公司战略与展望 - 2026年对公司而言是里程碑式的一年，标志着公司进入新篇章 [1] - 公司计划到2030年确保其产品组合中拥有20个生物类似药 [1][4] - 公司正通过积极的研发和投资，致力于最大化企业和股东价值，并优化其子公司的业务战略 [7] 生物类似药管线更新 - 公司在第44届摩根大通医疗健康大会上宣布，在其生物类似药管线中新增6个候选药物，包括维多珠单抗和度普利尤单抗 [1] - 新增的管线候选药物包括度普利尤单抗、古塞奇尤单抗、依奇珠单抗、Fam-曲妥珠单抗德鲁替康、维多珠单抗和奥瑞珠单抗 [4][6] - 公司目前拥有11个已获批并在超过40个国家上市的生物类似药，涉及10个独特的生物分子 [4] - 公司产品组合中处于上市阶段的生物类似药包括SB5（阿达木单抗）、SB4（依那西普）、SB2（英夫利西单抗）、SB3（曲妥珠单抗）、SB8（贝伐珠单抗）、SB11（雷珠单抗）、SB12（依库珠单抗）、SB15（阿柏西普）、SB16（地舒单抗，针对Prolia和Xgeva两个适应症）以及SB17（乌司奴单抗） [3][5] - 公司拥有帕博利珠单抗生物类似药（SB27）正在进行1期和3期临床研究 [4][5] 新型治疗药物进展 - 三星Bioepis开发的首个新型治疗候选药物（SBE303）的研究性新药申请已获得美国FDA批准 [1][4] - SBE303是一种新型抗体药物偶联物，旨在与Nectin-4结合，Nectin-4是一种在尿路上皮癌、肺癌和乳腺癌等肿瘤细胞中特异性表达的粘附蛋白 [4] - 针对SBE303的首次人体1期临床试验计划于今年开始，旨在评估其对晚期难治性实体瘤患者的安全性、耐受性、疗效、药代动力学和免疫原性 [4] - 公司计划每年有一个新型治疗候选药物进入临床研究 [4] - 公司正在利用其创新研发平台，努力扩大抗体药物偶联物的开发，以扩大针对未满足医疗需求患者的可行治疗选择 [1] 子公司与平台发展 - 公司旗下新子公司Epis NexLab已启动一个项目，旨在开发基于肽的药物递送平台 [4] - Epis NexLab成立于2025年，是三星Epis Holdings的全资子公司，致力于通过开发下一代生物技术平台来推动创新 [9] - 三星Bioepis成立于2012年，致力于实现人人可及的医疗保健，其候选生物制剂管线涵盖免疫学、肿瘤学、眼科学、血液学、肾脏病学、神经学和内分泌学等多个治疗领域 [8]

公司核心动态与战略 - Connect Biopharma 于2026年1月12日强调了其核心候选药物rademikibart的新作用机制数据，并概述了2026年的优先事项 [1] - 公司首席执行官表示，2026年的重点是临床执行，新作用机制数据进一步支持了rademikibart快速起效、更大程度改善FEV1并减少嗜酸性粒细胞相关副作用的潜力 [2] - 公司拥有强劲的资产负债表，现金储备可持续运营至2027年，足以支持关键临床催化剂 [1] 药物作用机制与临床前数据 - 新作用机制数据支持rademikibart与标准护理β-激动剂联用，用于逆转哮喘和COPD的急性加重以及维持治疗 [5] - 与dupilumab相比，rademikibart对IL-4R的结合亲和力更强，能形成更稳定的复合物，且其结合表位与IL-4和IL-13细胞因子天然使用的保守结合界面更接近，导致更显著的内化作用 [5] - 体外实验表明，在IL-4/IL-13存在下，rademikibart能显著改善人气道平滑肌细胞和肺切片对β-激动剂治疗的反应性，而dupilumab则无此救援效果 [5] - 已完成的机制研究为先前完成的2b期慢性哮喘研究中观察到的FEV1大幅快速改善提供了潜在基础 [5] 临床开发进展与管线 - rademikibart是一种靶向IL-4Rα的全人源单克隆抗体，旨在通过阻断IL-4和IL-13的功能来治疗特应性皮炎、哮喘和COPD等Th2相关炎症性疾病 [6] - 旨在评估静脉给药能否比皮下给药更快逆转支气管收缩的1b期临床药理学研究正在进行中，预计在2026年第一季度报告顶线结果 [1][2][5] - 