Keytruda(K药)
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首个万亿美元市值医药公司诞生
第一财经资讯· 2025-11-22 14:51
公司里程碑与市场表现 - 礼来公司市值于11月21日突破1万亿美元,成为首家进入“万亿美元俱乐部”的医药公司 [2] - 公司股价今年以来涨幅超35%,自2023年底替尔泊肽减重药在美国上市以来,股价已上涨超过75% [2][3] - 公司股价表现远超美国大盘,超过同期标普500指数50%的涨幅 [3] 核心产品与财务表现 - 核心产品替尔泊肽在最新季度财报中销售额突破100亿美元,占公司总收入超过一半 [2] - 替尔泊肽季度销售额已超越默沙东肿瘤药Keytruda,成为新的“药王” [2] - 礼来正计划投入数十亿美元以提升美国本土减重药的产量 [2] 市场竞争格局 - 过去两年,礼来凭借替尔泊肽在美国市场抢占了诺和诺德GLP-1药物司美格鲁肽的大部分市场份额 [2] - 礼来与诺和诺德预计将占据全球减重药市场大部分预期销售额 [3] 行业前景与未来产品 - 华尔街估计到2030年减重药市场规模将达到1500亿美元 [3] - 投资者关注礼来下一代口服减重药orforglipron,该药预计将于明年年初获得批准 [3] - 花旗集团分析师指出下一代口服减重药有望受益于强劲的销售趋势 [4] 公司估值与投资者预期 - 礼来目前的估值约为未来12个月预期收益的50倍,在大型制药公司中排名居前 [2] - 高估值反映出投资者持续押注这家减重药巨头公司 [2]
首个万亿美元市值医药公司诞生
第一财经· 2025-11-22 14:46
11月21日美股收盘,礼来公司收盘市值突破1万亿美元,成为首个进入"万亿美元俱乐部"的医药公司, 打破了由科技行业主导的局面。 今年以来,受益于减重药需求的激增,礼来公司股价涨幅超35%。 在最新公布的季度财报中,礼来的GLP-1类药物替尔泊肽减重和降糖两大适应症的销售突破100亿美 元,占公司总收入的超过一半,也超越默沙东肿瘤药Keytruda(K药)的季度销售额,成为新时代 的"药王"。 过去两年,礼来凭借替尔泊肽的强势崛起,不断赶超减重药巨头诺和诺德,并在美国市场上抢占了诺和 诺德的GLP-1药物司美格鲁肽的大部分市场份额。礼来正计划投入数十亿美元以提升美国本土减重药 的产量。 2025.11. 22 本文字数:754,阅读时长大约2分钟 作者 | 第一财经 钱童心 花旗集团分析师在上周的一份报告中指出,最新一代GLP-1类药物已经成为"销售奇迹",而下一代口服 减重药也有望受益于强劲的销售趋势。 微信编辑 | 龙王 第 一 财 经 持 续 追 踪 财 经 热 点 。 若 您 掌 握 公 司 动 态 、 行 业 趋 势 、 金 融 事 件 等 有 价 值 的 线 索 , 欢 迎 提 供 。 专 用 邮 ...
首个万亿美元市值医药公司诞生!投资人聚焦下一代口服减重药
第一财经· 2025-11-22 13:57
公司市值与股价表现 - 礼来公司市值于11月21日美股收盘突破1万亿美元,成为首个进入“万亿美元俱乐部”的医药公司 [1] - 受益于减重药需求激增,礼来公司今年以来股价涨幅超35% [1] - 自2023年底替尔泊肽减重药在美国上市以来,礼来股价已上涨超过75%,超过同期标普500指数50%的涨幅 [3] 核心产品表现 - 礼来GLP-1类药物替尔泊肽在最新季度财报中,减重和降糖两大适应症的销售突破100亿美元 [3] - 替尔泊肽季度销售额占公司总收入超过一半,并超越默沙东肿瘤药Keytruda成为新的“药王” [3] - 过去两年,礼来凭借替尔泊肽在美国市场抢占了诺和诺德GLP-1药物司美格鲁肽的大部分市场份额 [3] - 礼来正计划投入数十亿美元以提升美国本土减重药的产量 [3] 行业市场前景 - 新型减重治疗药物领域因庞大的肥胖患者基数,已成为医疗保健行业最赚钱的细分市场之一 [1][3] - 华尔街估计到2030年,减重药市场规模将达到1500亿美元,礼来与诺和诺德将占据全球大部分预期销售额 [3] - 花旗集团分析师指出,最新一代GLP-1类药物已成为“销售奇迹” [4] 公司估值与未来产品 - 礼来公司目前的估值约为未来12个月预期收益的50倍,在大型制药公司中排名居前,反映投资者持续押注 [3] - 投资者目前关注焦点是礼来公司的下一代口服减重药orforglipron,该药预计将于明年年初获得批准 [4] - 下一代口服减重药也有望受益于强劲的销售趋势 [4]
