财务数据和关键指标变化 - 2021年第一季度研发费用为2030万美元，2020年第一季度为1260万美元，增长主要源于伴随诊断开发活动、tipifarnib注册试验的临床试验成本、KO - 539项目的临床开发和制造活动、人员成本及其他费用 [15] - 2021年第一季度一般及行政费用为1060万美元，2020年第一季度为760万美元，增长主要是人员成本和非现金股份薪酬增加 [16] - 2021年第一季度净亏损3070万美元，合每股0.46美元，2020年第一季度净亏损1920万美元，合每股0.42美元 [16] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为6.039亿美元，截至2020年12月31日为6.333亿美元，公司认为现有资金足以支持运营至2024年 [16] 各条业务线数据和关键指标变化 KO - 539项目 - 公司认为KO - 539有潜力成为同类最佳和首创的Menin抑制剂，临床数据、活性、安全性和耐受性以及治疗窗口等方面提供了支撑 [6] - 修订KOMET - 001试验，增加两个Ib期扩展队列，分别为高剂量和低剂量，每个队列至少招募12名NPM1突变和KMT2A重排、复发和/或难治性AML患者，以确定推荐的II期剂量，队列还可额外招募最多18名患者，被选为推荐II期剂量队列的患者有机会进入后续注册导向部分 [6][7] Tipifarnib项目 - 估计4% - 8%的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者有HRAS突变，今年早些时候，tipifarnib因II期RUNHN试验数据获FDA突破性疗法认定，用于治疗复发或转移性HRAS突变HNSCC [9] - 公司正专注开展AIM - HN注册导向试验，尽快将tipifarnib推向市场，优先考虑tipifarnib与PI3激酶α抑制剂的联合治疗，临床前数据显示该联合疗法有潜力使tipifarnib的可治疗人群占比提高至50%的HNSCC患者，预计2021年下半年启动I/II期概念验证研究 [10][11] 下一代法尼基转移酶抑制剂项目 - 公司推进发现阶段项目，开发下一代法尼基转移酶抑制剂，目标是提供一种与tipifarnib相比具有相当效力和选择性、改善药代动力学和物理化学性质的候选药物，已确定多个先进先导化合物，预计今年提名开发候选药物进行IND启用研究 [12][13] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 对KO - 539开展全面临床开发计划，包括单药治疗和联合治疗，目标是为急性白血病患者提供最大益处，确定最佳II期剂量是关键，后续还将开展一线联合研究、针对其他遗传亚型、制定儿科开发策略以及探索其他适应症 [6][8] - 推进tipifarnib在HNSCC的开发，尽快将其推向市场，同时探索与PI3激酶α抑制剂的联合治疗，以及法尼基转移酶抑制剂与其他靶向疗法的联合应用 [10][12] - 开发下一代法尼基转移酶抑制剂，以满足肿瘤学领域未满足的重大需求 [12] 行业竞争 - Menin抑制剂领域竞争加剧，有竞争对手更新临床数据，验证了Menin在MLL中作为AML治疗靶点的有效性，同时出现两个新的临床阶段项目，但公司认为KO - 539凭借临床数据、安全性和耐受性等优势处于领先地位 [5] - HNSCC靶向疗法开发滞后于其他癌症适应症，公司tipifarnib获FDA突破性疗法认定，有望成为首个获批的小分子靶向疗法 [9][10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在过去一个季度取得显著进展，Menin抑制剂项目KO - 539的相对定位有明显改善，行业对Menin抑制剂领域的兴趣增加，凸显了公司的领导地位和积极临床开发策略的价值 [5] - 公司对KO - 539和法尼基转移酶抑制剂在肿瘤学领域的机会感到兴奋，认为法尼基转移酶抑制有潜力成为更广泛和有价值的治疗商业特许经营权，为更多适应症提供机会 [8][14] 其他重要信息 - 公司预计2021年KO - 539在年中启动基因富集的Ib期扩展，下半年公布KOMET - 001的更多I期数据；tipifarnib在下半年启动与PI3激酶α抑制剂的I/II期概念验证研究；下一代法尼基转移酶抑制剂项目在年中提名开发候选药物 [17] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：如何看待安进关于KRAS G12C抑制剂评估低剂量安全性和有效性的披露，与公司确定最低安全和生物有效剂量的努力有何关联 - 公司认为FDA要求赞助商确定最佳II期剂量，安进是在完成注册研究后探索低剂量，而公司是主动向FDA提议开展高低剂量的Ib期扩展研究，以确定最佳剂量，这是靶向疗法发展的趋势，尤其在AML治疗中很重要 [19][20][21] 问题2：竞争对手Menin和MLL抑制剂项目近期数据披露后，KO - 539表现更好的原因 - 竞争对手化合物对CYP3A4敏感，存在剂量限制毒性（QTC延长），暴露量会受患者服用其他药物影响，而KO - 539无此依赖，治疗窗口宽，安全性和耐受性好，无QTC延长和心脏毒性，有潜力成为同类最佳和首个获批药物 [22][23][24] 问题3：2021年下半年的数据披露情况 - 公司计划在下半年提供数据更新，但目前不确定具体内容，会持续提供项目进展的定性更新，在确定推荐II期剂量并进入注册启用阶段后会提供更详细更新 [27][28] 问题4：KO - 539扩展到其他遗传亚型的情况以及MDS患者的受益比例 - 公司在其他遗传亚型中看到了生物和临床活性证据，但尚未完全明确选择规则，目前Ib期重点是确定推荐II期剂量，之后再考虑扩展应用；部分MDS患者有NPM1突变，公司对此感兴趣，待确定II期剂量后可探索干预的可能性 [29][30][31] 问题5：Ib期高低剂量的选择及为何不探索更多剂量或改变给药方案 - 选择高低剂量主要考虑安全性和耐受性、暴露量和临床疗效，目前认为两个剂量足以确定是否有剂量优势，公司在竞争环境中需平衡确定最佳II期剂量和快速推进注册的关系，若有必要会探索其他方案 [34][35][36] 问题6：注册研究的情况及时间安排 - 公司目前重点是通过IRB审批、增加试验站点以推进Ib期研究，目标是今年确定推荐II期剂量；注册研究的终点与Ib期一致，预计20% - 30%的缓解率（CR率）可能达到注册要求，研究可能需要每个队列50 - 100名患者，确定II期剂量后会将患者按遗传亚型分组 [38][39][40] 问题7：从研发角度看，2021年剩余时间的运营支出能否以第一季度为基线，是否有一次性费用 - 第一季度有一些一次性支出，如伴随诊断方面的花费，预计全年支出会继续增加，公司可能短期内提供具体运营支出指导 [44][45] 问题8：下一代法尼基转移酶抑制剂的先导候选药物中，哪些特性在合理设计中较为突出 - 公司希望降低剂量，实现每日一次给药，开发的候选药物有潜力具有更强效力、更少患者间差异和更好的生物利用度，同时保持tipifarnib的良好安全性 [46] 问题9：AIM研究的进展情况，是否有站点在疫情后准备重新开放，哪些地区有活动 - 不同国家情况受多种因素影响，不明确是否仅由疫情导致，欧洲受影响较大，头颈部患者不愿长途就医，公司积极开展筛查活动，对协议的修改有一定成效，期待开展PI3激酶α联合研究，因为基因筛查是关键，HRAS突变头颈部癌症是更大联合治疗机会的切入点 [48][49][50] 问题10：Ib期扩展队列的药代动力学（PK）和药效学（PD）目标是什么 - 公司不追求特定血浆浓度或时间高于IC90，而是想了解患者间暴露差异的原因，如化合物的PKA、食物影响等，最终确定最佳II期剂量的关键是药理活性和生物标志物 [52][53] 问题11：竞争对手在MEIS1和HOXA9的敲低数据方面，投资者对HOXA9未完全抑制的原因有争议，公司有何看法 - 公司认为MEIS1是比HOXA9更好的生物标志物，MEIS1可接近完全且持续敲低，HOXA9更具变异性，投资者应关注MEIS1 [55] 问题12：共价和非共价抑制剂在Menin抑制中的优缺点 - 公司在开发KO - 539时曾同时探索共价和非共价方法，基于数据选择非共价抑制剂，因为Menin在细胞中的周转约为6小时，非共价抑制剂可诱导Menin与MLL和染色质分离及分化，而共价抑制剂可能带来特异的脱靶毒性，且在临床前模型中难以预测 [56][57] 问题13：针对MLLr和NPM1人群，数据显示的预后情况以及该类药物在不同人群中的吸引力和标准 - 在复发/难治性环境中，NPM1常与其他共突变出现，预后较差，公司和竞争对手都显示了该人群的活性信号，驱动MRD阴性反应很重要；在一线治疗中，对于不能耐受强化化疗的患者，Menin抑制剂有潜力驱动持久的MRD阴性反应，提高缓解率并使反应更持久 [60][62][63] 问题14：Cobicistat是什么，与Menin MLLr抑制剂联合使用的影响及对未来发展策略的影响 - Cobicistat是强CYP3A4抑制剂，竞争对手用其增加Menin抑制剂的暴露量并降低对唑类药物的敏感性，但这会使联合用药更复杂，而KO - 539的暴露量不受患者是否使用唑类药物影响，无需使用Cobicistat，更适合单药和联合治疗 [65][66]

现金流与财务状况 - 截至2020年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资总额为6.039亿美元，预计可支持运营至2024年[3] - 公司在纳斯达克上市，流通股数量为6630万股，另有680万股期权、限制性股票单位和认股权证[51] 新产品与技术研发 - KO-539是一种针对急性髓性白血病（AML）的新型menin抑制剂，预计可针对35%以上的AML患者[3] - KO-539在KOMET-001临床试验中显示出良好的安全性、耐受性和临床活性，六名可评估患者中有六名报告了临床或生物活性[13] - KO-539在多种基因定义的急性髓性白血病(AML)亚组中显示出令人鼓舞的临床活性[21] - Tipifarnib的注册导向试验正在进行中，针对HRAS突变的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者[3] - 公司预计在2021年中期开始KO-539的Phase 1b扩展队列的入组[6] - 公司预计在2021年下半年启动PI3Kα抑制剂的联合研究[6] - 公司预计在2021年中期提名下一代法尼基转移酶抑制剂（FTI）的开发候选药物[49] 临床试验与市场前景 - KO-539在临床试验中，100%（10/10）的动物在单药治疗后清除了白血病，且在停止给药两个月后未检测到白血病[12] - KO-539在NPM1突变的AML模型中显示出持久的完全缓解，且在治疗期间未出现因治疗相关的不良事件导致的剂量中断[19] - Tipifarnib在HRAS突变的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者中显示出55%的总体反应率(ORR)，中位无进展生存期(PFS)为5.6个月[30] - Tipifarnib的中位总生存期(OS)为15.4个月，适用于HRAS突变的HNSCC患者[36] - HRAS突变的HNSCC占所有HNSCC的25-30%[42] - NPM1突变的AML在美国每年估计有6,000个新病例，占AML的约30%[28] - KMT2A(MLL)重排的AML在美国每年估计有1,000-2,000个新病例，占AML的5-10%[28] 