财务数据和关键指标变化 - 2023年第二季度营收同比增长14%，达到24.9亿美元，主要得益于美国以外市场TRIKAFTA - KAFTRIO的持续强劲需求以及美国市场TRIKAFTA在2 - 5岁患者中的获批 [45] - 2023年第二季度非GAAP研发、收购IP研发和SG&A费用总计10.4亿美元，高于2022年同期的7.5亿美元，其中收购IP研发费用为1.1亿美元，高于2022年同期的6200万美元 [46] - 2023年第二季度非GAAP营业收入为11.5亿美元，低于2022年同期的11.9亿美元；非GAAP每股收益为3.89美元，同比增长8% [48] - 截至季度末，公司现金和投资总额为126亿美元 [48] - 公司将2023年CF净产品收入指引提高至97 - 98亿美元，较之前的95.5 - 97亿美元有所增加；同时将2023年非GAAP研发、收购IP研发和SG&A费用指引提高至41 - 42亿美元，较之前增加2亿美元 [49][50] 各条业务线数据和关键指标变化 囊性纤维化（CF）业务 - 第二季度全球CF产品收入同比增长14%，公司将2023年CF产品收入指引上调至97 - 98亿美元 [6] - 美国市场TRIKAFTA在2 - 5岁儿童中获批后，市场需求强劲；国际市场KAFTRIO在16岁及以上患者中持续增长，ORKAMBI在欧盟1 - 2岁儿童中获批 [34][35] exa - cel业务 - 用于镰状细胞病和输血依赖性β - 地中海贫血，FDA已接受申请并给予镰状细胞病优先审评，PDUFA日期为12月8日；β - 地中海贫血为标准审评，PDUFA日期为2024年3月30日 [15] - 在欧盟和英国的审评也在进行中，相关试验达到主要和关键次要终点 [16] VX - 548业务 - 用于急性疼痛的3项III期研究将于年底完成，结果预计在2023年底或2024年初公布 [19] - 用于糖尿病周围神经病变（DPN）的II期研究已完成患者招募，预计年底完成并公布结果 [22] 1型糖尿病业务 - VX - 880项目已进入C部分，在欧洲开设了临床试验点；VX - 264项目已开始招募患者并给药；与CRISPR Therapeutics合作的超免疫项目也在推进 [25][26][27] Inaxaplin（VX - 147）业务 - 用于APOL1介导的肾病（AMKD）的II/III期研究的IIB部分预计今年完成 [28] Alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）业务 - VX - 864的II期研究预计今年完成患者招募；VX - 634的I期试验预计年底完成，整体项目预计2024年公布结果 [30] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司在CF业务持续增长的同时，积极投资未来商业机会，推进多个疾病领域的项目，目标是在5年内实现5次产品上市 [7][8] - 公司通过与外部合作和内部创新，推进临床前和临床阶段的项目，包括杜氏肌营养不良症、1型强直性肌营养不良症等疾病领域 [9] - 在商业方面，公司继续扩大CF药物的患者覆盖范围，同时为exa - cel、VX - 548和vanzacaftor三联疗法等潜在产品的上市做准备 [32] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2023年上半年表现强劲，各方面业务保持增长势头，对未来发展充满信心 [6] - exa - cel有望成为镰状细胞病和输血依赖性β - 地中海贫血的一次性功能性治愈疗法，市场潜力巨大 [14] - VX - 548在急性疼痛和糖尿病周围神经病变领域具有良好的前景，有望满足未被满足的医疗需求 [19][22] - 公司的研发项目进展顺利，多个项目有望在未来实现上市，为患者带来更多治疗选择 [8] 其他重要信息 - 公司与Lonza签订了1型糖尿病细胞治疗项目的长期制造协议 [8] - 公司在推进研发的同时，也在努力提高AMKD疾病的认知度和基因检测的可及性 [29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: exa - cel咨询委员会可能讨论的内容以及如何提高患者采用速度 - 公司预计咨询委员会通常在PDUFA日期前1 - 2个月举行，但具体细节尚未确定，公司期待在会上分享数据和讨论产品的变革潜力 [55] - 确保产品成功上市的关键是获得医保覆盖和报销，公司正在与美国和国际的支付方合作；由于治疗过程复杂，预计exa - cel的患者采用速度会比CF药物慢，但市场潜力巨大 [57][58] 问题2: exa - cel报销协议中是否考虑保修条款 - 公司正在考虑多种报销方案，会根据不同支付方的需求保持灵活性 [61] 问题3: 1型糖尿病项目的下一次数据公布时间和疼痛业务的商业化路径 - VX - 880项目预计在秋季糖尿病会议上公布数据；VX - 264项目将在达到里程碑或有决策需要沟通时公布结果 [63] - 急性疼痛治疗的处方集中在约200个机构和220个IDN覆盖的场所，公司计划用约150人的销售团队覆盖这些中心 [65] 问题4: 急性疼痛项目成功上市需要做的后勤工作 - 现有疼痛治疗指南可能会因安全有效的非阿片类药物的出现而更新，政策也可能会转向支持非阿片类疼痛药物，这些都将有助于VX - 548的上市和推广 [68][69] 问题5: exa - cel改进预处理方案的预期和时间线 - 目前的布舒芬预处理方案对约32000名最严重患者有积极的风险 - 收益比，改进后的方案有望覆盖欧美15万名患者；公司和合作伙伴正在努力解决这个问题，预计未来几个月或几年会有进展 [71] 问题6: 神经性疼痛的标准以及药物在化疗相关周围神经病变患者中的适用性 - 神经性疼痛的标准是在风险 - 收益方面优于现有疗法，公司的II期剂量范围概念验证研究将与Lyrica进行对比，以评估治疗效果 [74] 问题7: AAT候选药物2024年的疗效结果和时间线 - VX - 864的II期研究关注长期给药对血液中功能性AAT水平和肝脏聚合物清除的影响；VX - 634正在进行首次人体研究；预计2024年公布两项试验的结果 [77][78] 问题8: 年初未用药的20000名潜在合格患者数量的最终情况 - 公司目前不会提供更新后的估计数据，但会继续努力治疗更多患者，如有重大变化，可能会在明年初更新数据 [80] 问题9: vanzacaftor试验中汗液氯化物改善与SCD改善的相关性以及新组合的标准 - 汗液氯化物改善与肺功能改善之间有很强的关联，vanzacaftor三联疗法在临床前实验中表现优于TRIKAFTA，在汗液氯化物指标上也更好 [82][83] 问题10: 慢性疼痛神经病变II期研究的成功概率以及与急性研究的比较 - 公司对VX - 548在急性疼痛和糖尿病周围神经病变研究中的信心相同，信心来自靶点的药理学和遗传学验证；急性疼痛研究结果预计在2023年底或2024年初公布，糖尿病周围神经病变研究将关注12周时疼痛评分的改善 [86][87] 问题11: vanzacaftor三联疗法相对于TRIKAFTA的额外益处以及能否达到野生型汗液氯化物水平 - 公司目标是使患者达到CF突变携带者的汗液氯化物水平，TRIKAFTA能使部分患者达到，vanzacaftor三联疗法有望使更多患者达到；如果vanzacaftor能提高CFTR功能，将对患者有吸引力，同时也会吸引之前停用CFTR调节剂的患者 [89][90] 问题12: CRISPR - 基于的DMD项目是否按计划在下半年提交IND以及能否在2024年获得临床数据，vanzacaftor三联疗法成为主要转换而非新患者获取的上市需要满足的条件 - DMD和DM1项目的IND启用研究结果预计在2023年下半年得出，计划在下半年提交IND [93] - vanzacaftor III期项目将与TRIKAFTA进行头对头比较，主要终点是汗液氯化物，如果能改善汗液氯化物水平，预计对患者有价值，且该疗法的特许权使用费负担较低 [94][95]