肿瘤治疗2.0时代 创新药竞逐新高地
21世纪经济报道· 2025-11-12 07:04
肿瘤免疫治疗市场格局演变 - 核心观点:肿瘤免疫治疗从PD-1抑制剂单药时代进入以“IO+ADC”联合疗法为核心的2.0时代,市场竞争加剧,增长动力转换 [1] - 全球肿瘤药物市场规模从2020年1680亿美元增长至2024年2470亿美元,年复合增长率10.2% [1] - PD-1抑制剂市场红利减弱,默沙东K药前三季度销售额233.03亿美元,同比增速放缓至8%;BMS O药收入73.56亿美元,同比增长8% [1] - ADC领域增长迅猛,全球市场规模突破350亿美元,年复合增长率高达41.7% [1] 跨国药企战略布局 - 默沙东通过收购与合作密集构建“PD-1+ADC”治疗矩阵,旨在延长K药生命周期并拓展至更早期治疗人群 [2] - 默沙东与科伦博泰、第一三共等企业合作,引进TROP2 ADC、HER3 ADC等多款在研产品 [2] - 2023年4月,FDA加速批准K药联合Padcev(ADC)一线治疗特定尿路上皮癌,为首款获批的PD-1抗体与ADC联合疗法 [2] - BMS“O+Y”双免组合新增肝细胞癌一线治疗适应症,推动中国晚期肝细胞癌治疗进入“双免时代” [3] 关键临床进展与数据 - 2025年ESMO年会公布KEYNOTE-905研究进展,K药联合Padcev在肌层浸润性膀胱癌患者中,较单纯手术组疾病复发、进展或死亡风险降低约60% [3] - 联合组病理完全缓解率(pCR)高达57.1%,对比单纯手术组的8.6% [3] - 复宏汉霖PD-L1 ADC HLX43在非小细胞肺癌患者中显示出积极疗效,鳞状NSCLC患者客观缓解率(ORR)达33.3%,EGFR野生型非鳞状NSCLC患者ORR达47.4% [4] - HLX43在晚期脑转移NSCLC患者中ORR为30.0%,疾病控制率(DCR)达90.0% [4] 中国创新药企进展与行业趋势 - 中国创新药企快速跟进“PD-1+ADC”赛道,行业竞争向“双抗/多抗+ADC”进阶 [3][5] - 复宏汉霖基于HLX43的积极数据,计划启动8项肺癌三期临床研究 [4] - 荣昌生物推进CLDN18.2 ADC(RC118)联合PD-1/VEGF双抗(RC148)的研究,用于胃食管癌患者,初步数据显示出可观的缓解率与PFS改善趋势 [5] - 辉瑞在收购三生制药PD-1/VEGF双抗SSGJ-707后,明确表示将探索该双抗与ADC的联合应用 [5] 未来研发方向与挑战 - 下一代“IO+ADC”被视为肿瘤领域的制高点,预计将成为跨国药企商务拓展的重点 [6] - 克服免疫耐药是未来关键挑战,策略包括开发双特异性抗体、ADCs、T细胞衔接器等 [5] - 临床合作模式趋向灵活,公司可根据数据优势选择自主推进核心项目或联合开发 [6]
肿瘤治疗2.0时代,创新药竞逐新高地
21世纪经济报道· 2025-11-11 10:17
肿瘤免疫治疗市场格局演变 - PD-1抑制剂K药和O药上市十年后重塑多种癌症治疗标准 [1] - 关键专利临近到期及生物类似药涌入导致头部产品市场份额面临挤压 [1] - 全球肿瘤药物市场规模从2020年1680亿美元增长至2024年2470亿美元 年复合增长率10.2% [1] - PD-1抑制剂增长红利减弱 ADC领域全球市场规模突破350亿美元 年复合增长率高达41.7% [1] 跨国药企战略布局 - 默沙东通过收购和合作构建PD-1+ADC治疗矩阵 包括ROR1 ADC、TROP2 ADC等多款在研产品 [2] - 默沙东核心逻辑是通过联合疗法延长K药生命周期 将适用人群推进至一线或更早期 [2] - K药联合Padcev获FDA加速批准 成为首款获批治疗特定尿路上皮癌的PD-1抗体与ADC联合疗法 [2] - KEYNOTE-905研究显示K药联合Padcev使疾病复发、进展或死亡风险降低约60% 