治疗效果与市场竞争 - 在R/R AML患者中，靶向治疗的总体反应率(ORR)为27-34%，中位总生存期(mOS)为8.4-9.3个月[27] - 目前可用的治疗方法（包括免疫治疗）的预后较差，第一线PFS为3-5个月，第二线PFS为2-3个月[41] - Tipifarnib在第一线治疗中的ORR为20-36%，而在第二线治疗中的ORR为13-16%[39] - HRAS在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中的平均表达水平为10.63，显著高于其他肿瘤类型[43] - HRAS突变和PIK3CA突变/扩增的肿瘤占HNSCC的50%[47] - PIK3CA突变/扩增的比例为30-40%，而HRAS过表达的比例为20-30%[47] 专利与市场策略 - KO-539的全球专利覆盖预计持续至2036年[8] - Tipifarnib的专利保护策略提供至2036年在主要市场的专利独占权[48]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the Quarterly Period Ended March 31, 2021 or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the Transition Period From ________ To ________ Commission file number: 001-37620 KURA ONCOLOGY, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 61-1547851 (State o ...

财务数据和关键指标变化 - 2020年第四季度研发费用为1750万美元，2019年同期为1350万美元；2020年全年研发费用为1640万美元，上一年为4780万美元，增长主要因KO - 539项目临床开发、制造活动及人员成本等增加 [25] - 2020年第四季度一般及行政费用为880万美元，2019年同期为550万美元；2020年全年为3150万美元，上一年为1970万美元，减少主要因预商业规划费用、人员成本和非现金股份薪酬增加 [26] - 2020年第四季度净亏损2620万美元，2019年同期为1790万美元；2020年全年净亏损8960万美元，上一年为6310万美元，2020年第四季度和全年分别包含非现金股份薪酬3370万美元和1280万美元，2019年同期分别为240万美元和940万美元 [27][28] - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为6.333亿美元，2019年12月31日为2.369亿美元，包括2020年12月公开发行所得约3.241亿美元净收益，公司认为现有资金足以支持运营至2024年 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 menin抑制剂KO - 539 - 12月美国血液学会年会上公布KOMET - 001 1/2期临床试验初步数据，在复发或难治性急性髓系白血病患者中显示单药活性，包括NPM1突变和KMT2A重排患者，且安全性和耐受性良好，无因治疗相关不良事件停药及QTc间期延长情况 [7][8] - 已完成600毫克剂量组评估，正评估800毫克剂量组 [9] 法尼基转移酶抑制剂tipifarnib - 今日获FDA突破性疗法认定，用于治疗复发或转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，基于2期RUN - HN试验数据，该试验显示客观缓解率约50%，无进展生存期6个月，中位总生存期15个月，而二线治疗HNSCC的三种FDA批准疗法客观缓解率为13% - 16%，中位无进展生存期2 - 3个月，中位总生存期5 - 8个月 [14][15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司是精准医学公司，拥有两种临床阶段肿瘤药物候选物全球商业权利，采用加速开发和快速上市战略，管线还包括下一代法尼基转移酶抑制剂项目，旨在通过合理组合针对创新生物学解决未满足医疗需求 [5][6] - 对于KO - 539，计划修改KOMET - 001试验方案，纳入两个1期扩展队列，每个队列至少12名患者，评估最低安全和生物学有效剂量，富集NPM1突变和KMT2重排复发或难治性AML患者，以确定推荐的2期剂量，还将与意见领袖和全球指导委员会合作制定综合临床开发计划 [10][11][13] - 对于tipifarnib，专注进行AIM - HN注册导向试验并尽快推向市场，还将利用新进展扩大其与其他肿瘤疗法联合使用，优先考虑与PI3激酶α抑制剂联合治疗HNSCC，预计2021年下半年启动1/2期概念验证研究 [18][19] - 公司认为法尼基转移酶抑制在肿瘤学领域是有价值的治疗和商业特许经营权，有潜力为更多适应症提供机会，去年启动发现阶段项目开发下一代法尼基转移酶抑制剂，已确定多个先进先导化合物，预计2021年年中提名开发候选物进行IND启用研究 [20][22][23] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司财务状况比以往更强，超6亿美元现金为推进项目提供足够资源，有有经验团队助力成功 [6] - KO - 539清洁的安全性和耐受性、临床活性迹象及宽治疗窗口支持其单药和联合用药成为同类最佳潜力，公司将积极推进相关工作并适时提供更新 [13] - tipifarnib获FDA突破性疗法认定有助于其开发和最终获批，公司将继续努力推进其上市并探索联合治疗机会 [17][18] 其他重要信息 - 公司预计2021年KO - 539年中启动基因富集1期扩展队列，下半年公布KOMET - 001更多1期数据；tipifarnib下半年启动与PI3激酶α抑制剂联合的1/2期概念验证研究；下一代法尼基转移酶抑制剂项目年中提名开发候选物 [31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 为何决定将KO - 539剂量升至800毫克，后续剂量递增计划及是否能在本季度末确定推荐2期剂量 - 公司同时进行剂量递增和修改方案以纳入两个1期扩展队列，因药物耐受性好且治疗窗口宽，目前评估800毫克队列，后续是否继续递增将与安全审查委员会根据结果决定；扩展队列旨在确定最低安全有效剂量和滴定疗效，具体使用剂量需根据800毫克队列数据及临床团队和研究人员讨论决定 [34][35][39] 问题2: 2021年下半年KO - 539数据更新是否仅关注剂量递增数据，还是会有扩展队列初始数据 - 难以确定，公司希望提供化合物1期经验更全面情况，包括药代动力学、安全性、耐受性和疗效数据，但目前距年中启动扩展队列还有时间，后续会持续通报进展 [40][41] 问题3: KOMET试验下次更新时间是否因剂量递增比预期长，以及协议变更原因和对KO - 539宽治疗指数的理解 - 下次更新时间因剂量递增顺利，团队希望探索更高剂量以了解疗效和药物特性；协议变更源于与FDA讨论，FDA建议确定最低安全有效剂量，以最大化单药和联合治疗成功机会，扩展队列可解决剂量递增阶段患者基因背景复杂、数据点不足问题；尚不清楚宽治疗窗口是类效应还是KO - 539特有，目前未观察到毒性累积模式，但剂量递增有上限 [46][49][50] 问题4: 何时能看到推荐2期剂量，NPM1和其他重排患者推荐2期剂量是否不同 - 目前无迹象表明NPM1突变和KMT2重排患者需要不同剂量，答案将在扩展队列研究后得出；推荐2期剂量确定时间取决于安全审查委员会对数据的审查，扩展队列每个队列至少12名患者，入组后会有更清晰认识，但目前难以明确具体时间 [60][61] 问题5: tipifarnib何时进入下一阶段或准备提交申请 - 公司对突破性疗法认定感到高兴，注册研究持续入组，协议变更有助于推动入组和提高成功率，但目前无法提供入组或数据时间指导，下一步是开展联合研究，公司会持续提供更新 [64] 问题6: KO - 539是否看到剂量限制性毒性（DLTs），是否仍计划开设探索KO - 539用于杂项基因异常患者队列 - 不能具体评论是否看到DLTs，但剂量递增顺利是积极信号，未观察到毒性累积模式，预计治疗窗口会持续，但剂量递增有上限；计划在注册阶段研究开设该队列，目前因仍在确定选择规则且需减少分析变量，先专注确定推荐2期剂量，之后再开展该队列研究 [69][70][72] 问题7: 用新修改终点重新分析已讨论患者数据结果如何，600毫克剂量组患者数量，药物暴露情况及是否考虑重新配制药丸 - 患者数量方面，每个队列设计为最少3名、最多5名患者，600毫克和800毫克及更高剂量组均如此；药物暴露随剂量增加而增加，但不确定增加暴露是否提高活性，这将在1期扩展队列研究解答；关于重新分析数据结果，需由Stephen Dale回答，目前尚未对所有数据集进行分析，难以确定差异 [78][79][82] 问题8: 到扩展队列时将有多少个站点运行 - 目前美国和法国有7 - 8个站点运行，预计扩展队列时增加到12 - 20个，优先关注美国站点，临床运营团队正专注推进此事以促进入组 [83] 问题9: 1期扩展队列设计中两个队列区别，队列内剂量是否固定，能否使用不同剂量数据进行疗效申报，高剂量是否确定，以及FDA要求确定最低有效剂量原因 - 两个队列以不同剂量评估，均对NPM1或KMT2重排患者开放；队列内剂量设计为一低一高，旨在评估不同剂量以确定最低安全有效剂量和判断高剂量是否有额外疗效；所有患者数据可能用于安全性申报，疗效申报方面FDA会审查所有患者数据，最终由FDA决定；低剂量倾向200毫克，但需与安全审查委员会讨论确定，高剂量取决于1期递增数据；确定最低有效剂量是为在目标患者群体中更准确评估疗效，扩展队列兼具安全性和疗效评估，有助于确定推荐2期剂量和评估获益风险比 [87][88][90][93][98] 问题10: KOMET协议修正案是否因新安全事件或DLT，以及如何准确选择扩展队列上限剂量 - 协议修正案并非因新安全事件或DLT，而是因未观察到毒性，需确定最佳剂量以提高疗效；选择扩展队列上限剂量需与安全审查委员会讨论，主要基于获益风险评估，考虑临床活性、安全性和药代动力学数据，与确定推荐2期剂量决策类似 [105][109] 问题11: 扩展队列患者是否有机会纳入潜在注册研究，以及FDA对注册研究规模的反馈 - 扩展队列患者有机会纳入注册研究，公司会按注册研究标准对待这些患者，但最终由FDA审查决定；注册研究预计有三个队列，分别针对NPM1、KMT2A和第三类患者，患者数量40 - 100名，具体取决于临床活性水平，公司后续会完善注册研究细节并适时公布 [114][115][116]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2020 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE TRANSITION PERIOD FROM TO Commission File Number 001-37620 KURA ONCOLOGY, INC. (Exact name of Registrant as specified in its Charter) Delaware 61-1547851 (State or other jurisdiction of ...