净产品收入 - 公司在2023年第二季度的净产品收入增至25亿美元，较2022年第二季度的22亿美元增长，主要原因是TRIKAFTA/KAFTRIO在多个国家国际市场的强劲增长和TRIKAFTA在美国的持续表现[42] - 公司的产品收入在2023年第二季度和上半年分别增长了14%和13%[78] - TRIKAFTA/KAFTRIO在多个国家国际市场表现强劲，导致公司产品收入增长[78] - 公司在美国和海外市场的产品收入分别增长了7%和26%[78] 研发费用 - 公司在2023年第二季度的总研发、收购中的研发和销售、一般和管理费用增至12亿美元，较2022年第二季度的8.773亿美元增长，主要是由于中后期临床开发中的多个产品候选进展、AIPR&D的增加以及支持全球推出的成本增加[43] - 2023年第二季度研发费用为7.857亿美元，同比增长31%[79] - 2023年第一半年AIPR&D费用为4.576亿美元，较去年同期大幅增长[81] 现金流和资本需求 - 公司截至2023年6月30日的总现金、现金等价物和可市场证券增至126亿美元，较2022年12月31日的109亿美元增加，主要是由于净产品收入和运营现金流的增加，部分抵消了对Entrada Therapeutics, Inc.和CRISPR Therapeutics AG的预付款、公司普通股回购和所得税支付[44] - 到2023年6月30日，我们在上市公司的战略性股权投资的公允价值为5260万美元[83] - 截至2023年6月30日，公司现金、现金等价物和可市场交易证券总额为126亿美元，较2022年12月31日的109亿美元增加了17亿美元[88] - 公司预计未来12个月内，产品销售现金流和现有现金、现金等价物和可市场交易证券将足以支持运营资金需求[88] - 公司可能通过借款、公开发行或私募证券、新合作协议等方式筹集额外资本，以加强长期流动性状况[88] - 公司有重大未来资本需求，包括研发活动、生产和推广现有和未来产品的预期运营费用，以及运营组织费用[89] - 公司与第三方签订的业务发展和战略协议可能需要未来里程碑和版税支付，需要额外资本支持[90] - 公司可能会进一步进行业务发展交易和战略协议，包括收购、合作、许可安排和股权投资，需要额外资本[91] - 公司在现有信贷协议下借款，将于2027年偿还未偿还的本金[92] - 截至2023年6月30日，公司股票回购计划下尚有28亿美元授权额度可用[92] 税务情况 - 我们的有效税率因业务全球化而波动，最显著影响我们的有效税率的因素包括税法变化、可变的可分配收益在多个司法管辖区之间的分配、研发费用的金额和性质、某些扣除和抵免的水平、对不确定税务立场价值的调整、收购和第三方合作和许可交易[84]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物技术行业 - 公司：Vertex Pharmaceuticals Incorporated 纪要提到的核心观点和论据 公司整体情况 - 公司处于发展转折点，今年开局良好，研发管线有8个疾病领域处于临床阶段，其中5个超2期，未来5年将推出5个疾病领域的产品 [2][3] - 公司资产负债表强劲，会继续投资创新并适度回购股票 [3] 囊性纤维化（CF）业务 - **市场情况**：2023年更新CF流行病学估计，北美、欧洲和澳大拉西亚有8.8万患者，年初约2万未用CFTR调节剂治疗 [4] - **增长原因**：部分国家处于产品推广初期；部分国家未获报销，正在努力；不断扩大产品适用年龄范围；约6000名停用CFTR调节剂患者是下一代三联疗法vanzacaftor的潜在对象；约5000名不产生CFTR蛋白患者是mRNA疗法VX - 522的潜在对象 [4][5] - **vanzacaftor优势**：HBE检测显示vanzacaftor三联疗法优于TRIKAFTA；2期数据显示，在汗液氯化物指标上vanzacaftor始终优于TRIKAFTA [7] - **商业潜力**：已使用CFTR调节剂（多数为TRIKAFTA）患者可能因vanzacaftor疗效更好且每日一次用药更方便而换药；约6000名停用CFTR调节剂患者是新潜在治疗对象 [8] - **竞争优势**：与TRIKAFTA竞争需头对头试验，找到两种校正剂和一种增效剂协同工作并具备合适药物特性很难；HBE检测可高通量筛选组合；患者从小使用现有药物，更换新药难度大 [9] - **mRNA合作项目**：针对不产生蛋白质的10%患者进行1/2期研究，预计在多剂量部分看到ppFEV1变化，与CFTR调节剂组合类似 [11] 基因编辑产品exa - cel - **审批情况**：在欧洲、英国和美国，镰状细胞病和β - 地中海贫血适应症正在接受积极审查，是否有美国咨询委员会会议由FDA决定，因疗法新颖，可能性较大 [12] - **治疗中心和患者情况**：美国和欧盟约15万镰状细胞病和地中海贫血患者，约3.2万是合适候选者（2.5万镰状细胞病、7000地中海贫血）；计划在推出时设立约50个美国授权治疗中心，主要集中在患者集中的25个州；欧洲目标是在英、德、法、意设立约25个治疗中心 [13][14] - **市场需求**：镰状细胞病和β - 地中海贫血研究报名超额；与医生和患者的研究显示，医生热情高，患者认知和热情高，25%镰状细胞病和输血依赖性地中海贫血（TDT）患者认为基因疗法是最佳方法 [15][16] - **借鉴经验**：蓝鸟生物在欧洲因支付模式“一刀切”退出市场，Vertex学习到需证明未满足需求和技术价值以支持定价，不同政府需要不同支付模式；在美国，Vertex与支付方（包括商业和政府，尤其是医疗补助计划）沟通良好，支付方组合预计为60%政府、40%商业，医疗补助计划是主要支付方 [18][19] 急性疼痛项目VX - 548 - **靶点优势**：NAV1.8抑制剂，NAV1.7和NAV1.8是疼痛适应症的关键靶点，有基因验证，VX - 548的前体分子VX - 150已在急性、神经性和肌肉骨骼疼痛中显示有效性 [20] - **2期结果**：在腹部整形和拇囊炎切除手术的2期试验中，VX - 548在疗效和获益/风险比方面表现良好 [21] - **3期计划**：预计今年底或明年初出结果，试验条件与2期相同，有第三个单臂安全有效性研究以获得急性疼痛广泛标签 [21] - **市场机会**：急性疼痛市场规模40亿美元，90%处方为仿制药，Vertex无需占据很大市场份额就能获得数十亿美元资产；因阿片类药物问题，市场有未满足需求；拜登政府签署的NOPAIN法案为非阿片类止痛药提供政策支持 [22][24] 神经性疼痛项目 - VX - 548在神经性疼痛方面，前体分子VX - 150已证明有效，目前处于2期试验，预计今年底或明年初出结果，若结果积极将进入3期，目标是获得广泛的外周神经性疼痛标签 [25] 1型糖尿病项目 - 有三个项目：“裸细胞”项目已在ADA会议展示数据，两名患者给药后，第一名实现胰岛素独立，第二名获益，已完成A、B部分，进入C部分；细胞包裹在装置中的项目，加拿大临床试验申请（CTA）和美国研究性新药申请（IND）已获批，即将给药；细胞编辑项目仍在实验室研究阶段 [27][28] - ViaCyte收购获得人员、工具、能力和制造资源，包括已在临床使用的ViaCyte细胞和CRISPR编辑细胞项目 [29] 其他项目 - VX - 548外周神经性疼痛数据预计今年底或明年初出；Inaxaplin（原VX - 147）在遗传性肾病的2/3期适应性设计项目，2期部分预计今年底完成，有美国加速审批途径；AATD有两个项目，第一代VX - 864进行长期研究，下一代VX - 634进行1期研究，预计明年获得数据 [30] 资本分配 - 资本主要用于创新（内部和外部），会继续适度回购股票，近期无分红计划 [31] 其他重要但可能被忽略的内容 - 急性疼痛市场90%处方为仿制药，但市场规模仍达40亿美元 [22] - 美国NOPAIN法案指示医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）在门诊和门诊手术中心为非阿片类止痛药提供额外支付，以消除使用更好品牌非阿片类止痛药的经济障碍 [24]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物制药行业 - 公司：Vertex Pharmaceuticals Incorporated 纪要提到的核心观点和论据 公司整体情况 - 2023年开局良好，重申全年营收指引为95.5亿 - 97亿美元，将有多个里程碑标志管线进展 [3][4] 产品相关 TRIKAFTA和Vanzacaftor - 临床方面，TRIKAFTA有显著短期和长期益处，但Vanzacaftor三联疗法有望使患者CFTR功能达到携带者水平，带来更好疗效 [5][6] - 商业方面，Vanzacaftor是公司未来几年增长关键，北美、欧洲和澳大利亚约8.8万患者中，约2万待用药，还有约6000曾停用Vertex药物的患者可能重新用药 [7] mRNA平台 - 针对CF中X突变或过早终止突变患者，此前30年无人能使药物进入支气管上皮细胞，公司与Moderna合作，历时5年研发出新型LNP，能使CFTR功能达到较高水平，目前一期研究已开启 [9][10][11] exa - cel - 商业准备方面，虽等待PDUFA日期，但今年将完成商业准备，全球约16万患者，约3.2万符合现有疗法和方案，美国25个州集中了80%镰状细胞病患者，公司正与治疗中心、政府和支付方合作，投资体现在运营支出指引中 [13][14] - 获批信心方面，临床数据出色，77名患者治疗效果显著；与监管机构早期沟通并达成一致；2015年起注重商业化制造流程规划，避免后期调整 [16][17][19] - conditioning方案方面，针对3.2万严重患者，dystrophy busulfan conditioning方案合适，但公司正积极研发更好方案以覆盖更多患者 [21] - 与Lovo - cel对比，exa - cel临床效益风险和安全性良好，CRISPR技术精准，能在基因组特定位置编辑且无其他位置编辑，优于导致随机插入诱变的方法 [26][27] 1型糖尿病项目 - 今年年中左右将公布更多数据，试验分三部分，届时将公布A、B部分患者数据，预计今年进入C部分 [30][31] - 技术挑战在于制造细胞，Doug Melton花25年使干细胞分化为胰岛细胞，首个半剂量安全治疗患者已停用胰岛素且血糖控制正常，后续需解决免疫保护问题，有三种方案正在测试 [34][35][36] 疼痛项目 - 商业方面，非阿片类止痛药市场潜力大，现有急性疼痛市场约40亿美元，90%为仿制药定价，公司产品若有变革性疗效且为品牌药定价，市场有望扩大，公司正与各级政府和医院系统沟通，联邦政府通过No Pain Act支持非阿片类药物 [41][42] - 研发方面，试验进展顺利，预计年底或明年初完成III期急性疼痛和II期神经性疼痛项目，且有后续潜在更优产品 [44] 其他重要但可能被忽略的内容 - 镰状细胞病在美国约10万人，欧洲更多是β - 地中海贫血，严重β - 地中海贫血患者若不输血会死亡，长期输血会导致血色素沉着症，exa - cel一次性治疗可消除这些问题 [23][24] - 美国和欧洲约250万1型糖尿病患者有巨大未满足需求，患者需频繁测量血糖、注射胰岛素，生活质量差且难以达到血糖控制目标 [33][38]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度营收同比增长13%，达到23.7亿美元，增长主要由美国以外市场TRIKAFTA/KAFTRIO的持续强劲需求推动，这些市场近期实现了报销，且产品标签扩展至更年轻的年龄组 [49] - 2023年第一季度美国囊性纤维化（CF）营收同比增长3%，表现稳定 [49] - 2023年第一季度非GAAP研发、收购知识产权研发（IPR&D）和销售、一般及行政费用（SG&A）总计12亿美元，而2022年第一季度为6.87亿美元，2023年第一季度包含3.47亿美元的收购IPR&D费用，而2022年第一季度仅为200万美元 [50] - 2023年第一季度非GAAP运营收入为9.02亿美元，而2022年第一季度为11.7亿美元，第一季度调整后每股收益为3.05美元，季度末现金和投资为115亿美元 [54] - 公司维持2023年产品营收指引在95.5亿 - 97亿美元之间，同比增长7% - 9%，该指引包含约1.5个百分点的外汇逆风影响，且仅反映囊性纤维化产品的营收 [55] - 重申2023年非GAAP研发、收购IPR&D和SG&A费用指引在39亿 - 40亿美元之间，2023年非GAAP运营费用指引现在包含约4亿美元的前期费用和里程碑费用，高于年初预期的3亿美元 [57][58] - 维持2023年非GAAP有效税率指引在21% - 22%之间 [59] 各条业务线数据和关键指标变化 囊性纤维化（CF）业务 - 2023年第一季度全球CF产品营收同比增长13% [7] - 美国FDA批准TRIKAFTA用于2 - 5岁儿童，新增约900名患者 [29] - 下一代vanzacaftor三联疗法在12岁及以上患者的两项3期临床试验（SKYLINE 102和SKYLINE 103）已完成入组，6 - 11岁患者的RIDGELINE研究入组进展迅速，预计两项研究将在今年年底左右完成 [10] - 与Moderna合作开发的CFTR mRNA疗法VX - 522已启动单剂量递增（SAD）研究，正在积极招募和给药CF患者，预计今年完成SAD部分并启动多剂量递增（MAD）部分的研究 [13] 基因编辑业务（exa - cel） - 已完成美国镰状细胞病和输血依赖性β - 地中海贫血的生物制品许可申请（BLA）提交，等待受理和处方药用户付费法案（PDUFA）日期分配，申请了优先审评 [14][15] - 欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）已验证exa - cel的上市许可申请（MAA）提交，正在审评中 [15] 疼痛业务（VX - 548） - 急性疼痛的3期项目进展顺利，预计在今年年底或明年年初完成，该项目旨在获得广泛的中重度急性疼痛标签 [17][18] - 正在进行的12周2期剂量范围概念验证研究，用于糖尿病周围神经病变，预计在今年年底或明年年初完成 [19] APOL1介导的肾病（AMKD）业务（inaxaplin或VX - 147） - 3月，2期结果发表在《新英格兰医学杂志》上，全球2/3期关键研究的2b期剂量范围部分按计划将于今年完成，该研究有一个48周治疗的预先计划中期分析，如果结果积极，可作为在美国寻求加速批准的依据 [20][21] 1型糖尿病业务 - VX - 880裸细胞项目的A部分和B部分已全部入组并给药，下一步是C部分，将同时用全目标剂量治疗患者，预计今年在医学会议上分享更多患者和更长随访时间的数据 [23][24] - VX - 264细胞加装置项目的美国研究性新药申请（IND）和加拿大临床试验申请（CTA）已获批，美国和加拿大的站点激活和研究启动活动正在进行中，预计近期开始招募和给药患者 [25] - 与CRISPR Therapeutics的合作扩展到1型糖尿病，使用CRISPR - Cas9编辑细胞的研究阶段项目正在取得进展，ViaCyte VCTX - 211低免疫项目已完成1/2期研究第一组的入组和给药 [26] α - 1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）业务 - VX - 864的2期研究和VX - 634的1期研究正在招募患者，VX - 864的2期项目预计今年晚些时候完成入组，VX - 634的1期健康志愿者研究预计今年完成 [27] 各个市场数据和关键指标变化 囊性纤维化（CF）市场 - 2023年初，北美、欧洲、澳大利亚和新西兰有超过20,000名CF患者可从公司批准的药物中受益，但尚未接受治疗 [30] - 美国以外市场TRIKAFTA/KAFTRIO的持续强劲需求推动了增长，这些市场近期实现了报销，且产品标签扩展至更年轻的年龄组 [49] 疼痛市场 - 美国急性疼痛市场每年约有15亿治疗日的药物被使用，尽管超过90%的处方是仿制药，但市场规模仍达40亿美元 [93] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于实现“五年五项上市”目标，有多个近期有上市潜力的项目，包括exa - cel、vanzacaftor三联疗法、VX - 548等，在八个疾病领域有处于中晚期开发阶段的项目，六个已通过概念验证阶段 [8] - 继续投资研发，推动管线成功、临床试验进展和商业化能力建设，除了已进入临床的八个疾病领域，下一波创新正在临床前开发中 [9] - 商业方面，专注于让所有符合条件的患者使用CFTR调节剂，维持患者高依从性，同时为exa - cel、VX - 548和vanzacaftor三联疗法的潜在近期上市做准备 [28] - 在基因编辑领域，与基因插入竞争对手相比，公司的exa - cel基因编辑疗法受到患者、提供者和支付者的积极反馈，市场研究表明约70%的提供者更喜欢基因编辑方法 [37][40] - 在疼痛领域，公司认为VX - 548有潜力在急性、神经性和肌肉骨骼疼痛市场取得成功，与阿片类药物相比，具有无副作用和成瘾性的优势 [16][72] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对2023年的增长前景充满信心，CF业务将继续增长，主要驱动因素包括新批准使药物覆盖更年轻患者、获得更多报销、vanzacaftor三联疗法和VX - 522的潜在贡献 [29][30][33][34] - 对exa - cel的潜力感到非常兴奋，认为这是多年来CF以外的首个商业上市机会，有望成为镰状细胞病和输血依赖性β - 地中海贫血的一次性功能性治愈方法，市场机会巨大 [14][35] - 对VX - 548在疼痛市场的前景充满信心，该药物已获得快速通道和突破性疗法指定，预计将为中重度急性疼痛患者提供有效的治疗选择 [16][17] - 认为inaxaplin有潜力为约100,000名AMKD患者带来一流的治疗，解锁数十亿美元的市场机会 [21] - 致力于为1型糖尿病患者提供变革性甚至治愈性的药物，三个项目都使用相同的完全分化的胰岛素产生胰岛细胞，已证明概念验证 [22] 其他重要信息 - 公司在第一季度进行了多项业务发展（BD）交易，包括与Entrada Therapeutics和DM1 ImmunoGen合作开发更温和的调理剂，以及与CRISPR Therapeutics扩展在1型糖尿病领域的合作 [51] - 公司有一个持续约五年的股票回购计划，这是资本分配战略的一部分 [88] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: exa - cel批准后患者实际用药所需的总体时间，基因插入竞争对手的工作对公司上市进展的影响，以及明年研发和SG&A费用的变化 - 回答: exa - cel治疗过程需要多个月，从患者决定采用基因疗法到最终输注编辑后的细胞，最后一步患者可能需要在医院进行数周的骨髓清除调理和植入监测，以获得潜在的终身治愈效果 [64][65] - 公司对支付者的反应感到鼓舞，他们理解疾病的严重性和exa - cel的产品优势，积极与公司合作确保批准后尽可能广泛的获取途径 [66][67] - 2023年运营费用增长主要由管线进展驱动，超过70%用于研发，随着更多项目走向商业化，未来可能会有一定的商业支出转移，但SG&A负担预计仍将较低 [68][69] 问题2: VX - 548在慢性疼痛领域的愿景，假设2期神经病理性疼痛试验成功，如何进行3期开发，目标产品概况，以及是否考虑在肌肉骨骼疼痛领域开发 - 回答: 公司将慢性疼痛市场分为神经病理性疼痛和肌肉骨骼疼痛两个细分市场，目前正在进行的2期概念验证研究预计在今年年底或明年年初完成，神经病理性疼痛市场有很高的未满足需求，适合公司的商业化模式 [72][73] - 公司预计VX - 548在肌肉骨骼疼痛领域也有效，因为其前身VX - 150在该领域已取得积极结果，但肌肉骨骼疼痛市场需要初级保健推广，公司将通过合适的方式将药物带给患者 [73][74] 问题3: exa - cel的实际潜力，与医生和投资界观点的差异，以及如何消除这种差异 - 回答: 公司对exa - cel的潜力充满信心，该疾病有巨大的未满足需求，目前没有能提供治愈潜力的疗法，所有数据都显示exa - cel具有变革性甚至治愈性的潜力 [77] - 公司目标是针对美国和欧洲约32,000名最严重的患者，这些患者的生活受到疾病的严重影响，与患者、支付者和医生团体的讨论表明，他们对未满足需求和治愈潜力有清晰的认识，尽管新技术和新产品可能会引发安全等问题，但各方的热情很高，公司对其成为数十亿美元的机会持乐观态度 [78][79][80] 问题4: vanzacaftor三联疗法的差异化，患者从TRIKAFTA转换的逻辑，以及公司现金的资本投资方向 - 回答: 公司在CF领域的目标是让尽可能多的人达到氯化物转运的载体水平，vanzacaftor三联疗法在体外试验和临床数据中显示出比TRIKAFTA更高的水平，有潜力成为更好的治疗选择 [83] - 如果疗效优于TRIKAFTA，vanzacaftor三联疗法将为目前使用现有CFTR调节剂或已停用的患者提供新的治疗选择，患者停用现有药物的主要原因通常是不良反应，而非疗效不佳 [84][85] - 公司的资本分配策略优先考虑内部和外部的创新投资，虽然近期在细胞和基因疗法领域进行了一些BD交易，但公司是多模态的，会根据项目领域和战略进行合适的交易，此外，公司还有一个持续的股票回购计划 [87][88] 问题5: VX - 548在急性疼痛领域的目标产品概况，目标患者群体，以及该患者群体每年的手术数量 - 回答: 目标产品概况是具有快速和持久的止痛效果、有吸引力的获益 - 风险比、作用于外周神经系统且无成瘾潜力，类似于2期研究中在腹部整形术和拇囊炎切除术模型中的结果 [91][92] - 研究项目旨在获得中重度急性疼痛的标签，市场规模基于广泛的急性疼痛治疗，而非特定手术类型，美国急性疼痛市场每年约有15亿治疗日的药物被使用，市场规模达40亿美元 [92][93] 问题6: 急性疼痛研究对慢性疼痛研究的借鉴意义，以及VX - 522的长期数据预期时间 - 回答: 公司认为急性疼痛和慢性神经病理性疼痛研究之间没有直接的借鉴意义，但2期研究对3期研究有借鉴意义，且NaV1.8类药物的研究结果也有参考价值 [96] - VX - 522的SAD部分预计今年完成，MAD部分预计今年进入，虽然不能排除提前知道疗效的可能性，但目前的时间线是这样安排的 [95] 问题7: VX - 548在神经病理性疼痛研究中优于现有治疗选择的原因，以及镰状细胞病的CGT访问模型与exa - cel预期上市时间线的比较 - 回答: 公司对VX - 548在神经病理性疼痛领域的前景有很高的期望，原因包括NaV1.8作为靶点在疼痛信号传导中的核心作用、VX - 150在神经病理性疼痛中的阳性概念验证结果以及VX - 548分子更高的效力和更好的药物特性 [100][101][102] - CGT访问模型是公司与政府和商业支付者确保exa - cel批准后广泛获取途径的补充措施，该模型刚刚宣布，需要时间完善和实施，公司不依赖其来实现成功上市，但认为这表明支付者对为传统服务不足的患者群体提供创新疗法的重视 [103][104] 问题8: VX - 548在3期试验中与阿片类药物比较的商业影响，以及该机制在3期结果公布前应关注的副作用 - 回答: 如果VX - 548具有类似阿片类药物的疗效但没有相关副作用和成瘾潜力，将是一个非常有吸引力的治疗选择，具有商业成功的潜力，如果优于阿片类药物则更有利 [109] - 从2期数据来看，VX - 548在腹部整形术和拇囊炎切除术模型中的获益 - 风险比良好，安全性和耐受性与安慰剂相当，副作用情况良好 [110] 问题9: CRISPR基DMD疗法的IND申请进展，2024年是否可能有临床数据，VX - 880在ADA会议上预计展示的患者数量和队列，以及VX - 264装置的材料和设计细节 - 回答: VX - 880将在ADA会议上分享A部分和B部分的完整队列数据，比之前分享的患者数据更多，随访时间更长，包括一些随访超过一年的患者 [113][114] - VX - 264装置是一种专有的设备，具有特定的材料、几何形状和结构，可实现氧气和营养物质的运输、葡萄糖的感应和胰岛素的释放，同时避免免疫系统的攻击，目前在大小动物模型中未观察到纤维化，公司未透露更多细节，预计该试验近期开始给药患者 [115][116][117] - DMD项目基于人类遗传学，目标是产生接近全长或全长的肌营养不良蛋白，与许多采用微肌营养不良蛋白的方法不同，该项目正在进行IND支持研究，预计今年下半年完成研究并提交IND申请 [118]

业绩总结 - Vertex预计2023年第一季度实现收入增长，主要来自于治疗更多囊性纤维化（CF）患者和即将推出的新疾病领域产品[7] - 2023年第一季度CF产品总收入为23.7亿美元，较2022年第一季度的21亿美元增长了12.8%[26] - TRIKAFTA/KAFTRIO的收入为21亿美元，较2022年第一季度的17.6亿美元增长了19.8%[26] - 2023年第一季度的非GAAP净收入为7.94亿美元，较2022年第一季度的9.07亿美元下降了12.5%[26] - 2023年第一季度的GAAP净收入为7亿美元，较2022年第一季度的7.62亿美元下降了8.1%[34] - 2023年第一季度的非GAAP运营利润为9.02亿美元，运营利润率为38%[26] - 2023年全年的CF产品收入指导范围为95.5亿至97亿美元[30] - 2023年第一季度的现金、现金等价物及市场证券总额为115亿美元，较2022年第一季度的82亿美元增长了40.2%[26] 研发与产品管线 - Vertex计划在未来五年内实现五个潜在产品的上市，包括exa-cel和vanzacaftor三联疗法[8] - exa-cel的监管提交已在美国、欧洲和英国完成，预计将成为首个获得批准的CRISPR基因编辑治疗[11][12] - VX-548针对中度至重度急性疼痛的III期临床试验预计将在2023年底或2024年初完成[13] - Vertex的CFTR mRNA疗法正在开发中，预计将覆盖约5,000名无法受益于CFTR调节剂的CF患者[10] - Inaxaplin是针对APOL1介导的肾病的潜在首个治疗药物，计划在2023年完成II/III期临床试验的剂量选择部分[15][16] - VX-880针对1型糖尿病的临床试验已完成部分A，正在准备2023年启动部分C的试验[19] - 2023年，Vertex计划完成VX-522的单次递增剂量研究，并启动多次递增剂量研究[10] - 公司在小分子药物方面有多个研发项目，包括VX-522 CFTR mRNA和Exa-cel用于镰状细胞病和β地中海贫血[37] - VX-548用于急性疼痛和神经性疼痛的治疗[37] - 针对APOL1介导的肾病的Inaxaplin正在研发中[37] - VX-880用于1型糖尿病的治疗[37] - VX-264和VCTX-211也在研发中[38] - VX-864和VX-634均为α-1抗胰蛋白酶缺乏症的修正剂[38][39] - 公司在细胞治疗或核酸治疗方面的研究处于不同阶段，包括21个项目在研发中[40] 财务指导与费用 - Vertex的财务指导保持不变，预计2023年将维持强劲的运营利润率，同时在研发和商业能力上进行重大投资[7][4] - 预计2023年非GAAP研发、收购的IPR&D和SG&A费用为43.5亿至46亿美元[30] - 2023年第一季度的非GAAP研发、收购的IPR&D和SG&A费用为12.1亿美元，较2022年第一季度的6.87亿美元增长了76.5%[34] - 预计2023年非GAAP有效税率为21%-22%[30]

净产品收入和现金情况 - 公司在2023年第一季度的净产品收入增至24亿美元，较2022年第一季度的21亿美元增长[1] - 公司截至2023年3月31日的总现金、现金等价物和可市场证券增至115亿美元，较2022年12月31日的109亿美元增长[2] - 公司在2023年第一季度的产品收入净额为2374.8亿美元，较去年同期增长13%[3] - 利息收入在2023年第一季度增加到1.226亿美元，主要是由于市场利率的增加和现金等价物以及可供出售债务证券的增加[4] - 截至2023年3月31日，我们的现金、现金等价物和可交易证券总额为114.956亿美元，较2022年12月31日的108.907亿美元增加了6%[5] - 在2023年第一季度，经营活动提供的现金为8.999亿美元，较2022年第一季度的9.562亿美元减少，主要是由于AIPR&D的增加净产品收入的增加[6] 新产品和临床试验 - 公司准备在近期推出潜在的新产品，包括SCD、β地中海贫血、CF和急性疼痛[7] - 公司正在进行关于新一代三联疗法vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor在CF患者中的关键临床试验[8] - 公司继续推进一系列潜在革命性的小分子、mRNA和细胞基因疗法的管线项目，旨在治疗严重疾病[9] - 公司正在评估使用exa-cel进行SCD和TDT治疗的CRISPR基因编辑疗法[10] - 公司正在进行针对神经病性疼痛的VX-548的关键临床试验[11] - 公司正在开发针对APOL1介导的肾脏疾病的小分子药物inaxaplin[12] - 公司正在研发针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症的新型小分子修正剂[13] - 公司正在进行早期阶段的研发项目，包括在新疾病领域的前临床资产[14] 研发和费用情况 - 公司在2023年第一季度的研发费用为742.6亿美元，较去年同期增长24%[15] - 公司在2023年第一季度的研究费用为166.8亿美元，主要用于内部和外部研究项目[16] - 公司在2023年第一季度的发展费用为575.8亿美元，主要用于支持临床试验和推进管道项目[17] - 在2023年第一季度，销售、一般和管理费用增加了12%，达到2.411亿美元，主要是为了支持药品的商业化和管道产品候选者的增加支持[18] 未来资本需求 - 预计未来资本需求包括进行研发活动、生产和商业化现有和未来产品、运营组织的预期运营费用、设施和融资租赁义务以及我们支付给囊性纤维化基金会的版税[19]