评估rademikibart作为急性加重辅助治疗的安全性和有效性的2期Seabreeze STAT哮喘和COPD研究正在招募受试者，两项研究的顶线数据均预计在2026年中期公布 [1][2][5] 财务状况与合作伙伴关系 - 截至2025年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为5480万美元 [4] - 基于当前运营计划，公司预计现有资金足以支持其运营至2027年 [4] - 公司已授予先声药业rademikibart在大中华区的独家许可，根据协议，公司有资格在实现特定开发、监管和商业里程碑后，获得总计最高约1.1亿美元的剩余里程碑付款，并有资格获得大中华区净销售额的分级特许权使用费，比例最高可达较低的两位数百分比 [7]

业绩总结 - 2025年第三季度，公司许可和合作收入为16千美元，运营费用为17693千美元，净损失为17200千美元，基本和稀释每股净损失为0.31美元[118] - 2025年前九个月，公司许可和合作收入为64千美元，运营费用为42612千美元，净损失为40371千美元，基本和稀释每股净损失为0.73美元[118] - 截至2025年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为5480万美元，预计可支持运营至2027年[117] - 公司总资产为67361千美元，总股东权益为55371千美元[118] - 公司预计在2027年上半年之前保持强劲的财务状况，现金和现金等价物为110.2百万美元[118] 用户数据 - COPD患者中，约41%的患者需要住院治疗，且85%的患者在一线治疗中未能改善[11] - 美国每年约有130万次COPD急性加重的急诊就诊，且每年约有130万次哮喘急性加重的急诊就诊[11] - 约50%的哮喘患者在急性加重后4周内未能改善，且20%的患者需要再次就诊[11] - 765例报告中，涉及913例嗜酸性粒细胞增多的不良事件，且有448例与626例严重结果相关[48] 新产品和新技术研发 - Rademikibart在急性COPD和哮喘加重的II期研究于2025年第二季度启动，预计在2026年中期公布顶线数据[9] - Rademikibart在临床试验中显示出较低的结膜炎发生率，可能与其对嗜酸性粒细胞的减少有关[7] - Rademikibart的IV给药临床研究已启动，以评估其对IL-13驱动的支气管收缩的快速逆转能力[7] - Rademikibart在与Dupilumab的对比中，显示出更快的临床改善和更大的气道功能改善潜力[7] - Rademikibart在急性加重治疗中显示出快速改善的潜力，支持其与标准β-激动剂联合使用的科学基础[71] 市场扩张和未来展望 - 预计2024年，欧盟的哮喘和COPD急诊就诊将分别达到809,700次和1,349,500次[15] - Rademikibart在急性加重治疗中的市场潜力，预计全球峰值销售额约为50亿美元[107] - 公司计划在2026年中期完成急性哮喘和COPD的第二阶段研究，并预计在中国获得AD适应症的NDA批准[121] - 公司在急性哮喘和COPD的临床开发中，专注于高价值机会，预计将提供显著的患者益处[122] 负面信息 - 在AD治疗中，Rademikibart导致的嗜酸性粒细胞（EOS）减少，而dupilumab则导致EOS显著增加，dupilumab的EOS增加与严重不良事件（SAEs）相关[36] - 在临床试验中，dupilumab与对照组相比，结膜炎发生率为10%，而Rademikibart仅为3%[36] - 约45%的标准治疗加安慰剂组在4周内经历治疗失败[105] 其他新策略和有价值的信息 - Rademikibart在维持治疗中，IGA 0/1的反应者在第16周至第52周的维持率为76.0%[91] - Rademikibart在EASI-75反应者中的维持率为91.7%（Q2W）和91.9%（Q4W）[91] - Rademikibart在肺功能改善方面展现出最佳的临床潜力，基于基线的FEV1的安慰剂调整改善为270 mL（EOS ≥300 cells/μL）和299 mL（所有患者）[84] - Rademikibart在急性加重治疗组的年化加重率比安慰剂组低超过60%[118] - Rademikibart的生物专利保护将于2040年到期，监管专利保护将于2042年到期[115]