现金及融资状况 - 截至2020年9月30日，公司现金及现金等价物和短期投资总额为3.254亿美元[3] - 预计通过2020年12月11日完成的股权发行净收益将增加3.24亿美元，合计现金为6.494亿美元[3] 产品研发与临床试验 - Tipifarnib在HRAS突变头颈鳞状细胞癌患者中的客观缓解率(ORR)约为50%[8] - Tipifarnib的中位无进展生存期(PFS)约为6个月，中位总生存期(OS)约为15个月[8] - Tipifarnib的注册导向试验在美国、欧洲和亚洲约90个临床试验中心开放，旨在支持申请加速批准的新药申请(NDA)[14] - Tipifarnib在HRAS突变HNSCC患者中显示出良好的安全性和耐受性，支持在晚期患者中广泛使用[8] - Tipifarnib有潜力成为HNSCC患者的首个小分子靶向治疗药物[16] - Tipifarnib的专利保护将持续到2036年[8] - Tipifarnib与PI3Kα抑制剂的组合在HNSCC PDX模型中显示出强大的抗肿瘤活性[3] - Tipifarnib在HRAS过表达的患者衍生异种移植模型中显示出与其他药物的协同抗肿瘤活性[2] - 预计Tipifarnib与其他靶向疗法和诱导化疗的联合使用具有潜力[3] 市场机会与竞争分析 - 全球每年约有88.5万人被诊断为头颈癌，其中约45万人死于HNSCC[18] - 目前可用治疗方法的效果较差，第一线治疗的中位无进展生存期为3-5个月，第二线为2-3个月[18] - HRAS突变在头颈鳞状细胞癌(HNSCC)中的发生率约为4-8%[9] - HRAS基因在HNSCC中的过表达率为25-30%[1] - HNSCC中HRAS表达水平比其他肿瘤类型高出5-10倍，HNSCC的平均HRAS表达值为10.63，z-score为24.96[1] - PIK3CA突变/扩增在HNSCC中占比为30-40%，与HRAS过表达肿瘤有25%的重叠[1] KO-539的临床表现 - KO-539在NPM1突变的AML模型中显示出100%的动物生存率，且在停止给药两个月后未检测到白血病[3] - KO-539的安全性良好，未因治疗相关不良事件导致剂量中断[3] - KO-539在8名有效性可评估患者中报告了6例临床或生物活性[39] - 在400 mg剂量组中，1名患者实现完全缓解，且微小残留病(MRD-)为阴性[39] - 在200 mg剂量组中，1名患者实现完全缓解，且微小残留病(MRD-)为阴性[42] - KO-539在多个基因定义的急性髓性白血病(AML)亚组中显示出令人鼓舞的临床活性[45] - KO-539的药代动力学和临床活性似乎不受CYP3A4抑制剂共同给药的影响[45] - 预计在2021年第一季度确定推荐的二期剂量[45] - KO-539在治疗急性白血病方面有多个扩展机会，包括KMT2A(MLL)-重排AML和NPM1突变AML[46] - 预计美国每年新发急性髓性白血病病例约为6000例，其中NPM1突变AML约占5-10%[48] - KO-539的安全性和耐受性良好，观察到的毒性可逆且可管理[45]

临床试验结果 - KO-539在KOMET-001研究中表现出良好的耐受性，未出现因治疗相关不良事件导致的剂量中断[12] - KO-539在不同基因亚组的急性髓性白血病（AML）中显示出早期临床活性，部分患者达到完全缓解[25] - KO-539的初步数据表明，NPM1突变患者中有1例达到完全缓解，且最小残留病（MRD）为0%[21] - KO-539的剂量为200 mg时，患者在治疗期间表现出临床活性，且未观察到3级及以上的治疗相关不良事件[23] - KO-539的药代动力学和临床活性不受CYP3A4抑制剂的影响，显示出良好的药物相互作用特性[25] - KO-539在治疗复发/难治性AML患者中，初步数据显示其有效性和安全性[25] - KO-539的临床试验中，观察到的毒性可逆且可管理，未发现QTc延长的证据[25] - KO-539的临床试验正在进行剂量递增，目前正在评估600 mg的队列[25] 未来展望 - KO-539的推荐二期剂量预计将在2021年第一季度确定[25] - KO-539在KMT2A(MLL)-重排和NPM1突变的AML扩展队列中有潜在的扩展机会[26]