公司信息 * **公司名称**：Vertex Pharmaceuticals Incorporated (VRTX) * **行业**：生物制药 * **会议时间**：2023年3月7日 * **参会人员**：Reshma Kewalramani（总裁兼首席执行官）、Charlie Wagner（首席财务官）、Phil Nadeau（Cowen生物技术分析师） 核心观点和论据 * **公司发展**：Vertex在囊性纤维化（CF）领域取得显著进展，目前涉足8个疾病领域，包括CF、镰状细胞性贫血、β-地中海贫血、急性疼痛、神经性疼痛、1型糖尿病、APOL1介导的肾脏病和AATD。 * **财务状况**：公司资产负债表强劲，能够将资金重新投资于创新。 * **未来目标**：到2030年，公司将继续执行其计划，包括在CF领域保持领导地位，扩大CF产品组合，并推进其他疾病领域的研发。 * **CF产品**：TRIKAFTA预计将继续实现显著增长，Vanza三联疗法有望成为下一代疗法。 * **其他产品**：Exa-cel、VX-548、AMKD、VX-880等产品的研发进展顺利。 其他重要内容 * **CF患者人数**：全球CF患者人数估计为88,000人，比五年前增加了13,000人。 * **TRIKAFTA**：预计将于2023年4月获得2-5岁儿童的批准。 * **Exa-cel**：预计将于2023年4月在美国完成滚动BLA提交。 * **VX-548**：预计将于2023年底或2024年初完成III期临床试验。 * **AMKD**：预计将于2023年完成II/III期临床试验。 * **VX-880**：已证明对1型糖尿病具有治疗潜力，正在进行临床试验。 总结 Vertex Pharmaceuticals Incorporated在生物制药领域取得了显著进展，其产品组合涵盖了多个疾病领域。公司预计将继续实现显著增长，并在未来几年内推出更多新产品。

业务收入风险 - 公司产品收入和绝大部分总收入来自囊性纤维化（CF）药物销售，若无法增加CF药物收入或从管线产品获得收入，业务将受重大损害，股价可能下跌[117][135][136] - 若竞争对手推出更优产品，公司产品可能缺乏竞争力，收入可能下降[119] - 若竞争对手推出更优产品，公司产品可能缺乏竞争力，净产品收入将面临竞争压力[143][144] - 若医生和患者不接受公司产品，或患者不坚持治疗，未来产品收入将受重大影响[149][150] - 公司很大一部分收入依赖少数客户，失去大客户或销售大幅减少将对经营业绩产生不利影响[151] - 政府和第三方支付方控制医疗成本，若不提供产品覆盖和足够报销率，公司收入将受损[122][151] - 全球第三方支付方控制药品支出，成本效益评估和价值合同可能导致报销减少，影响公司产品收入[153] - 《降低通胀法案》实施可能对公司收入产生不利影响，美国国会或政府可能采取进一步措施控制处方药价格[152][153] - 美国多个州通过药品定价相关立法，要求公司披露信息，部分州设立PDAB，可能设定药品最高支付限额，公司面临定价压力和合规成本[154] - 公司在美国以外市场商业化产品面临挑战，产品定价和报销受政府控制，报销流程长，未来产品收入依赖维持报销情况[158] 研发与商业化风险 - 公司投入大量资源研发非CF严重疾病疗法，若无法成功商业化，业务将受重大损害[116][135] - 公司开发和商业化细胞与基因疗法经验有限，可能面临挑战，导致开发、制造和商业化延迟或受阻[118][138] - 产品候选药物需临床测试和监管批准，若无法获得或延迟获得批准，可能产生额外成本、延迟商业化或无法商业化[123] - 公司产品候选药物需经过临床测试和监管批准，开发周期长，可能无法满足安全、疗效等标准，无法获批或成功商业化[159] - 公司近期有多项临床试验，结果可能导致开发活动变化，临床数据解读易变，可能影响产品候选药物获批和商业化[160] - 公司可能为产品候选药物申请快速通道、优先审评等指定，但FDA有决定权，指定不保证更快获批或最终获批[163] - 未能获得或延迟获得监管批准，公司可能增加成本、延迟商业化或无法商业化产品候选药物[163] - 公司受外国监管要求约束，FDA批准不保证外国监管机构批准，外国临床试验数据被FDA接受有条件[166] - 临床试验延长或延迟会影响开发进度、增加成本和影响产品竞争力，多种因素可能导致开发项目延迟[168] - 临床试验面临多种风险，如结果不利、材料供应不足、监管审查不利等[169] - 产品开发里程碑基于假设，实际时间可能与估计差异大，未达预期或致产品商业化延迟和股价下跌[170] - 患者招募困难可能导致临床试验和监管批准延迟，招募受多种因素影响[171][172] - 若监管机构认为临床试验有健康风险或其他原因，可随时暂停，影响产品开发和业务[173] - 公司投入大量资源扩展商业组织，为管线项目产品上市做准备，但无法保证产品获批及获批后产生大量收入和现金流[142] - 细胞和基因疗法面临公众和医学界接受度、保险覆盖和报销、开发制造商业化时间和成本等不确定性[142] 合作与收购风险 - 公司执行长期战略部分依赖与其他实体的交易和合作，收购可能无法实现预期收益，整合可能扰乱业务和管理[129] - 公司与现有和未来合作伙伴在产品和候选产品的开发、制造和商业化方面存在风险，如合作伙伴资源不足、改变重点等[188] - 公司可能无法吸引合作伙伴或外部资金用于某些候选产品的开发和商业化，这可能导致开发计划延迟或终止[197] - 公司收购业务或技术可能无法实现预期收益，整合过程可能扰乱业务和管理，还可能产生减值费用[185][187] 生产供应风险 - 公司依赖第三方制造产品和开展活动，可能无法维持合作关系，第三方可能表现不佳[130][131] - 公司依赖第三方制造商和内部能力进行产品制造，可能因第三方问题或疫情等因素导致供应中断[198] - 公司依赖第三方进行生产、临床等工作，可能因第三方问题导致业务和临床试验受影响，如无法满足监管要求、未按时完成工作等[199][201][202] - 公司供应链面临多种风险，包括监管审批延迟、原材料短缺、运输延误等，可能影响产品销售和临床试验进度[199] - 公司多数药品、候选产品和药物的制造步骤通过第三方制造网络完成，预计未来仍将依赖第三方满足商业和临床供应需求[199] - 公司临床开发活动依赖第三方，虽减少控制但责任仍在公司，若第三方未履行职责可能导致临床试验延迟或需重做[201][202] - 合同制造商可能开发与公司产品相关的工艺技术，公司可能需依赖该制造商或获取许可[200] 法规与合规风险 - 若产品出现安全问题或违反法规，商业化努力将受负面影响，产品可能失去批准或暂停销售，业务将受重大损害[120] - 若产品出现安全问题或违反法规，商业化努力、产品批准和销售可能受影响，公司业务将受损[146][147][148] - 公司受医疗欺诈和滥用等法律约束，违规可能面临民事或刑事处罚[174] - 销售和营销活动受监管，若被认定为非标签推广，可能面临监管行动和处罚[175] - 参与美国政府定价项目，需支付回扣或提供折扣，项目规则变化可能影响收入和运营[177] - 《降低通胀法案》要求制造商为价格涨幅超通胀率的药品支付回扣，影响净收入[178] - 流程和系统不合规可能导致产品营销受限或监管申请延迟[179] - 受数据隐私和安全法规约束，不合规可能导致罚款、刑事处罚和声誉受损[181] - 数据隐私法规不断变化，公司需投入大量资源应对，不遵守GDPR和欧洲经济区成员国适用的国家数据保护法，可能面临最高2000万欧元或上一财年全球总收入4%的罚款[182] - 细胞和基因疗法商业化需收集和处理更多个人数据，增加数据安全风险，且数据安全和隐私违规的政府调查数量不断增加[183] - 公司研发涉及危险材料使用，虽有安全程序但仍有风险，违反环境、健康和安全法规可能面临高额成本、罚款或处罚[184] - 政府对药品定价、报销和分销的审查预计将持续，未来监管的不确定性可能对公司运营产生重大不利影响[155] 知识产权风险 - 若专利无法保护产品或产品侵犯第三方专利，公司可能面临诉讼，导致禁令或重大负债[132] - 公司专利保护存在不确定性，可能面临专利无效、被挑战、无法获得专利等问题，还可能遭遇知识产权诉讼[202][203][204] - 公司就KALYDECO产品的专利侵权问题，分别在2020年、2021年、2022年起诉Sun、Lupin、Aurobindo，相关诉讼已合并，审判定于2024年2月；2022年还就KALYDECO颗粒剂专利侵权起诉Lupin，审判定于2024年9月[204][205] - 公司专利可能因法律标准变化、专利改革立法等因素面临不确定性和成本增加[202] - 公司产品可能因专利到期、无法获得足够专利保护等情况，需依赖其他形式的 exclusivity[203] - 公司在外国司法管辖区保护知识产权可能面临困难，可能对业务造成重大损害[203] - 