业绩总结 - KT-621在健康志愿者的Phase 1数据表明其具有类似dupilumab的活性，且在低剂量口服后，血液和皮肤中的STAT6降解显著[31] - KT-621在14天的给药期间，TARC和Eotaxin-3的血清水平分别较基线下降了40%和80%[31] - KT-621的Phase 1b研究显示，STAT6在血液和皮肤中的降解强度与健康志愿者研究结果一致，且在AD患者中表现出深度降解[36] - KT-621的安全性良好，在所有剂量水平上均被良好耐受，安全性与安慰剂组无显著差异[32] - KT-621在EASI评分上实现了63%的整体平均减少，100 mg剂量组减少62%，200 mg剂量组减少63%[101] - KT-621在SCORAD评分上实现了48%的整体平均减少，100 mg剂量组减少52%，200 mg剂量组减少46%[110] - KT-621在Peak Pruritus NRS评分上实现了40%的整体平均减少，100 mg剂量组减少47%，200 mg剂量组减少35%[113] 用户数据 - 目前，约有140百万患者可能受益于针对STAT6的治疗，然而目前仅有2百万患者接受系统性先进疗法[26][27] - 目前，约有4300万成人在美国、欧洲和日本被估计为AD患者，但目前使用dupilumab的患者不足100万[45] - 参与者的平均年龄为31.7岁，体重指数（BMI）为31.7 kg/m²[52] - 参与者中女性占比为59.1%，男性占比为40.9%[52] - 参与者中有54.5%为中度（vIGA-AD 3级），45.5%为重度（vIGA-AD 4级）[53] 未来展望 - 预计KT-621的Phase 2b研究将在2026年第一季度启动，针对哮喘患者的研究将于2027年中期公布数据[34] - 预计到2028年下半年，公司将有足够的现金流支持其运营[5] - KT-621的开发计划将有效支持其在多种类型2疾病中的注册路径[33] 新产品和新技术研发 - KT-621在两组剂量中均实现了血液中STAT6的中位降解率为98%[58] - KT-621在皮肤中STAT6的中位降解率为94%[61] - KT-621在200 mg剂量组中实现了Eotaxin-3的中位减少率为73%[78] - KT-621在200 mg剂量组中实现了IgE的中位减少率为14%[80] - KT-621在100 mg和200 mg剂量组中IL-31的中位减少率分别为56%和54%[83] - KT-621在200 mg剂量组中FeNO的中位减少率为33%[88] 负面信息 - KT-621在安全性方面表现良好，未出现严重不良事件，且与Phase 1a健康志愿者试验的安全性相似[141] 其他新策略和有价值的信息 - KT-621的临床数据支持其作为一种潜在的变革性治疗方法，可能会在AD、哮喘等类型2驱动的炎症疾病中产生显著影响[149]

财务数据和关键指标变化 - 无相关内容 各条业务线数据和关键指标变化 - STAT6项目是公司最先进的全资管线 将启动两项2b期研究 一项在2025年第四季度 另一项在2026年第一季度[6] - IRAK5是另一个重要项目 针对未开发转录因子 具有高度遗传验证[7] - 公司有两个合作项目 分别与Sanofi和Gilead合作[8] - 公司有第二代STAT6分子 已处于IND准备阶段 作为保险政策和扩大产品线的潜在工具[43][44] 各个市场数据和关键指标变化 - 十大最常见免疫炎症性疾病在七大主要市场拥有超过1亿患者[4] - 仅有约3%的患者能够获得先进的全身性疗法 其中75%是生物制剂[5] - 中重度特应性皮炎患者中 Dupixent的渗透率仍低于5%[37] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司五年前决定专注于免疫学领域 