业绩总结 - 截至2020年9月30日，公司拥有3.254亿美元的现金、现金等价物和短期投资，资金可支持运营至2023年[3] 用户数据 - 目前全球每年约有88.5万人被诊断为头颈癌，约45万人死于头颈鳞状细胞癌(HNSCC)[18] - HRAS突变在头颈鳞状细胞癌(HNSCC)中的发生率约为4-8%[9] - HRAS基因在HNSCC中的过表达率为25-30%[19] - HNSCC中HRAS表达水平比其他肿瘤类型高出5-10倍，HNSCC的平均HRAS表达值为10.63，z-score为24.96[19] - PIK3CA突变/扩增在HNSCC中的发生率为30-40%，与HRAS过表达肿瘤有25%的重叠[24] 新产品和新技术研发 - Tipifarnib在HRAS突变头颈鳞状细胞癌患者中的客观缓解率(ORR)约为50%，中位无进展生存期(PFS)约为6个月，中位总生存期(OS)约为15个月[8] - Tipifarnib的注册导向试验在美国、欧洲和亚洲约90个临床试验中心开放，旨在支持申请加速批准的新药申请(NDA)[14] - Tipifarnib的专利保护将持续至2036年，涵盖主要市场[8] - Tipifarnib与PI3Kα抑制剂的联合使用在HNSCC PDX模型中显示出强大的抗肿瘤活性[23] - KO-539是一种强效且选择性的menin抑制剂，可能针对约35%的急性髓性白血病（AML）[42] - KO-539在NPM1突变的AML模型中显示出100%的完全缓解率[33] 市场扩张和并购 - 公司正在推进两种全资拥有的靶向肿瘤药物候选者，采用精准医疗方法，快速上市策略[42] 负面信息 - 现有治疗方法的无进展生存期(PFS)在一线治疗中为3-5个月，二线治疗中为2-3个月[18] - 预计美国每年有约6000例新的AML病例，其中NPM1突变和KMT2A(MLL)重排的AML患者预后较差[40] 其他新策略和有价值的信息 - 公司在HRAS突变HNSCC的临床试验中，计划招募所有HRAS突变患者，无论其变异等位基因频率如何[14] - HRAS依赖的肿瘤在HNSCC中占据显著比例，HRAS过表达的HNSCC样本中有30.3%为HRAS依赖型[19] - HRAS突变和PIK3CA突变/扩增共同导致25-50%的HNSCC病例[24] - Tipifarnib在HRAS过表达的患者衍生异种移植模型中显示出与其他药物的协同抗肿瘤活性[21]

财务数据和关键指标变化 - 2020年第三季度研发费用为1660万美元，2019年第三季度为1250万美元，增长主要源于正在进行的试验相关临床开发活动、人员成本和其他费用的增加 [24] - 2020年第三季度一般及行政费用为760万美元，2019年第三季度为510万美元，增长主要是由于商业前规划费用、人员成本和非现金股份薪酬的增加 [24] - 2020年第三季度净亏损为2380万美元，合每股0.42美元，2019年第三季度净亏损为1640万美元，合每股0.36美元 [25] - 截至2020年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资3.254亿美元，截至2019年12月31日为2.369亿美元，公司认为当前资金足以支持运营至2023年 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 药物KO - 539 - 去年年底在复发/难治性急性髓系白血病（AML）的1/2a期临床试验中对首位患者给药，试验名为KOMET - 001，采用加速自适应设计，早期每个剂量水平治疗一名患者，8月初提交ASH摘要时改为更传统的3 + 3剂量递增设计 [13][14] - 关于该试验的摘要已被接受在ASH会议上进行口头报告，截至8月10日的数据显示出令人鼓舞的安全性、耐受性和抗白血病活性，12月5日将分享约10名复发/难治性AML患者的初步数据 [15][16] - 鉴于目前良好的安全性和耐受性，预计在2021年第一季度确定KO - 539的推荐2期剂量，同时继续增加临床站点，计划的扩展队列包括NPM1突变AML和KMT2A或MLL重排AML [17][18] 药物tipifarnib - 正在进行tipifarnib用于复发性或转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的注册导向试验AIM - HN [19] - 公司内部转化研究团队发现将tipifarnib与PI3激酶α抑制剂联合治疗HRAS和/或PI3激酶α依赖的HNSCC患者的机会，相关临床前数据支持联合治疗比单独抑制任一靶点有更好的抗肿瘤活性，公司将优先开展tipifarnib与PI3激酶α抑制剂联合用于晚期或不可切除的复发/难治性HNSCC的1/2期概念验证研究 [20][21][22] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于两个主要临床开发项目，即HRAS依赖的HNSCC的tipifarnib和AML的KO - 539，致力于实现精准药物的承诺，帮助癌症患者延长生命 [6][10] - 对于KO - 539，除了推进现有试验，还在探索扩大其在成人急性白血病治疗中的机会，以及与化疗和靶向疗法的联合应用 [18] - 对于tipifarnib，在进行现有试验的同时，拓展其在更大患者群体中的应用，优先开展与PI3激酶α抑制剂的联合研究 [20][22] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管面临全球疫情挑战，公司仍在推进两个主要临床开发项目，团队表现出色，进展良好，公司现金状况良好，即将迎来重要催化剂，如KOMET - 001研究临床数据的首次展示 [28] 其他重要信息 - 公司新聘请Stephen Dale为首席医学官，他在晚期药物开发团队领导方面经验丰富，曾参与多个靶向疗法的成功开发和批准，将对公司产生深远影响 [9][10] 问答环节所有提问和回答 问题1: KO - 539除NPM1突变和MLL重排AML外的潜在机会 - 公司认为有一类急性白血病可能占AML的额外15%，其肿瘤依赖MLL通路且有两个或更多驱动MLL依赖的突变，如SETD2、RUNX1突变的AML患者，公司正在积极进行临床前和临床研究 [32][34] 问题2: KO - 539当前治疗患者的剂量水平与摘要中出现完全缓解（CR）的剂量水平的比较 - 公司最初估计KO - 539的推荐2期剂量约为600毫克/千克QD，但在50、100和200毫克的前三个给药队列中就观察到生物活性，一名患者在100毫克队列出现CR，目前正在评估400毫克队列，若成功通过可能会升至600毫克，但最终推荐2期剂量可能并非600毫克，这样做可确定推荐2期剂量并获得较大治疗窗口 [35][36][37] 问题3: KO - 539是否有QT间期延长以及药物代谢是否仅通过CYP3A4 - 公司未观察到QT间期延长的证据，临床前进行了广泛测试，化合物显示出低QT间期延长或心脏信号倾向，目前正在密切监测患者；KO - 539及其至少一种代谢物似乎会抑制CYP3A4的作用，以时间依赖方式抑制自身代谢，导致化合物随时间积累，可能还有其他代谢酶参与，公司正在进行1期剂量递增研究以全面了解药代动力学和暴露情况 [40][43][44] 问题4: 最初观察到的几个3级副作用是否会妨碍提高剂量 - 不会，在早期单患者队列递增中观察到的两个3级不良事件，一个是100毫克患者的3级血栓栓塞事件，另一个是50毫克患者的肿瘤溶解综合征，这两个事件均未导致药物停用，且后续未再出现类似情况，公司对化合物的安全性和耐受性感到鼓舞，将继续进行1a期剂量递增研究 [48][50][52] 问题5: 考虑将KO - 539用于利用MLL通路的其他肿瘤时，决策的关键步骤和时间框架 - 公司希望评估KO - 539在非NPM1突变或MLL重排肿瘤中的临床活性，需要一种富集此类患者的方法，如MEIS1或HOXA9表达测定法，目前正在积极开发但尚未准备好用于临床，公司乐观认为可能会有第三个队列，但可能会落后于其他两个队列，未来几个月会提供更明确的指导 [55][56] 问题6: ASH会议上的约10名患者中，有多少是MLL重排或NPM1突变患者 - 试验是动态过程，无法确定具体数字，但在复发/难治性情况下，NPM1突变AML约占30%，MLLr占5% - 10%，这是一项全人群试验，预计大多数患者不属于这些类别，ASH更新将在患者数量、随访和潜在新患者方面有意义 [59][60] 问题7: 除SETD2和RUNX1外，AML研究中可能出现的其他有意义的生物标志物，以及2021年确定推荐2期剂量后的前进路径 - 对于潜在的其他突变或生物标志物，公司正在积极研究，目前不便透露更多信息；预计在复发和难治性情况下继续进行单药治疗，若安全性、耐受性和临床活性良好，可在美国进行以缓解率为主要终点的单臂研究，NPM1突变或MLLr人群的门槛率约为25% - 30%；公司正在进行临床前工作，支持评估KO - 539与化疗和靶向疗法联合用于早期治疗的研究，这可能会在单药治疗研究之后进行；目前正在进行单药试验，预计评估MLLr和NPM1突变AML的扩展队列，若成功，这些队列将成为注册启用队列 [62][63][69] 问题8: 是否有其他药物具有与KO - 539类似的有益抑制作用，抗肿瘤活性是由Cmax还是AUC驱动，基于独特药代动力学特征是否仍需每日给药，以及对KO - 539在患者体内随时间积累和潜在沉淀的担忧，血栓栓塞事件与给药开始的时间关系 - 目前没有立即想到的类似例子，公司会回去研究后回复；公司目前未从Cmax或AUC角度考虑抗肿瘤活性，该生物学机制是阻断蛋白质 - 蛋白质相互作用诱导不可逆分化步骤，有多种方式可实现，生物学对给药方案较为宽容，目前继续每日给药，这对患者依从性和便利性最佳，目前未看到改变的理由，但会继续评估；血栓栓塞事件患者继续给药并进行了剂量递增，该患者处于复发/难治性晚期疾病，本身有深静脉血栓形成的固有风险，事件发生在第一个周期，未被视为剂量限制性毒性，未影响剂量递增 [74][76][80] 问题9: 如何设定对ASH会议的期望，以及10名患者是否都可用于评估缓解率，如何定义有吸引力的疗效 - 这是一项全人群的1期剂量递增研究，目标是评估安全性、耐受性、药代动力学和暴露情况，并寻找生物活性或抗白血病活性的证据，目前谈论缓解率还为时过早，若在NPM1突变患者中看到临床活性会更好，但NPM1并非唯一有意义的情况，如SETD2、RUNX1突变患者也证明了药物的有效性，公司目标是确定推荐2期剂量，然后过渡到扩展队列再谈论缓解率，预计明年第一季度完成剂量递增并尽快进入扩展队列 [85][89][92] 问题10: 针对摘要中提到的肿瘤溶解和血栓栓塞事件，是否在方案中采取了预防措施 - 目前没有采取预防措施，这两个事件在AML中并不罕见，随着剂量递增到400毫克，未再观察到这两个事件的证据，目前不需要预防措施 [94][95] 问题11: 基于当前AIM - HN研究的开展情况，考虑到疫情，是否看到很多站点的可变性以及是否有站点再次关闭 - 公司成立了跨职能团队监测站点和患者，到目前为止未看到明显影响，尽管欧洲一些国家开始重新封锁，但公司正在密切关注；过去六个月公司专注于实施修正案以扩大患者群体并简化患者入组，该修正案已在全球80多个站点实施，公司乐观认为即使面对可能的新一轮疫情，该修正案也会有帮助 [98][99]

公司产品研发情况 - 公司有两个关键候选产品tipifarnib和KO - 539处于临床试验阶段[62] - tipifarnib已在超5000名癌症患者中研究过，目前在评估多种实体瘤和血液学适应症[63] - KO - 539有望解决约35%的急性髓系白血病，在儿科群体中，KMT2A重排白血病占急性白血病约10%，婴儿白血病中KMT2A重排频率为70 - 80%[68] - 公司预计2021年第一季度确定KO - 539的推荐2期剂量和时间表，预计在12月5日ASH会议上分享KOMET - 001约10名复发/难治性AML患者的初步数据[69] 公司财务资金状况 - 截至2020年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为3.254亿美元，5月公开发行净收益约1.349亿美元[71] - 公司与硅谷银行有定期贷款安排，可在2020年11月30日前按需额外借款最多1250万美元[71] - 公司与SVB Leerink LLC和Stifel, Nicolaus & Company有股权销售协议，可出售总价最多7500万美元的普通股，尚未出售[72] - 2020年5月，公司完成公开发行，出售1046.5万股普通股，每股价格13.75美元，净收益约1.349亿美元[87] - 截至2020年9月30日，公司累计亏损2.763亿美元，现金、现金等价物和短期投资为3.254亿美元[92][93] - 公司预计现有资金可支持运营费用和资本支出至2023年[93] 公司费用及收入变化情况 - 2020年第三季度研发费用为1660.1万美元，2019年为1254万美元，增加406.1万美元；前九个月研发费用为4287.3万美元，2019年为3436.2万美元，增加851.1万美元[79] - 2020年第三季度一般及行政费用为759.3万美元，2019年为513.4万美元，增加245.9万美元；前九个月一般及行政费用为2269.4万美元，2019年为1415.4万美元，增加854万美元[79] - 2020年第三季度其他收入净额为42.5万美元，2019年为128.2万美元，减少85.7万美元；前九个月其他收入净额为210.1万美元，2019年为324.1万美元，减少114万美元[79] - 2020年第三季度研发费用为1660.1万美元，较2019年同期的1254万美元增加406.1万美元[80] - 2020年前九个月研发费用为4287.3万美元，较2019年同期的3436.2万美元增加851.1万美元[83] - 2020年前九个月，一般及行政费用增加主要是由于预商业化规划费用增加240万美元、非现金股份支付费用增加210万美元、专业和法律费用增加180万美元以及人员成本增加170万美元[84] 公司现金流量情况 - 2020年前九个月，经营活动净现金使用量为5152.2万美元，较2019年同期增加1069.5万美元[96] - 2020年前九个月，投资活动净现金使用量为3974.6万美元，较2019年同期增加867.8万美元[97] - 2020年前九个月，融资活动提供的净现金为1.42298亿美元，较2019年同期增加3178万美元[98] 公司财务相关其他情况 - 截至2020年9月30日，公司没有任何表外安排[100] - 公司编制未经审计的简明财务报表需进行估计和判断，影响资产、负债和费用的报告金额及或有资产和负债的披露[102] - 自2019年12月31日财年的10 - K年度报告以来，公司关键会计政策和估计无重大变化[103] - 公司持有金融工具，利率变化可能导致有价证券本金波动，若2020年9月30日利率变化10.0%，对投资组合公允价值无重大影响[104] - 截至2020年9月30日，公司定期贷款的利率为5.50%与《华尔街日报》公布的优惠利率加0.25%中的较高者，若当日利率变化10%，对利息费用无重大影响[105] - 通货膨胀通常会增加公司临床试验成本，但公司认为通货膨胀对业务、财务状况和经营成果无重大影响[106]