品线、建立商业能力、拓宽技术覆盖范围 [9][10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管2020年面临全球COVID - 19大流行的挑战，但公司成功管理了疫情影响，实现了2020年的关键目标，包括财务目标和产品线及技术的推进 [17] - 公司对未来前景充满信心，预计通过投资药物和技术，推动未来收入和盈利增长，有潜力在2023年推出三种新药，并在2026年实现12种或更多药物上市的目标 [18][58] 其他重要信息 - 公司在2020年取得了多项重要进展，包括六项3期研究正在进行，其中三项涉及全资药物，中期产品线也有大量药物向3期开发推进 [12] - 公司展示了反义药物气溶胶肺部递送的概念验证，正在建立新的肺部疾病业务，有望治疗囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、特发性肺纤维化（IPF）和哮喘等疾病 [15] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 2021年营收超6亿美元的指引中，SPINRAZA的预期情况以及研发收入的增长预期 - 公司认为SPINRAZA未来前景光明，预计其在治疗患者数量上有继续增长的机会，特别是在美国以外地区，不会对营收产生负面影响 [68] - 研发收入方面，公司会对全年的众多里程碑机会进行评估，过去公司经常超出指引，今年也有机会超预期 [69] 问题2: ENAC - 2.5技术相关问题，包括在囊性纤维化患者中的研究数据关注点 - 今年5月美国胸科学会会议上，公司将展示在囊性纤维化患者中的2期研究数据，该研究已完成，会关注安全性、耐受性和肺功能数据 [73][74] - ENAC是首个通过气溶胶用于肺部疾病开发的药物，公司还计划今年启动另一项临床试验，且有一项针对COPD的2期研究正在进行 [75] 问题3: AGT产品新的射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）项目的原理以及开发是否依赖高血压项目的结果 - 公司的临床前研究表明，靶向血管紧张素原在心力衰竭模型中有显著效果，该研究旨在进行强有力的概念验证，不仅关注生物标志物，还关注功能输出 [78][79] 问题4: SPINRAZA特许权使用费前景是否考虑了COVID恢复和鞘内注射间隔缩短的因素，以及PTC在拉丁美洲的销售情况 - 公司和Biogen预计COVID环境今年会缓解，患者已开始从竞争产品转回使用SPINRAZA，预计这种趋势会持续 [85] - 公司已达到PTC销售门槛的计时起点，预计今年晚些时候可能从PTC在拉丁美洲的销售中获得贡献 [86] 问题5: FUS - ALS项目的支持数据强度以及与SOD1 - ALS项目的比较，以及亨廷顿病自然历史研究和开放标签扩展的预期情况 - FUS - ALS是单基因和遗传性形式的ALS，有已知的致病遗传成分可直接靶向，公司的化合物能有效降低FUS基因成分，与监管机构的沟通使其可直接进入注册研究，与SOD1 - ALS项目类似，都在减少致病蛋白，且有临床前数据支持 [89][91] - 关于亨廷顿病，Roche计划在2021年某个时间展示开放标签研究和自然历史研究的数据，公司更关注2022年进行结果读出的3期研究 [92] 问题6: 基于2021年的亏损指引，未来几年是否会持续出现类似的适度净亏损，以及2期项目中哪些可能最先上市及时间 - 公司目前未对未来一两年的盈利情况进行预测，但会继续投资，同时有多种收入来源，预计2023年tofersen、TTR - 样多发性神经病和亨廷顿病相关药物可能上市，商业收入和研发收入将抵消投资 [97][98] - 2期项目中，肢端肥大症项目在获得今年上半年的积极数据后，可能最有机会进入关键研究，囊性纤维化和遗传性血管性水肿项目在获得积极数据后也可能较快推进 [100][102] 问题7: 有了更多向中枢神经系统（CNS）给药RNA的经验后，如何考虑治疗CNS疾病的给药方案 - 公司一直在寻求延长给药方案，使其与药物的作用持续时间一致，随着经验积累，会继续扩展和延长给药方案，例如在亨廷顿病项目中实现了每四个月给药一次 [105][107] - 对于像ALS这样进展迅速的疾病，需要快速给药以降低蛋白水平；而亨廷顿病进展较慢，可以有更多时间使药物达到稳态 [111] 问题8: ENAC在COPD的2期试验数据公布时间以及囊性纤维化临床数据对COPD疗效的预测性 - 公司基于早期研究中ENAC分子对广泛基因修饰的观察，开展了COPD试验，预计明年初公布数据，2b期试验也在明年 [116] - 该COPD研究涉及近200名患者，治疗超三个月，主要关注临床功能结果，ENAC抑制可恢复肺部水合平衡，在COPD和囊性纤维化中都有应用的理论基础 [117][118] 问题9: 2021年研发收入预期是否包括潜在新合作伙伴的收入，以及可能补充现有技术的新技术想法 - 公司的营收指引反映了新战略，研发收入基于先前的前期和里程碑摊销以及当前合作项目和后期研究项目的潜在里程碑和许可费用 [122] - 公司的技术投资分为两类，一类是扩展现有反义技术的技术，如新化学、新递送途径和基因组学；另一类是探索新的互补技术平台，如更有效地上调基因表达的技术，但目前细节较少 [123][125] 问题10: 遗传性血管性水肿（HAE）项目中，抑制肝脏前激肽释放酶（PKK）与抑制血浆激肽释放酶的比较，以及如何看待即将公布的2期数据，AGT两个分子的相对优先级 - 公司认为抑制肝脏PKK的方法更优，因为可以防止分子产生，而不是在其产生后进行清除，有望成为预防HAE的更好方法，期待今年上半年公布2期数据 [132][133] - AGT的两个分子中，2.5 LICA基于临床前数据是更高效的分子，在心力衰竭治疗中可能具有给药频率低和可口服的优势，公司正在快速推进该分子的研究 [134][135] 问题11: 肢端肥大症项目中，靶向肝脏特异性生长激素受体表达的风险以及预期的顶线数据 - 公司靶向肝脏是因为肝脏是生长激素受体的主要部位，且是胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）的主要来源，希望通过该机制使使用生长抑素类似物控制不佳的患者达到正常IGF水平 [137][138] - 顶线数据将关注IGF - 1，后续还会报告生活质量相关信息，公司已启动单药治疗研究 [138] 问题12: HAE项目在商业和临床方面的机会，以及如何设计临床试验以在竞争市场中取得成功，公司在其他治疗领域扩展时，研发合作的节奏如何考虑 - 公司认为HAE项目的治疗旨在预防发作，而非仅治疗急性发作，预期具有更好的耐受性，竞争优势在于反应的持久性，即能否长期维持零发作，且注射体验可能优于现有疗法 [142][143] - 公司的CNS平台有很多新分子和药物进入管线，正在优化CNS给药方案，同时在探索新的递送途径和化学方法以打开新的器官和组织，如肌肉和心脏组织，也在与多家公司合作扩展技术平台 [146][148][150] - 扩展平台将吸引更多公司合作，公司会选择性地进行合作，不仅考虑研发收入，还注重战略价值 [152][153] 问题13: 亨廷顿病自然历史队列和开放标签数据关注的内容，以及HAE项目是否需要超出六个月试验的长期随访数据来证明更好的发作减少维持效果 - 关于亨廷顿病，Roche计划今年展示相关数据，公司认为关键实验是2022年结果读出的3期研究，该研究旨在验证降低亨廷顿蛋白是否有疾病益处 [158][159] - HAE的2期研究将在今年上半年公布顶线数据，关注发作频率，会与现有疗法数据进行比较，根据数据决定下一步策略，不排除进入关键研究的可能性 [160][161] - 公司已将符合条件的患者纳入开放标签扩展研究，可快速获得长期数据，且从现实世界数据看，现有疗法患者在三到六个月内就会出现疗效下降，因此认为不需要过长时间的数据来证明效果 [162][164] 问题14: 朊病毒病资产的现状和数据预期时间，以及肌肉LICA可能涉及的适应症 - 公司目前未准备好讨论肌肉LICA具体涉及的适应症，但对靶向肌肉的研究感到兴奋，有很多神经肌肉疾病领域的机会 [167] - 关于朊病毒病项目，公司已确定多个候选分子，正在努力推进最佳候选分子进入患者试验，但无法提供具体时间信息 [168]

疫情对公司业务的影响 - 公司认为新冠疫情对业务影响目前有限且可控，但可能影响销售、供应链、临床试验和资金获取等[303][305][306][307] - 公司因疫情实施员工居家办公和暂停商务旅行政策，对业务影响有限[304] - 未来美国和国际市场药品覆盖和报销可能面临更多限制，新冠疫情可能影响第三方支付方对公司产品的资源分配[342] 药品商业化风险 - 公司在药品商业化方面经验有限，若无法建立或借助第三方营销、销售和分销能力，可能无法从药品获得收入[311][312] - 公司依赖第三方制造商供应TEGSEDI和WAYLIVRA，供应链中断可能影响药品商业成功[343] - 公司在商业化规模生产寡核苷酸类药品方面经验有限，需提高生产能力和改进工艺以降低成本[344] 药品市场接受度相关因素 - 