撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 多细胞生物中的不同细胞类型拥有相同的基因组，但由于基因表达的差异调控，它们表现出高度特化的功能特征。调控序列通过以细胞类型特异性的方式招募序 列特异性转录因子 （TF） 来决定基因表达模式。染色质可及性是调控 DNA 的通用标志，可通过 DNA 酶 I 超敏感性测序 （DNase-seq） 和基于转座酶可及染 色质测序（ATAC-seq）进行测量。利用这些检测方法，已经在哺乳动物中开展了多项大规模工作以绘制全基因组范围内的调控序列。然而，对于大多数物种而 言，全面的细胞类型解析调控序列图谱仍不可用。 该研究建立了 超高通量、超灵敏的单核 ATAC 测序技术 （UUATAC-seq） ，可在一天内高效率高质量的完成一个物种的染色质可及性图谱。基于该技术，研究 团队为五大代表性脊椎动物中绘制候选顺式调控元件图谱，开发了多任务深度学习模型—— 女娲CE （ Nvwa cis -regulatory element ） ，并实现了从基因组序 列到单细胞水平调控元件图谱的直接预测。 研究团队发现，脊椎动物调控语法的保守性明显强于核苷酸序列本身，且该语法将脊椎动物调控原件序列在高维 ...

核心观点 - 谷歌DeepMind推出突破性生物模型AlphaGenome，能够从1兆碱基的DNA序列中预测数千种功能基因组特征，并以单碱基分辨率评估变异效应[3][4] - AlphaGenome在基因表达、剪接、染色质可及性等任务上性能全面超越现有模型，为解析基因组调控代码提供强大工具[5][7] - 该模型是首个统一基因组任务的单一模型，将多模态预测、长序列背景和碱基对分辨率统一于单一框架[10][11] - AlphaGenome在临床上有潜力帮助理解疾病原因、发现治疗靶点，例如在T细胞急性淋巴细胞白血病研究中解析致癌变异[29] 模型架构与技术细节 - 模型架构受U-Net启发，处理1兆碱基DNA输入序列，生成一维和二维嵌入，分辨率分别为1bp/128bp和2048bp[13] - 内部结合卷积层和Transformer块，通过8个张量处理单元实现完整碱基对分辨率训练，最终输出11种模态，涵盖5930条人类或1128条小鼠基因组轨道[13] - 采用预训练和蒸馏两阶段训练，在NVIDIA H100 GPU上推理时间可达1秒以内[15][17] 性能表现 - 在24项基因组轨道评估中，AlphaGenome在22项保持领先，例如在细胞类型特异性LFC预测上相对改进+17.4%[16][19] - 在26个变异效应预测基准中，24项达到或超越现有最强模型，例如表达QTL方向预测提升25.5%，可及性QTL提升8%[19][21] - 在剪接模态方面首次实现全方位预测，在7项基准测试中的6项实现最先进水平，auPRC达0.54[25][27][28] 应用与未来发展 - 可帮助研究人员更精准理解疾病潜在原因，例如解析T-ALL中TAL1基因附近的致癌变异[29] - 未来可通过扩展数据提升预测精度并涵盖更广泛物种，科学家只需微调即可快速生成和测试假设[29] - 目前提供预览版并计划正式发布，代码已开源[30]

癌症性别差异与Y染色体缺失研究 核心观点 - 男性比女性更容易患癌且死亡率更高，这种差异广泛存在于肝癌、膀胱癌等非生殖系统肿瘤中[1] - Y染色体缺失(LOY)是导致男性癌症进展快、预后差的关键因素，首次从肿瘤细胞与免疫细胞双谱系角度揭示其协同作用机制[4][5] - LOY不仅发生在肿瘤细胞，还会扩散至T细胞，导致免疫系统功能衰竭，形成"肿瘤-免疫协同逃逸"闭环[6][22] 研究突破 - 2025年Nature研究首次证实LOY通过削弱T细胞功能(杀伤基因下调40%，免疫检查点分子上调)加速癌症进展[21][28] - 整合4000余例男性癌症样本和100万+单细胞数据，发现60岁男性LOY发生率20%，70岁达40%[13][19] - 构建LOY评分系统并纳入生存预测模型，为精准治疗提供新框架[25][26] 分子机制 - Y染色体基因(KDM5D、UTY等)缺失导致抗原呈递能力下降50%，肿瘤免疫逃逸增强[27] - LOY使CD8⁺T细胞杀伤功能降低30%，CD4⁺T细胞向免疫抑制型Treg转化[28] - 女性因X染色体存在同源基因拷贝，天然具备更强的免疫防线[30] 临床转化 - LOY检测可优化癌症筛查策略，特别是60岁以上男性高危人群[32] - CAR-T治疗需增加LOY质控指标，避免回输功能缺陷T细胞[34] - 靶向LOY补偿疗法(如基因修复或阻断传播路径)成为免疫治疗新方向[35] 学术影响 - 两篇Nature研究(2023,2025)彻底改变Y染色体"无关紧要"的传统认知[14][37] - 研究团队由西达赛奈医疗中心主导，陈兴宇作为独立第一作者完成跨学科突破[17][18] - 发现LOY从衰老标记升级为癌症驱动因素，开辟性别特异性治疗新赛道[13][38]

全球雪豹遗传结构研究 - 中国科学院动物研究所联合国内外多家单位开展全球雪豹保护基因组学研究，系统解析种群遗传结构及形成原因，研究成果发表于《基因组生物学》[1] - 研究构建了雌性雪豹染色体级别高质量参考基因组，并对52份样品（皮张、组织、血液等）进行全基因组重测序分析[1] - 全球雪豹划分为两大遗传支系：北部支系（蒙古国、俄罗斯、塔吉克斯坦及中国新疆天山）和南部支系（中国西藏、青海、四川、甘肃）[1] 种群演化历史与遗传特征 - 雪豹种群数量自约70万年前至1万年前呈下降趋势，两大支系在末次盛冰期经历严重种群瓶颈[2] - 两大支系约于2.5万年前分化，与末次盛冰期时间一致[2] - 北部支系基因组杂合度和遗传多样性低于南部支系，与其演化历史及较小有效种群大小相关[2] 适应性演化与保护意义 - 种群瓶颈和近交有效清除了强有害突变，有助于雪豹在低遗传多样性下维持长期续存[2] - 研究为制定科学保护策略提供依据，深化了对雪豹遗传演化潜力的理解[2]

Myriad Genetics (MYGN) Q1 2025 Earnings Call May 06, 2025 04:30 PM ET Company Participants Matthew Scalo - SVP, Investor RelationsSam Raha - President & CEOMark Verratti - Chief Operating OfficerScott Leffler - Chief Financial OfficerDoug Schenkel - Managing DirectorPuneet Souda - Senior MDAndrew Cooper - VP - Equity ResearchTycho Peterson - Managing Director, Global EquitiesLu Li - Healthcare Equity Research, DirectorRicki Levitus - Equity Research Associate - Life Sciences Tools & Diagnostics Conference C ...