病理完全缓解率达57.1% [3] - BMS纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免组合新增肝细胞癌适应症 推动中国晚期肝细胞癌治疗步入双免时代 [3] 中国药企创新进展 - 复宏汉霖PD-L1 ADC HLX43在非小细胞肺癌患者中显示客观缓解率最高达47.4% 疾病控制率达90.0% [4] - 复宏汉霖基于170例患者临床数据 计划启动8项肺癌三期临床研究覆盖多个治疗场景 [4] - 荣昌生物推进CLDN18.2 ADC联合PD-1/VEGF双抗研究 初步数据显示可观缓解率与PFS改善趋势 [5] - 辉瑞收购三生制药PD-1/VEGF双抗后 将探索该双抗与ADC的联合应用 [5] 行业未来发展趋势 - 肿瘤治疗进入以ADC+多靶点为核心的多元竞争时代 行业竞争向双抗/多抗+ADC方向延伸 [1][5] - 下一代IO+下一代ADC将成为肿瘤领域制高点 预期成为跨国药企商务拓展重点 [6] - 临床克服耐药策略多点开花 包括双特异性抗体、ADCs、T细胞衔接器等探索 [5] - 大药企持续扫货中国创新资产 公司不排除对核心项目采用联合开发模式 [6]
辉瑞再次起诉诺和诺德
第一财经· 2025-11-04 16:14
诉讼事件核心 - 辉瑞向美国特拉华州地方法院对诺和诺德提起第二起诉讼,指控其以高于辉瑞的出价收购减重药厂商Metsera公司构成反竞争行为 [2] - 辉瑞指控诺和诺德的出价是一种战略策略,目的是维护其司美格鲁肽的市场份额,并指控Metsera的控股股东与诺和诺德串通以影响新药研发进程 [3][6] - 诺和诺德否认辉瑞的指控,称其“毫无根据,纯属捏造”,并表示其收购要约符合所有适用法律 [7][8] Metsera公司收购竞争 - Metsera公司的减重药管线有望催生年收入50亿美元的新市场,自年初以来已收到7份收购要约 [10] - 诺和诺德的最终报价使Metsera整体估值达到90亿美元,高出辉瑞报价超过10亿美元 [10] - Metsera公司认为辉瑞的最新诉讼是试图压低收购价格的手段,并已要求辉瑞在11月4日前提交新的报价 [9][10] 减重药市场竞争格局 - 诺和诺德在减重药市场的主导地位面临挑战,其核心产品司美格鲁肽将于2026年在华专利到期,大量仿制药上市预计将影响其市场份额 [10] - 礼来在下一代减重药开发中占据上风,其GLP-1药物替尔泊肽前三季度收入达248.37亿美元,成为新时代“药王” [11] - 除辉瑞外,减重药领域的竞争者还包括罗氏、安进、阿斯利康、默沙东等跨国巨头 [11] - 中国市场上,信达生物、恒瑞医药、石药集团、华东医药、先为达生物等众多药企均在减重药领域积极布局 [12] 相关公司市场表现 - 诺和诺德今年以来股价已下跌近40%,公司下调了今年全年的业绩预期 [11] - 礼来今年股价则上涨超过16% [11] - 辉瑞尚未推出任何减重药产品,收购Metsera被视为其获得减重药管线最高效的方式 [10]
辉瑞再次起诉诺和诺德,减重药群雄混战启幕
第一财经· 2025-11-04 15:28
诉讼核心与各方立场 - 辉瑞对诺和诺德提起第二起诉讼,指控其以高于辉瑞的出价收购Metsera公司构成反竞争行为,并指控Metsera控股股东与诺和诺德串通影响新药研发进程[1] - 辉瑞请求法院发布临时禁制令,阻止Metsera终止与辉瑞的协议,并称诺和诺德的出价是战略策略,旨在维护其司美格鲁肽的市场份额[3] - 辉瑞指控诺和诺德向Metsera股东提供65亿美元预付款并提出限制性条款,以延迟或阻止新药临床进展[4] - 诺和诺德否认指控,称其收购要约符合所有适用法律且符合患者和股东利益,并指辉瑞提起反垄断诉讼是极其不寻常且孤注一掷的方式[4] - Metsera公司称辉瑞的最新诉讼是试图压低收购价格的手段,指控毫无根据并将于法庭回应[4] 收购竞争与市场背景 - Metsera公司的减重药管线有望催生年收入50亿美元的新市场,自年初已收到7份收购要约[5] - 诺和诺德的最终报价使Metsera整体估值达90亿美元,高出辉瑞报价超10亿美元,Metsera要求辉瑞于11月4日前提交新报价[5] - 