药品市场接受度取决于营销授权、疗效安全、成本效果、用药便利和报销政策等因素[316] 药品标签及监测要求影响 - TEGSEDI美国产品标签有警告且需监测，WAYLIVRA欧盟产品标签需定期血液监测，可能影响患者吸引和保留[317] - TEGSEDI在美国标签含血小板减少症和肾小球肾炎黑框警告，需定期血液和尿液监测，仅通过REMS计划供应；WAYLIVRA若在美国获批，预计需定期血液监测[329] 市场竞争风险 - 公司面临众多竞争，包括大型药企和专业生物制药公司，竞争对手可能开发出更优药品[318][320] - SPINRAZA面临竞争，Biogen披露其收入因竞争部分下降，未来销售可能受影响[321] - 公司部分药品可能相互竞争，如IONIS - APOCIII - LRx与WAYLIVRA、IONIS - TTR - LRx与TEGSEDI[324] 药品监管风险 - 药品获批后需遵守政府监管，可能面临标签、广告、促销和分销限制[325][326] - 获批药品可能需进行上市后临床研究或患者监测，结果不佳可能导致授权撤回或附加条件[327] - 公司及其合作伙伴可能无法及时获得药品监管批准，如2018年FDA因安全担忧未批准WAYLIVRA新药申请，加拿大卫生部也给出否定意见[347][348] 合作风险 - 公司与渤健合作开发和商业化SPINRAZA，若渤健停止相关工作，公司需额外筹资，产品商业化或受影响[329][331] - 公司依赖第三方进行药物临床研究，若第三方未履行义务，可能影响药物开发和商业化[357] - 公司与多家药企合作开发和资助药物，若合作方停止合作，公司业务可能受损[359] 药品分销与合作协议 - 2020年12月公司与Sobi达成分销协议，在欧洲商业化TEGSEDI和WAYLIVRA；2018年8月授予PTC在拉丁美洲和部分加勒比国家独家商业化权；同月与Accredo达成协议，由其作为美国TEGSEDI的专业药房合作伙伴[338] 医疗保健法律合规风险 - 公司运营受多项医疗保健法律约束，违规可能面临重大处罚和声誉损害[339] 药品支付与报销风险 - 若第三方支付方不能为公司药品提供足够覆盖和支付率，公司收入将受限[340] - 美国《平价医疗法案》面临司法和立法挑战，最高法院预计在2020年10月开始的当前会期做出裁决，其结果及相关医疗改革措施对公司业务影响不明[341] 财务状况相关数据 - 截至2020年12月31日，公司累计亏损约12亿美元，股东权益约8亿美元[365] - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为19亿美元[366] - 2020 - 2022纳税年度，加州暂停净营业亏损抵扣，并将信贷利用限制为每年500万美元[380] - 2019年12月，公司用3.756亿美元的1%票据交换4.393亿美元的0.125%票据，并发行1.095亿美元的0.125%票据[390] - 公司可转换高级票据转换时可能发行约1120万股普通股，权证交易可能发行最多660万股普通股[392] - 2020年总营收为7.293亿美元，2019年为11.226亿美元，同比下降35%[422][442] - 2020年总运营费用为9.013亿美元，2019年为7.567亿美元，同比增长19%[422] - 2020年运营亏损1.721亿美元，2019年运营收入3.659亿美元[422] - 2020年净亏损4.868亿美元，2019年净收入3.033亿美元[422] - 2020年归属于普通股股东的净亏损为4.513亿美元，2019年为2.941亿美元[422] - 2020年现金、现金等价物和短期投资为18.924亿美元，2019年为24.995亿美元[422] - 2019年研发收入较高，因当年确认约4亿美元的许可费收入[422] - 2020年运营费用增加，主要因对IONIS - TTR - LRx的3期项目和自有产品线投资，以及约9000万美元的Akcea收购和欧洲业务重组成本[423] - 2020年净亏损中的所得税费用为3.17亿美元，2019年为4400万美元，主要因对联邦净递延所得税资产计提3.13亿美元非现金税费用[424] - 2020年研发收入中，心脏代谢疾病业务超1.65亿美元，神经疾病业务超1.25亿美元，还获Alnylam 4100万美元仲裁赔款[443] - 2019年研发收入含辉瑞2.46亿美元和诺华1.5亿美元许可费[444] - 2020年运营费用9.013亿美元，较2019年的7.567亿美元增加，主要因Akcea收购和欧洲业务重组相关费用8960万美元[445] - 