所有近期进入临床及临床前项目几乎都专注于免疫学[4] - 公司致力于提供新一代药物 将正确靶点、通路和疾病与技术相结合[3] - 口服降解剂的独特之处在于能够实现生物制剂的通路阻断效果 同时具备口服给药优势[5] - 公司需要保护STAT6特许经营权 策略包括完美执行和持续化学与药物开发支持[43] - 公司正在Th1疾病领域开展大量工作 特别是自身抗体疾病 可能在明年披露另一个大型口服项目[52] - 公司专注于解决真正问题的靶点降解 而非仅仅因为技术上可行[55] - 公司探索分子胶水技术 用于异双功能降解剂无法靶向的蛋白质[56] - 公司研究组织选择性E3连接酶 探索细胞类型特异性降解[58] - 公司专注于口服药物开发 不会开发皮下注射降解剂[59] - 公司使用合作作为扩展平台影响力的工具 但不会进行平台合作 可能是单资产合作而非多资产平台合作[61] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司相信STAT6项目有潜力成为最佳Th2药物[12] - 如果公司拥有类似Dupilumab的药物 当前估值被低估[64] - Chimera不仅仅是STAT6公司 投资者应该关注其他项目如IRAK5[65] 其他重要信息 - STAT6临床前安全性数据良好 在非人灵长类和啮齿类动物中完全消除STAT6且耐受性极佳[9] - 在早期临床研究中 STAT6表现出良好耐受性 能够有效阻断Th2炎症[10] - 在健康志愿者MAD研究中 50-200毫克剂量组观察到完全降解 超过50%受试者STAT6水平低于定量下限[23] - 6.25-25毫克剂量组观察到90-95%降解 低于6.25毫克剂量组降解率低于90%[24] - 在特应性皮炎患者中 TARC基线水平通常为2000-5000 而健康志愿者仅为100-400[29] - 公司正在研究Th2转录组 观察Th2基因下调情况 期望达到与Dupilumab类似的效果[28] - 临床试验排除标准包括对既往IL-4、IL-13靶向药物或JAK STAT靶向药物反应不足的患者[35] 问答环节所有提问和回答 问题: STAT6项目Phase Ib数据的预期和要点 - Phase Ib研究有三个目标：验证在患者中的降解效果、确认2b期剂量选择、首次证明STAT6降解导致Th2细胞因子在血液和皮肤中的影响[10][11] - 研究为期28天且无安慰剂对照 样本量小增加了结果解释的复杂性[12] - 公司期望在4周治疗后看到TARC降低70-75% 与Dupilumab数据相当[27] 问题: 达到疗效所需的降解水平 - 临床前数据显示 70-80%降解可产生生物标志物影响 但要实现强劲疗效需要90%以上降解[15] - 脾脏降解90%可能相当于血液和其他组织中95%以上降解[16] - 公司认为需要90%或以上的降解水平才能实现充分的通路阻断[17] 问题: Phase Ib增加第二个剂量的原因 - 增加剂量是为了更好地确认2b期剂量选择 通过两个剂量点绘制更准确的剂量反应曲线[18][20] - 这一决定并非基于安全性考虑 而是为了获得更充分的患者数据[21] 问题: Phase Ib是否会进行皮肤活检 - Phase Ib研究将进行皮肤穿刺活检 观察治疗28天后皮肤中Th2转录组的变化[27][28] - 将观察许多与Dupilumab研究中相同的基因 期望看到类似的效果[28] 问题: 特应性皮炎试验患者的特征 - 患者入选标准包括EASI评分至少16分 IGA评分至少3分 BSA至少10% 瘙痒评分至少4分[32] - 与10年前相比 当前患者群体疾病严重程度可能较轻 生物标志物水平可能不那么高[33] - 大多数患者可能是生物制剂初治患者[38] 问题: 2b期试验的独特之处 - 特应性皮炎试验的入选标准与1b期类似 有一些小调整以确保合适的患者群体[39] - 公司特别关注患者的Th2状态 观察基线嗜酸性粒细胞和IgE水平[41] 问题: STAT6领域的竞争格局和公司策略 - 公司是首个展示STAT6靶向能力的公司 启发了其他公司进入这一领域[42] - 第二代STAT6分子已处于IND准备阶段 作为保险政策和扩大产品线的工具[43][44] - 尚未看到竞争对手的数据 很难做出比较[46] 问题: 超越STAT6的其他研发方向 - 公司正在构建互补的产品管线 可能存在组合用药机会[50] - 在Th1疾病领域开展大量工作 特别是自身抗体疾病 可能在明年披露另一个大型口服项目[52] - 探索分子胶水技术用于异双功能降解剂无法靶向的蛋白质[56] 问题: 蛋白降解技术的前沿发展 - 公司专注于解决真正问题的靶点降解 而非仅仅因为技术上可行[55] - 探索组织选择性E3连接酶和细胞类型特异性降解[58] - 研究细胞外降解概念 如Biohaven的IgG降解剂技术[59] 问题: 公司当前估值是否被低估 - 如果公司拥有类似Dupilumab的药物 当前估值被低估[64] - Chimera不仅仅是STAT6公司 投资者应该关注其他项目如IRAK5[65]

行业与公司 - 行业：医药行业，特别是慢性阻塞性肺病（COPD）治疗领域 - 公司：恒瑞医药（Hengrui Medicine，600276.SS）[1] 核心观点与论据 1. **授权协议** - 恒瑞医药与GSK达成协议，授权GSK在中国以外地区开发HRS-9821（一种PDE3/4抑制剂，处于I期临床试验阶段）以及最多11个早期阶段资产（涉及肿瘤、呼吸、自身免疫和炎症疾病） - 预付款：5亿美元 - 潜在里程碑付款：120亿美元（基于开发、注册和商业化进展） - 分层销售分成：基于净销售额[1] 2. **PDE3/4抑制剂的潜力** - COPD患者基数大：美国、欧盟五国和日本约有2300万患者，其中约170万患者对标准疗法（LAMA/LABA）无效 - 目前全球仅批准三种先进疗法：dupilumab（IL-4Rα单抗）、mepolizumab（IL-5单抗）和ensifentrine（PDE3/4抑制剂） - ensifentrine作为20多年来首个新型吸入式COPD维持疗法，2024年前8个月全球销售额达1.14亿美元，1Q25销售额较4Q24翻倍至7100万美元，预计2035年销售额达33亿美元[2] 3. **HRS-9821的潜在优势** - 更便捷的干粉吸入剂型（需更多临床数据验证疗效） - 与ensifentrine相比，HRS-9821可能覆盖更广泛的COPD患者（无需高血嗜酸性粒细胞水平≥300/微升）[2] 4. **临床数据对比** - ensifentrine作为COPD维持疗法，年化恶化率降低36%/43%，优于dupilumab（30%/34%）和mepolizumab（21%）[2] 5. **财务预测与估值** - 引入HRS-9821销售预测：2035年中国/海外市场风险调整后销售额分别为7.5亿/32亿元人民币 - 上调2025E/2026E/2027E盈利预测：+29%/+0.7%/+0.2% - 12个月目标价：从61.74元上调至70.26元（基于盈利预测调整和仿制药估值倍数下调至14倍）[3][7] 其他重要内容 1. **全球PDE3/4抑制剂竞争格局** - 主要竞争者：Verona Pharma/Merck（ensifentrine，已获批）、恒瑞/GSK（HRS-9821，I期）、Haisco Pharma（HSK39004，II期）等[8] 2. **恒瑞近期授权交易** - 2024年以来多项资产授权交易，涉及GSK、默克等，涵盖COPD、代谢疾病等领域[10] 3. **风险因素** - 创新药上市后放量不及预期 - 关键后期研发项目失败风险 - 全球化扩张带来的研发和管理费用超预期 - 仿制药和创新药价格压力[12] 4. **估值方法** - 仿制药业务：长期退出市盈率估值（14倍） - 创新药业务：风险调整后DCF（WACC 9.0%，终端增长率3%）[12] 5. **市场数据** - 当前股价：63.80元 - 目标价隐含上行空间：10.1%[13] 数据引用 - 预付款：5亿美元[1] - 潜在里程碑付款：120亿美元[1] - COPD患者基数：2300万（美国/欧盟五国/日本）[2] - ensifentrine销售额：1Q25达7100万美元[2] - 目标价：70.26元[7]