公司专利组合面临诸多争议，2021年2月28日美国专利商标局裁定博德研究所先于CVC集团发明CRISPR/Cas9技术在真核细胞中的某些应用，CVC集团已上诉[206] - 公司可能面临第三方专利侵权索赔，若败诉可能需支付巨额赔偿、获取许可、支付特许权使用费或重新设计产品，影响产品开发和商业化[207] - 公司可能面临员工知识产权挪用或归属权争议，诉讼可能导致成本增加和管理层分心[208] 其他风险 - 公司国际业务扩张带来合规成本增加，面临不同国家的监管、报销、基础设施等风险，供应链受疫情等影响[208][209] - 公司收入受外汇汇率波动影响，虽有外汇远期合约对冲但可能不成功，国际业务受美国法律监管，违规后果严重[210] - 公司在吸引和留住熟练员工方面面临激烈竞争，成本可能增加，移民政策变化可能减少可用人才池[211][212] - 公司信息技术系统故障或安全漏洞可能导致数据泄露和业务中断，网络攻击风险增加，保险可能不足以覆盖相关责任[213][214] - 公司受COVID - 19影响，临床研究、供应链和监管审批出现延迟，可能影响产品开发和临床试验数据质量[214] - 新冠疫情可能导致公司产品候选药物的审查、检查等时间大幅延迟，经济影响或直接或间接影响公司业务，包括影响产品净价格[215] - 公司全球业务扩张对管理、运营、研发和财务基础设施提出更高要求，需实施并沟通战略、加强基础设施和流程、培训管理员工、增强合规和法律资源[215] - 公司面临产品责任索赔和其他诉讼风险，虽有保险但可能无法覆盖所有潜在责任，成功索赔可能导致重大财务损失[215] - 公司多数运营在少数设施中进行，若主要设施遭受灾难性损失，业务将受严重影响，虽有业务连续性计划但可能无法完全实施[216] - 社交媒体使用给公司带来风险和挑战，包括患者评论引发报告义务、员工行为不合规、敏感信息披露等，可能导致责任、监管行动和声誉损害[216] - 公司有效税率会波动，欧盟和英国实施的税收改革可能影响公司所得税规定和现行税率，税务审计结果不确定或对经营和财务状况产生重大影响[219][220] - 公司季度经营业绩波动大，收入主要依赖囊性纤维化药物净产品收入，受客户订单时间、研发和商业化投资、战略投资公允价值变化等因素影响，还受外汇汇率波动影响[220][221] 财务信息 - 2022年1月1日至12月31日，公司普通股股价在每股214.66美元至324.75美元之间波动[216] - 2022年7月，公司签订5亿美元循环信贷协议并终止2019年签订的5亿美元信贷协议；2022年9月，2020年签订的20亿美元信贷协议到期；当前信贷协议在一定条件下可将借款能力增加5亿美元，达到10亿美元[224] - 截至2022年12月31日，公司已发行并流通的普通股为2.57亿股，还有290万份未归属受限股票单位、120万份未归属绩效股票单位以及行权加权平均价格为每股146.11美元、可购买250万股普通股的未行使期权[224] - 2023年2月董事会批准2023年股票回购计划，授权回购至多30亿美元普通股[225][238] - 公司总部租赁约110万平方英尺办公和实验室空间，租期至2028年，有10年续租选项[231] - 除总部外，全球租赁约83.8万平方英尺空间，在马萨诸塞州拥有约21.3万平方英尺连续制造工厂[232] - 截至2023年1月31日，有107名普通股登记持有人[235] - 2022年净产品收入增至89亿美元，高于2021年的76亿美元[242] - 2022年研发、收购在研研发和销售、一般及行政费用降至36亿美元，低于2021年的39亿美元[243] - 2022年销售成本占净产品收入的12%，与2021年持平[244] - 截至2022年12月31日，现金、现金等价物和有价证券增至108亿美元，高于2021年的75亿美元[245] - 2022年和2021年，公司AIPR&D分别为1.155亿美元和11亿美元，与业务发展交易相关付款有关[274] - 2022年公司营收89.307亿美元，同比增长18%；净利润33.22亿美元，同比增长42%[278] - 2022年TRIKAFTA/KAFTRIO产品收入76.868亿美元，同比增长35%，是产品收入增长主因[278] - 2022年美国市场产品净收入56.993亿美元，同比增长8%；美国以外市场32.314亿美元，同比增长41%[278] - 预计2023年净产品收入将因TRIKAFTA/KAFTRIO表现、产品标签扩展和药物可及性提高而增加[278] - 2022年研发费用25.403亿美元，同比增长31%，预计2023年因管线项目推进继续增加[279][281] - 2022年销售、一般和行政费用9.447亿美元，同比增长12%，预计2023年因exa - cel商业化准备工作增加[282] - 2022年利息收入增至1.446亿美元，主要因市场利率上升和现金等价物及可供出售债务证券增加[283] - 2022年利息费用5480万美元，低于2021年的6150万美元，主要与租赁总部的利息费用有关[283] - 2022年其他收入（支出）净额为支出1.648亿美元，2021年为收入490万美元，主要与战略投资公允价值变动和销售产生的未实现净损益有关[284] - 2022年所得税拨备为9.104亿美元，有效税率为21.5%；2021年为3.883亿美元，有效税率为14.2%[285] - 截至2022年12月31日，现金、现金等价物和有价证券为107.785亿美元，较2021年的75.249亿美元增长43%；营运资金为104.927亿美元，较2021年的74.186亿美元增长41%[286] - 2022年经营活动提供的现金为41.299亿美元，2021年为26.435亿美元；投资活动使用的现金为3.211亿美元，2021年为3.409亿美元；融资活动使用的现金为6770万美元，2021年为15亿美元[287] - 截至2022年12月31日，公司有现金、现金等价物和有价证券108亿美元，较2021年增加33亿美元，预计现有资金和产品销售现金流至少能满足未来十二个月运营[288] - 2022年7月公司签订了一项最高可借款5亿美元的循环信贷协议，可申请将借款额度增加至10亿美元，截至2022年12月31日该额度未使用[288] - 2023年2月董事会批准了一项最高30亿美元的股票回购计划，该计划无到期日，可随时终止[293] - 截至2022年12月31日，公司融资和经营租赁的未来最低租赁付款总额分别为6.663亿美元和4.913亿美元[295] - 公司产品收入主要来自美国和国际市场销售，确认收入时需对净销售价格进行多项重大估计，其中最重大的是政府和私人付款方回扣等[297] - 2022年、2021年和2020年公司回扣应计余额分别为12.914亿美元、8.386亿美元和7.756亿美元[298] - 2022年公司收购ViaCyte，在合并资产负债表记录2.166亿美元的在研研发无形资产，同时记录8580万美元的商誉[300] - 截至2022年12月31日，公司合并资产负债表上有6.036亿美元的在研研发

