从依沃西单抗说起 - 免疫治疗和抗血管生成药物联合使用存在剂量控制难度大、毒副反应多、患者负担加重等痛点，推动双特异性抗体（双抗）研发[2] - 康方生物研发的依沃西单抗于2024年5月在中国获批上市，成为全球首款PD-1/VEGF双抗药物，验证该领域潜力并引发技术跟进热潮[2] - 全球已有17款PD-(L)1/VEGF双抗进入临床试验阶段，涉及辉瑞、BMS、默沙东等跨国药企及康方、君实等本土企业，竞争格局呈现"百花齐放"态势[3] 三大关键变量拆解双抗技术"组合拳" - **免疫靶点选择**：PD-1抗体阻断PD-L1/PD-L2双通路更全面，PD-L1抗体选择性阻断PD-L1可能降低不良反应[6] - **抗血管生成靶点选择**：VEGF抗体直接中和促血管因子高效广谱，VEGFR抗体通过抑制受体间接发挥作用[6] - **抗体结构与融合方式**：涉及Fab片段、scFv、纳米抗体等形式及N端、C端或铰链区融合位置，影响药物亲和力、穿透性及生产工艺[9] PD-(L)1/VEGF双抗代表性技术路线梳理 - **四价对称结构（2+2设计）**：康方生物依沃西单抗采用PD-1单抗重链末端融合两个抗VEGF的scFv片段，形成稳定四价结构[13] - **C端VHH融合**：礼新医药LM-299、荣昌生物RC148等采用纳米抗体融合于C端，提升组织穿透性但需临床验证[13] - **N端融合设计**：华博生物HB0025、甫康药业CVL006在N端融合纳米抗体，临床前显示优于单靶点抗体的效果[14] - **铰链区插入型**：君实生物JS207将VEGF片段插入PD-1单抗铰链区，需验证生产稳定性与临床效果[14] 结构差异与临床验证关系 - PD-1与PD-L1单抗的竞争历史表明，理论差异（如PD-1覆盖更广、PD-L1安全性更优）未完全转化为临床数据差异[16] - BioNTech研究认为PD-L1/VEGF双抗可能通过靶向肿瘤微环境（TME）调节更具优势[18] - 当前双抗赛道竞争核心在于临床疗效、安全性及市场综合优势，而非单纯结构设计创新[19]

阿斯利康潜在收购AK112交易 - 阿斯利康正与Summit就PD-1/VEGF双抗AK112的全球授权展开深入洽谈，交易金额或高达150亿美元 [2] - 若交易达成，将成为中国创新药首次以千亿元人民币估值进入跨国药企产品线的里程碑案例 [4] - 消息公布后Summit股价单日大涨14.68%，康方生物港股次日涨9.43%，市值突破1000亿港元 [3] AK112的临床价值与争议 - AK112在HARMONi-2 III期研究中作为单药治疗NSCLC时，中位PFS从5.8个月提升至11.1个月，成为首个在头对头试验中击败Keytruda的PD-1产品 [7] - 但在联合化疗的HARMONi III期研究中，总生存期（OS）未达统计学显著性，引发市场对其监管审批前景的担忧 [8] - 当前AK112处于"疗效潜力与监管不确定性并存"的临界点，其后续数据将决定能否成为真正的"药王挑战者" [8] PD-(L)1/VEGF双抗的全球竞争格局 - 该靶点已成国际药企必争之地：辉瑞以12.5亿美元首付款签下三生制药SSGJ-707，BMS以111亿美元收购BioNTech的BNT327 [12] - 全球TOP3免疫治疗玩家（辉瑞、BMS、默沙东）已完成在该领域的战略布局，剩余优质资产稀缺 [14] - 行业共识认为，拥有最强PD-(L)1/VEGF产品的企业将掌握肿瘤免疫下一阶段发展主导权 [16] 阿斯利康的收购逻辑 - 公司虽拥有双抗平台DuetMab，但商业化重磅品种不足，需外部管线补充以重塑产品线结构 [19] - AK112在OS数据公布后估值趋于理性，为收购提供更佳时间窗口 [18] - 竞争对手已抢先布局，阿斯利康面临"再不出手就晚了"的战略压力 [20] 中国Biotech的全球影响力 - 康方AK112和三生SSGJ-707等产品推动中国从"临床数据追赶者"转变为"全球竞争框架定义者" [25][26] - 2024年BMS和辉瑞在PD-1/VEGF领域交易总额已超170亿美元，若阿斯利康交易完成将刷新纪录 [27] - 中国企业在PD-(L)1/VEGF赛道占据主导地位，全球在研18款相关药物中11款来自中国公司 [27]