2020年产品销售成本1190万美元，较2019年的430万美元增加，因同期产品销量增加[448] - 2020年研发和专利费用5.351亿美元，较2019年的4.657亿美元增加[451] - 2020年反义药物发现费用1.134亿美元，较2019年的1.044亿美元略高[454] - 2020年反义药物开发费用2.964亿美元，较2019年的2.524亿美元增加，主要因IONIS - TTR - LRx的3期项目[456] - 2020年制造和开发化学费用6680万美元，较2019年的5210万美元增加，主要与IONIS - TTR - LRx和IONIS - APOCIII - LRx的3期研究相关[460] - 2020年研发支持费用5850万美元，较2019年的5680万美元增加，主要因业务增长产生的成本[463] - 运营费用、产品销售成本、研发和专利费用、反义药物发现费用、反义药物开发费用、制造和开发化学费用、研发支持费用等在2020年均有不同程度的增长[445,448,451,454,456,460,463] - 2020年研发支持总费用为5.85亿美元，2019年为5.68亿美元[464] - 2020年销售、一般和行政总费用为35.43亿美元，2019年为28.66亿美元[466] - 2020年Akcea Therapeutics运营总费用为38.96亿美元，2019年为45.05亿美元[468] - 2020年投资收入为3060万美元，2019年为5200万美元[469] - 2020年利息总费用为4500万美元，2019年为4880万美元[470] - 2020年投资收益为1650万美元，2019年为20万美元[471] - 2020年所得税费用为3.167亿美元，2019年为4350万美元[473] - 2020年净亏损为4.868亿美元，2019年净收入为3.033亿美元[474] - 截至2020年12月31日，公司现金和短期投资为19亿美元[478] - 截至2020年12月31日，公司0.125%可转换优先票据未偿还本金余额为5.488亿美元[485] - 2014年11月公司完成5亿美元1%可转换优先票据发行，2016年12月额外发行1.855亿美元1%票据[487] - 截至2020年12月31日，1%票据未偿还本金余额为3.099亿美元，转换价格为每股66.81美元，可转换普通股总数为460万股[488] - 2017年7月公司以7940万美元购买主要研发设施，以1400万美元购买制造设施，用6040万美元抵押贷款融资[489] - 主要研发设施抵押贷款利率为3.88%，制造设施抵押贷款利率为4.20%，两笔贷款均在2027年8月到期[489] - 截至2020年12月31日公司有未完成采购订单用于购买服务、资本设备和材料[490] 公司运营相关风险 - 若公司未按预期推进项目，证券价格可能下跌[363] - 公司若无法持续盈利，业务将受影响[365] - 公司若未能及时获得资金，可能缩减或放弃部分项目[366] - 公司若需额外资金，可能通过融资获取，但可能导致股权稀释和证券价格下跌[369] - 公司若无法保护专利和其他专有权利，可能面临更激烈竞争[370] - 若公司或许可方失去或无法获得药物专利保护，将对业务产生重大不利影响[372] - 知识产权诉讼可能导致公司产生重大费用，分散技术和管理人员精力，还可能对公司普通股价格产生重大不利影响[373] - 若第三方声称公司药品或技术侵犯其专利或其他知识产权，公司可能需停产、更改产品和流程、支付许可费或停止某些活动[374] - 若公司未能成功整合Akcea业务和运营，可能对未来业绩产生不利影响[375] - 公司运营依赖信息技术系统，面临数据安全风险，网络攻击频率、复杂性和强度增加[395] - 公司使用生物、危险材料等，若不遵守环保和安全法规，业务可能受影响，且保险可能不足以覆盖损失[396] - 公司多数研发和临床用品在加州Carlsbad制造，设施受灾害影响会延误药品开发和商业化，保险可能不足[397] - 公司需评估内部控制系统，若无法及时遵守萨班斯 - 奥克斯利法案第404条要求，可能受监管机构制裁或调查[398] - 2010年7月21日多德 - 弗兰克法案颁布，新法规和监管变化增加公司合规成本并影响业务运营[399] - 全球信贷市场和金融行业动荡可能影响公司业务、供应商和前景，保险可能不稳定或不足[400] - 公司在欧盟和加拿大商业化药品，面临国际运营风险，英国脱欧可能增加这些风险[401][402] - 2020年1月31日英国脱欧，过渡期至12月31日结束，脱欧对药品监管制度有重大影响，可能增加运营成本[405][406][407] 