公司业务架构 - 公司目前业务分为三大板块：通用药物、疫苗和专科护理 [3] - 专科护理业务单元涵盖免疫学、肿瘤学、神经学和罕见疾病领域 [3] 核心增长驱动 - 明星产品dupilumab预计2023-2030年复合年增长率达两位数 2030年销售额目标约220亿欧元 [4] - 新上市产品ALTUVIIIO和Qfitlia以及扩展适应症中的肿瘤药物SARCLISA构成增长矩阵 [4] - 神经学领域计划通过多发性硬化症(MS)领域重新布局强化管线 [4] 战略调整 - 近期出售消费者健康业务Opella后业务单元从4个精简至3个 [3] - 专科护理被定位为组织内增长的核心引擎 [3]

纪要涉及的行业或者公司 行业为免疫炎症药物行业 公司为Kymera Therapeutics（Chimera），其合作方为Sanofi 纪要提到的核心观点和论据 - **公司战略与平台优势**：公司以利用靶向蛋白降解技术构建领先药物管线为目标，在tPD领域处于领先地位，具备识别小分子配体、设计优化降解剂等独特能力，结合独特靶点选择策略，构建了能颠覆传统治疗模式的产品组合 公司已交付9个以上开发候选药物，5个IND并对超400人给药，临床前转化出色，有强大资产负债表，致力于打造全球商业公司 [6][7][9] - **KT621药物优势**：KT621是每日一次的口服STAT6降解剂，临床前表现出色，一期健康志愿者研究结果远超预期，低剂量下实现完全STAT6降解，生物标志物影响至少与dupilumab相当甚至更优，耐受性良好，降低了项目风险，验证了其口服生物制剂样特性 [4][5][32] - **公司管线进展**：与Sanofi合作的HSN AD项目处于IIb期研究，明年出数据；IRAF5靶点的KT579处于IND启用研究，明年初进入临床，2026年有临床数据；KT621完成健康志愿者研究，已启动AD的Ib期研究，四季度公布数据，今年底明年初启动AD和哮喘的Ib期研究 [10][11][12] - **选择免疫领域的原因**：七大主要市场约1.6亿患者被诊断患有前10种免疫炎症疾病，而先进全身疗法渗透率低，生物制剂存在价格高、处方和报销困难、有免疫原性等问题，患者对口服药物需求大，公司的口服降解剂有望实现生物制剂样疗效，具有潜在颠覆性 [12][13][14] - **STAT6靶点优势**：STAT6是免疫领域理想靶点，有强大的通路验证和人类遗传学证据，人类功能增益会导致严重过敏性疾病，功能缺失则对Th2炎症有保护作用；小分子抑制剂难以靶向该靶点，而降解剂能持续抑制靶点，实现类似dupilumab的通路阻断；Th2疾病患者众多，生物制剂渗透率低，药物有巨大市场机会 [18][19][21][23][24] - **KT621一期研究结果**：在健康志愿者研究中，KT621血浆药代动力学表现为快速吸收，半衰期9 - 36小时，多次给药后第4天达到稳态；单剂量和多剂量均能快速、深度降解STAT6，所有剂量组均实现超90%的平均降解，≥50毫克剂量组实现完全降解，血液和皮肤降解相关性强；对Th2生物标志物有显著影响，TARC最大中位降低37%，eotaxin - 3最大中位降低63%，优于dupilumab；安全性良好，与安慰剂无差异 [37][39][42][43][47][48][49] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **剂量选择与开发计划**：一期研究中需探索低剂量以确定剂量反应曲线下限，除1.5毫克外多剂量满足RTPP，为后续研究提供了丰富剂量选择；二期b研究计划采用高、中、低三个剂量，以探究不同水平的靶点参与对疗效和安全性的影响 [59][61][62][113][114] - **给药间隔考虑**：每日一次给药是最理想的口服治疗模式，既符合患者依从性需求，又能降低漏服药物对药效的影响，在明确最佳剂量和模式前，需将降解情况转化为临床结果后再做进一步调整 [67][68][69][70] - **生物标志物解读**：健康志愿者中的生物标志物是通路参与的机制性读数，不能用于选择和优先考虑适应症，在患者中评估生物标志物更有意义，公司将以患者生物标志物数据为重点，临床终点数据为补充 [88][90][71][72][73] - **与dupilumab对比及预期**：公司期望KT621达到类似dupilumab的疗效，在一期研究中生物标志物表现已与dupilumab相当或更优，但仍需临床数据验证；Sanofi投资其他STAT6项目证明了该靶点的价值，公司认为降解剂是实现STAT6靶向的唯一途径 [103][104][106][107] - **安全性细节**：研究中仅出现3例治疗相关不良事件，均为轻度，2例在安慰剂组，1例在药物组为轻度疲劳；实验室测试和ECG结果正常，安全性与安慰剂无差异 [115][116] - **STAT6降解在其他组织的预期**：临床前在非人类灵长类动物中显示，KT621在皮肤、血液、脾脏和肺等组织均有降解作用，药物具有均匀的组织分布特性，预期在哮喘等研究中，血液和皮肤的降解情况也会在其他组织出现 [140][141][142] - **资源分配与风险评估**：为专注于KT621项目，公司暂停了KT295临床开发；临床前研究中未观察到KT621的补偿机制，对其长期安全性有信心 [146][148] - **患者招募策略**：一期b研究允许生物制剂或dupi初治患者以及非因疾病进展停用dupilumab的患者参与，预计二期b研究也将采用类似方法，因IL4 - 13通路阻断成功时通常不会出现耐药机制 [155][156][157] - **生物标志物临床相关性及转化**：健康志愿者中生物标志物变化表明KT621实现了IL4 - 13通路的显著阻断，与dupilumab相当或更优，但将健康志愿者中的生物标志物影响转化为患者临床结果需谨慎，最终需在患者中验证 [161][162][163] - **IgE变化分析**：IgE降低需要较长时间，因为涉及B细胞类别转换，在治疗初期不应期望看到明显变化，公司研究与dupilumab数据在相似时间框架内结果可比 [170][171][172] - **不同适应症剂量考虑**：二期b研究中AD和哮喘可能采用相同剂量，预计三期剂量也可能相同，因为临床前研究显示化合物在不同组织的暴露无差异，但仍需通过研究验证 [179]

纪要涉及的公司 Regeneron Pharmaceuticals（REGN） 纪要提到的核心观点和论据 研发优势 - 公司拥有强大研发引擎，在未来6 - 12个月及更长期有更多成果，原因在于投入大量时间创建技术以筛选出最佳抗体，还拥有全球最大的基于DNA序列的大数据集，能通过遗传学预测疾病与药物的关联[2][8][9][12] - 以Eylea、dupilumab为例，其他公司在相关靶点的III期试验失败，而公司在八个III期试验中全部成功，证明公司能持续拥有同类最佳分子并提供最佳数据[8] 药物研发进展 - **Itapacumab（COPD）** - 公司认为所有针对特定靶点的抗体并非相同，公司通过筛选数百万抗体并结合遗传学数据库，认为拥有最佳分子，且遗传学显示该药物在哮喘、慢性鼻 - 鼻窦炎伴鼻息肉和COPD等疾病中有潜在疗效[7][10][13] - 早期哮喘数据优于其他公司分子，在COPD中聚焦不同患者亚组，若能使低嗜酸性粒细胞患者的病情恶化率降低20%，将为该群体带来重大改变[14][15] - 中期疗效分析增加了试验成功的信心，若未通过则成功机会降低[16] - **肿瘤药物** - 公司肿瘤资产组合广泛，Libtayo是最佳的PD - 1阻滞剂之一，在一线肺癌和辅助性皮肤鳞状细胞癌治疗中表现出色，BCMA双特异性抗体在多发性骨髓瘤治疗中的完全缓解率是竞争对手的两倍[18][20][21] - 公司将Libtayo与fianlimab联合，预计今年下半年获得一线转移性黑色素瘤的III期数据，早期研究显示该组合有50% - 60%的响应率，优于竞争对手的40%，且疾病控制时间翻倍，同时安全性良好[22][28] - 