公司股价表现 - 君实生物(01877)午后涨超10%，截至发稿涨9.17%，报26.2港元，成交额4.52亿港元 [1] 研发进展 - 君实生物自主研发的重组人源化抗PD-1和VEGF双特异性抗体JS207的抗肿瘤作用机制及临床前研究结果在国际知名学术期刊《Frontiers in Immunology》上全文发表 [1] - JS207详细描绘了分子设计、体外特征、功能和临床前抗肿瘤疗效 [1] - 方正证券指出JS207(PD1/VEGFA双抗)临床前数据发表，展现二代PD1抗肿瘤潜力 [1] 商业合作潜力 - 方正证券认为JS207具备BD潜力，海外药企看重PD1/VEGF的大药潜力 [1] - Summit、BioNtech、默沙东、辉瑞、Instil分别引进康方、普米斯、礼新、三生、宜明昂科的PD1(L1)/VEGF(R)双抗 [1] - 仍有MNC未布局二代PD1产品，JS207具有BD潜力 [1] 行业动态 - 阿斯利康与Summit正在商谈AK112药物合作事宜，合作金额高达150亿美元 [2] - PD-(L)1/VEGF双抗作为有望迭代PD-(L)1单抗市场的下一代IO基石药物 [2] - 后续与ADC/TCE等联用将持续拓宽市场空间 [2] - 截至2025年5月，MNC中仅辉瑞和默沙东通过引进布局此赛道 [2] - 中国其他早期PD-(L)1/VEGF双抗也将有机会BD出海 [2] - 目前PD-(L)1/VEGF双抗赛道景气度不断提高，相关标的有望持续受益 [2]

双抗药物市场概况 - PD-(L)1/VEGF双抗成为市场焦点，2024-2025年涌现多笔重磅交易，如BioNTech以9.5亿美元收购普米斯生物后与BMS达成111亿美元合作开发BNT327，三生制药与辉瑞交易超60亿美元 [4][22] - 双抗药物发展历经技术路线争议，目前聚焦靶点组合选择与临床效果验证 [5] - 全球双抗研发管线中75%项目针对实体瘤，潜在治疗人群规模是血液瘤的9倍（2021年实体瘤新发病例1800万 vs 血液瘤130万） [24][25] 主流技术路线分析 - **PD-(L)1+X组合**： - 康方生物PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利通过独特设计增强T细胞活性，齐鲁制药PD-1/CTLA-4双抗已提交中国上市申请 [12] - PD-(L)1/VEGF双抗（如康方AK112）兼具免疫治疗与抗血管生成优势，III期HARMONi-2研究显示PFS显著优于PD-1单抗 [13][22] - **CD3+X组合**： - 安进CD3/DLL3双抗Tarlatamab获FDA批准用于小细胞肺癌，信达生物CD3/CLDN18.2双抗IBI389在胃癌/胰腺癌中ORR达29.6% [14] - 实体瘤应用中面临T细胞募集困难等挑战 [14] - **EGFR+X组合**： - 强生EGFR/c-Met双抗在EGFR-TKI耐药患者中ORR达50%，百利天恒EGFR/HER3双抗ADC以84亿美元授权BMS [16] 市场共识与趋势 - PD-(L)1/VEGF路线替代CD3+X成为资本关注核心，2025年BMS与BioNTech合作总金额达111亿美元 [22][23] - 中国药企跳过血液瘤直接布局实体瘤，普米斯生物PD-L1/VEGF双抗通过授权实现累计120.5亿美元交易（9.5亿收购+111亿合作） [26][29] - 双抗资产出海加速，2024-2025年中国企业主导12笔超5亿美元交易，涉及PD-(L)1/VEGF、CD3+X等靶点 [28] 临床疗效争议 - 康方AK112的III期研究OS指标未达统计学显著性（HR=0.79，P值0.057），引发市场对监管审批担忧 [31] - FDA收紧审批标准，强调OS为关键终点，欧美患者占比不足（38%）可能影响PD-(L)1/VEGF双抗获批 [32][33] 未来发展方向 - 具备"双靶明确+数据清晰"特点的管线更受资本青睐，如PD-(L)1/VEGF组合 [36] - 国际化临床执行能力与成本控制成为企业竞争关键，中国药企从跟随者转向主导者 [29][37]