公司其他信息 - 2020年12月31日前12个月内，公司普通股市场价格在每股39.32美元至64.34美元之间波动[385] - 2018年及以后年度产生的美国联邦净营业亏损可无限期结转，但从2021年起，可抵扣额度限制为应纳税所得额的80%[379] - 2018、2019和2020日历年产生的净营业亏损可向前结转，以抵消亏损发生年度前五个纳税年度的应纳税所得额[379] - 公司证书规定，与持有公司15%或以上有表决权股份的股东进行合并或某些其他业务交易，需至少66 2/3%有表决权股东批准[387] - 截至2021年2月18日，公司主要设施总面积357,275平方英尺，部分有续租选项[409] - 截至2021年2月18日，公司约有506名普通股登记股东，从未支付股息且近期无计划[413][414] - 2020年第四季度收购Akcea后将其业务整合进公司，2021年起按单一业务部门评估运营绩效和决策[426] - 公司可能与合作伙伴开展更多合作以获取额外收入，也可能产生额外现金支出[491] - 公司主要通过短期投资面临利率变化风险，不使用衍生金融工具管理利率风险[492] - 截至2020年12月31日公司披露控制和程序有效[496] - 截至2020年12月31日公司财务报告内部控制有效[498] - 最新财季公司财务报告内部控制无重大变化[500]

业绩总结 - Ionis在2020年实现了从4个增长到6个的临床三期研究目标[9] - Ionis在2020年启动了两项新的三期研究，目前共有六项正在进行中[8] - Ionis在2020年实现了多个关键临床概念验证的结果[8] - 公司截至2020年9月30日的现金余额接近20亿美元，收购Akcea后预计将有18亿美元的现金流[84] - 公司计划到2026年拥有超过6种自有商业药物，目前已有2种[83] 用户数据 - 全球约有3-5千名患者患有家族性乳糜微粒血症，超过1000万名患者患有严重高甘油三酯（>500 mg/dl），以及约5000万名患者患有高甘油三酯（150-500 mg/dl）[25] - TTR淀粉样变性（ATTR）影响全球超过25万名患者，且患者的生活质量迅速下降，预期寿命为3-15年[28] - IONIS-AGT-LRx针对治疗难治性高血压的市场机会巨大，全球高血压患者超过1.4亿[35] - 公司在美国的囊性纤维化患者约为3万人，特发性肺纤维化患者约为20万人，慢性阻塞性肺病患者约为1600万人[82] - 约50%的非裔美国人携带至少一个ApoL1风险等位基因，约13%携带两个风险等位基因，约600万非裔美国人处于风险中[103] 新产品和新技术研发 - ION449在第一阶段研究中显示出对PCSK9和LDL-C的显著降低，分别达到超过90%和约70%[20] - ION363针对FUS-ALS的关键临床研究预计在2021年启动[47] - ION716旨在减少导致朊病毒病的朊蛋白（PRNP）生产，计划在2021年开始临床研究，目标患者约为2000人[49] - IONIS的技术进步包括扩展肺部给药管线和优化口服给药平台[15] - IONIS计划在2021年启动至少一个自有项目的开发，候选药物包括TTR-LRx、PKK-LRx、ION904（AGT）和ION547[119] 市场扩张和并购 - Ionis的管线中包括多个潜在的数十亿美元机会，如TTR-L和APOCIII-L的三期研究[10] - IONIS的心血管疾病药物管线涵盖了从罕见到常见疾病的多种治疗方案，具有可观的商业机会[40] - 公司在RNA靶向治疗领域保持领导地位，持续投资于技术[124] - 公司在罕见疾病领域的产品机会正在扩大，计划推出更多产品[78] - IONIS的商业战略将优先考虑具有最大价值驱动潜力的自有资产[9] 未来展望 - Ionis的目标是通过2025年实现多个药物的市场申请，包括针对遗传性淀粉样变性和心血管疾病的治疗[13] - IONIS计划在2026年前推出多个自有药物，涵盖神经和心血管领域[61] - 预计到2026年，公司将实现12种以上药物商业化，6种以上为公司自有药物[129] - 2021年将是催化剂丰富的一年，计划启动≥2项新的三期研究[127] - 公司致力于为患者提供变革性药物，推动药物发现平台能力的多样化[129] 负面信息 - ION363在FUS-ALS小鼠模型中通过抗病毒机制减少突变FUS蛋白，防止运动神经元丧失[48] - ION716在朊病毒病模型中显示出显著的治疗潜力，预计全球市场潜力超过5亿美元[67]