财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度营收同比增长11%，达到23亿美元，全年营收89.3亿美元，同比增长18%，实现连续八年至少两位数营收增长 [49][50] - 2022年全年国际营收32.3亿美元，增长41%；美国营收57亿美元，增长8%，外汇变动使全球营收增长率下降约1.5个百分点 [51] - 2022年第四季度非GAAP研发、收购IP研发和SG&A费用总计8.72亿美元，同比增长5%；全年总计30.7亿美元，同比下降11% [52] - 2022年第四季度非GAAP运营利润率为50%，运营收入11.5亿美元，同比增长15%；全年非GAAP运营利润率为54%，运营收入47.9亿美元，同比增长48% [55] - 2023年产品营收指引为95.5 - 97亿美元，同比增长7% - 9%，包含约1.5个百分点的外汇逆风 [57] - 2023年非GAAP研发、收购IP研发和SG&A费用指引为39 - 40亿美元，预计有效税率为21% - 22% [60][61] - 公司宣布30亿美元的多年股票回购授权 [61] 各条业务线数据和关键指标变化 囊性纤维化（CF）业务 - 2022年全年全球CF产品收入同比增长18%，预计2023年增长7% - 9% [7] - 美国CF营收2022年同比增长5%，国际市场因TRIKAFTA/KAFTRIO的强劲需求，营收同比增长24% [49] - 公司将美国、欧洲、澳大利亚和加拿大的CF患者估计数量从8.3万提高到8.8万 [33] 其他业务 - exa - cel基因编辑项目预计成为下一个商业产品，已在欧盟和英国提交监管申请，美国预计本季度完成滚动BLA提交 [17][18] - VX - 548疼痛项目已启动三项3期研究，预计年底或明年初完成，有望成为数十年来首个新型止痛药 [22] - inaxaplin治疗APOL1介导的肾病正在进行2/3期关键试验，目标是今年完成2期剂量范围研究并选定剂量 [24][25] - VX - 880治疗1型糖尿病已完成B部分患者招募，预计今年启动C部分 [27] - VX - 264治疗1型糖尿病已在加拿大获批CTA，美国IND待获批 [29] 各个市场数据和关键指标变化 囊性纤维化市场 - 美国市场注重维持高治疗持续性和合规率，并将治疗益处扩展到更年轻群体 [35] - 国际市场中，有新报销协议的国家对KAFTRIO/TRIKAFTA的需求推动增长，法国和西班牙等国6 - 11岁儿童对KAFTRIO的需求也在增加 [35] 其他市场 - 美国急性疼痛市场规模达40亿美元，尽管90%的处方为仿制药，但仍有巨大未满足需求 [45] - 镰状细胞病和输血依赖性β - 地中海贫血市场，美国和欧洲约3.2万重症患者有巨大临床、人文和经济负担 [38] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略聚焦于CF业务增长，扩大患者覆盖范围，同时推进多个疾病领域的研发管线，目标是未来五年内在五个疾病领域推出新产品 [7][10] - 研发上采用差异化方法，追求高成功率的变革性药物，不局限于特定模式 [9] - 商业上为潜在产品发布做好准备，建立供应链和制造基础设施，与支付方和政策制定者合作确保患者获得治疗 [41][42] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对2023年前景乐观，CF业务将持续增长，研发管线进展顺利，有望带来新的商业机会 [7][11] - 尽管面临外汇逆风，但公司有信心实现营收增长目标，研发投资将支持长期发展 [57][60] 其他重要信息 - 2022年第四季度，公司宣布与Entrada Therapeutics就DM1疗法开展全球合作，预计第一季度产生约2.24亿美元前期付款和2600万美元股权投资 [56] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: VX - 880项目今年的数据情况及细胞和设备项目的挑战与信心 - VX - 880项目已完成B部分患者招募，预计今年在医学会议上公布更多患者和更长随访时间的数据，维度包括C - 肽水平、外源性胰岛素减少和血红蛋白A1C改善 [64][65] - 细胞和设备项目通过开发专有通道阵列设备克服纤维化、氧气和营养供应以及胰岛素分泌问题，在大小动物模型中未观察到纤维化 [66] 问题2: VX - 548的沟通策略、治疗算法和成本效益研究的商业作用以及VX - 522的技术挑战和开发计划 - VX - 548计划在年底或明年初完成三项3期研究后公布所有数据 [71] - 急性疼痛市场巨大，政策开始从限制阿片类药物转向消除非阿片类药物使用障碍，如NOPAIN法案 [73][74] - VX - 522的主要挑战是递送，公司通过LNPs解决了这一问题，能将mRNA递送至HPE细胞，实现高蛋白质表达和氯离子转运，并在大小动物中证明可递送至正确细胞 [69][70] 问题3: 2023年费用指引增加的原因及是否有长期运营利润率或研发和SG&A占销售比例的目标 - 2023年超过70%的研发和SG&A计划增加用于已完成概念验证且风险降低的项目，如vanza、疼痛、AMKD和1型糖尿病项目，以及为镰状细胞病、β - 地中海贫血和疼痛项目的商业准备投资 [79] - 公司未设定长期运营利润率或研发和SG&A占销售比例的目标 [81] 问题4: VTCE - 210与211的区别、数据预期以及CF患者数量分布和vanzacaftor的市场排他性 - VCTX - 211是Vertex与CRISPR Therapeutics合作开展的1型糖尿病低免疫项目，正在评估安全性和有效性；VCTX - 210是安全性研究，该研究刚开始，未确定结果公布时间 [82] - CF患者数量增加趋势在全球各地区一致，主要原因是更多患者接受治疗、数据收集改善和患者寿命延长 [86][87] - TRIKAFTA专利至少到2037年，vanzacaftor三重组合专利时间更长，后续产品专利时间更久 [84][85] 问题5: VX - 548的详细2期结果发表计划、不同商业化情景的机会以及2023年非GAAP IPR&D的指引数字 - 公司计划今年在高影响力期刊上发表VX - 548的完整2期数据，额外信息包括安全性和与安慰剂及阿片类药物对照的疗效 [92][93] - 无论VX - 548与活性对照非劣效还是优效，都有巨大商业机会，若疗效与阿片类药物相当且无相关副作用，将受到治疗界高度重视 [95] - 2023年非GAAP IPR&D指引为3亿美元，包括Entrada的前期付款 [90] 问题6: 公司增长的看法、加速下一代产品转换的标准以及慢性疼痛合作的可能性和合作伙伴的需求 - vanzacaftor三重组合可能为当前接受CFTR调节剂治疗的患者和之前停用的患者提供更好临床益处，有望获得医生和患者关注 [101][103] - 疼痛分为急性、神经性和肌肉骨骼性疼痛，公司专注于急性和神经性疼痛的Vertexian机会，肌肉骨骼性疼痛可能寻求合作 [104][106] - 2023年公司营收指引为95.5 - 97亿美元，同比增长7% - 9%，增长来自患者数量增加、未用药患者接受治疗、现有市场渗透和新产品机会 [108][109] 问题7: 资本分配优先级以及是否考虑中型收购 - 公司资本分配优先考虑内部和外部创新投资，股票回购用于抵消员工股份计划的稀释和机会性购买，新的30亿美元授权反映了资产负债表和现金流的增强 [113] 问题8: vanza三重组合在3期试验中FEV是否更好以及mRNA项目VX - 522的LMP进入CF组织的信心 - vanza三重组合在2期试验中平均汗液氯化物比TRIKAFTA好5个点，部分患者ppFEV1改善20%，3期试验中可能比TRIKAFTA更好，最强证据是HBE试验中的氯离子转运和汗液氯化物 [117][118] - mRNA项目令人兴奋的原因是LMP能将构建体递送至HBE细胞，实现高蛋白质表达，并在多个动物模型中证明mRNA能到达肺部正确细胞 [119][120] 问题9: VX - 522的SAD试验数据和VX - 147的2/3期肾脏试验结果预期 - VX - 522的SAD试验预计今年完成，可能启动MAD试验，数据可能今年准备好，但未确定具体时间 [122][123] - VX - 147的2/3期肾脏试验预计今年完成2期部分，选择剂量后进入3期，不会分享结果，但会公布完成情况、选定剂量和进入3期的信息 [125] 问题10: 1型糖尿病细胞加设备项目的IND中FDA的要求以及加拿大和FDA态度差异的原因 - 公司已收到FDA问题并回复，无需生成新数据或进行新实验 [128] - 难以解释不同监管机构态度差异，公司认为提交材料质量高，期待在美国开展研究 [129]