公司双特异性抗体在多发性骨髓瘤和淋巴瘤的后期治疗中数据出色，有望在早期治疗甚至癌前病变治疗中发挥作用，改变治疗模式[23] - **Factor XI** - 传统抗凝疗法易导致出血问题，限制了其广泛使用，公司开发两种抗体，基于遗传学数据库，认为Factor XI途径在抗凝和凝血控制方面接近或达到Factor X等方法的效果，且安全性更高[31][34] - 早期研究已证明其疗效接近现有药物，若安全性数据持续支持遗传学证据，该药物有望广泛应用于更多人群和适应症[35] 遗传学中心优势 - 公司的Regeneron遗传学中心拥有全球最有价值的基于序列的大数据集，能为机器学习等方法提供支持，帮助确定疾病与药物靶点的关联，且已公开约10%的数据，如UK Biobank数据集[40][43][44] - 本周公司宣布收购23andMe，认为其有良好愿景和品牌，公司可利用自身技术帮助实现其最初使命，还能更广泛地影响社会健康和福祉[45][47] 药物长期规划 - 以EYLEA为例，公司在过去十五年中保持领先，只有公司的EYLEA HD临床数据优于原药，公司将采用同样思路对dupilumab等项目进行研发，不仅要改进药物，还要探索更有创意的使用方法和组合[50][51][52] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 会议开始前，发言人提醒关于Regeneron的言论可能包含前瞻性陈述，实际结果和事件可能与预测有重大差异，相关风险和不确定性描述可在公司的SEC文件中找到，且公司无义务更新前瞻性陈述[4][5]

文章核心观点 公司公布支持下一代抗白细胞介素 - 4 受体α（IL - 4Rα）抗体 rademikibart 的临床和临床前数据，显示其在改善肺功能、减少急性发作等方面有潜力，有望成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的最佳药物 [1][2] 临床数据 肺功能改善 - rademikibart 在治疗首周快速改善肺功能（FEV1），多数 FEV1 增加在 24 小时内出现 [3] - 嗜酸性粒细胞计数升高（≥300 细胞/µL）且呼出一氧化氮升高（FeNO ≥25 ppb）或未升高的患者，自我评估的支气管扩张剂使用前 FEV1 改善最大 [3] 急性发作减少 - 2 型炎症性哮喘患者急性发作显著减少，支持 rademikibart 作为急性发作有效疗法的潜力 [3] COPD 患者效果 - rademikibart 从首次评估起显著改善支气管扩张剂使用前 FEV1，并持续 24 周治疗，基线嗜酸性粒细胞计数升高患者改善最大 [3] 嗜酸性粒细胞数据对比 - rademikibart 治疗组治疗后高嗜酸性粒细胞计数患者比例远低于 dupilumab 治疗组，安慰剂组比例相当 [8] - rademikibart 治疗组第 24 周嗜酸性粒细胞计数平均下降约 30%，dupilumab 治疗 52 周期间平均升高 50% - 120% [8] 临床前数据 结构对比 - rademikibart Fab - IL - 4Rα复合物的 X 射线晶体结构显示，与 dupilumab 相比，rademikibart 在 IL - 4Rα上旋转约 60°，优化对天然 IL - 4/IL - 13 表位的干扰 [8] 分子动力学研究 - 分子动力学研究表明，rademikibart 与 IL - 4Rα形成更强稳定相互作用，结构上表现为 B 因子更低、氢键更多 [8] 公司及产品信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，致力于改变哮喘和 COPD 的治疗方式，正在推进 rademikibart 开发 [5] - rademikibart 是优化的下一代人单克隆抗体，靶向 IL - 4Rα，有望成为最佳 IL - 4Rα抑制剂 [5][8] 研究展望 - 公司正在进行哮喘和 COPD 的 2 期急性发作研究，预计 2026 年上半年公布 topline 数据 [1]