诺和诺德在减重药市场的主导地位受挑战,其核心产品司美格鲁肽2026年在华专利到期,大量仿制药上市将影响其市场份额[5] - 辉瑞尚未推出任何减重药产品,收购Metsera被视为获得管线最高效的方式,布局该赛道被分析师认为是战略必需[5] 行业竞争格局与公司表现 - 减重药领域两大主导者诺和诺德和礼来已投资数十亿美元开发下一代药物,但近期数据显示礼来占据上风[6] - 诺和诺德数据未达华尔街预期导致股价下跌,今年以来股价已下跌近40%,公司下调今年全年业绩预期[6] - 礼来今年股价上涨超过16%,其GLP-1药物替尔泊肽前三季度收入达248.37亿美元,超越默沙东Keytruda成为新药王[6] - 减重药领域竞争者还包括罗氏、安进、阿斯利康、默沙东等跨国巨头,均通过自研加合作收购等方式切入[7] - 中国市场上,信达生物、恒瑞医药、石药集团、华东医药、先为达生物等众多药企均在减重药领域积极布局[7]
2025年国家医保谈判在北京开启;年满13周岁女孩将可免费接种HPV疫苗 | 医药早参
每日经济新闻· 2025-10-31 07:21
2025年国家医保谈判与创新药政策 - 2025年国家医保谈判于10月30日在北京开启,首次正式引入“商保创新药目录”机制 [1] - 商保创新药目录纳入超出保基本定位、创新程度高、临床价值大的创新药,推荐商业健康保险等多层次医疗保障体系参考使用 [1] - 该机制有助于提高创新药可及性,加速商业化进程,提升企业盈利预期,增强资本市场对创新药企业的信心 [1] HPV疫苗纳入国家免疫规划 - 自11月10日起,国家为2011年11月10日后出生的满13周岁女孩免费接种2剂次双价HPV疫苗 [2] - 该政策将显著扩大HPV疫苗市场需求,尤其是双价HPV疫苗 [2] - 政策实施可能加速其他疫苗企业对HPV疫苗的研发和生产布局,促进市场竞争和技术进步 [2] 长春高新业绩表现 - 公司前三季度实现营业收入98.07亿元,同比下降5.60%,归母净利润11.65亿元,同比下降58.23% [3] - 子公司金赛药业净利润同比下降49.96%,百克生物净利润同比下降164.76% [3] - 业绩下滑可能引发市场对公司未来盈利能力和发展前景的担忧 [3] 同仁堂业绩表现 - 公司前三季度实现营业收入133.08亿元,同比下降3.7%,归母净利润11.78亿元,同比下降12.78% [4] - 第三季度营业收入35.39亿元,同比下降12.76%,归母净利润2.32亿元,同比下降29.49% [4] - 作为老字号品牌,公司具有深厚的文化底蕴和品牌价值,仍有望恢复增长 [4] 礼来与默沙东药品销售对比 - 礼来第三季度营收176亿美元,同比增长54%,其替尔泊肽两款产品前三季度销售额合计248.37亿美元 [5] - 默沙东的Keytruda前三季度销售额为233.03亿美元,第三季度销售额为81.42亿美元 [5] - 替尔泊肽销售额超越Keytruda,标志着其距离登顶“药王”又近一步,可能增强礼来在资本市场的吸引力 [5]
策略专题:积跬步,行稳致远
国信证券· 2025-10-21 17:39
核心观点 - 近期市场呈现脉冲式调整,节后A股冲破3900点后开启调整,10月17日大盘单日跌幅创8月底以来最大,达到1.95%,沪深300单日跌幅达2.26% [4] - 市场风格短期演绎高低切换,8月成长风格领涨,整体涨幅在10%以上,9月大盘成长补涨势头明显;进入10月后,小盘成长、国证成长分别下跌6.28%、5.96%,前期滞涨的价值风格逆势获得正收益 [4] - 牛市已进入基本面驱动的第二阶段,与1999年519行情高度类似,政策驱动与周期规律共同支撑市场反转;科技板块业绩率先释放,随着宏观政策落地,基本面有望从点状改善向全面扩散演进 [4] - 风格再平衡是牛市中期典型特征,四季度价值板块具备补涨潜力,可关注地产、券商、消费;科技仍是长期主线,当前A股科技估值未到达透支前向估值15%+的水平,明年仍可重点关注AI应用端表现 [4] - 港股市场方面,中资定价权持续增强,流动性无虞,年内仍可看高一线;建议关注医药、电商等板块的新催化 [4] 近期市场表现复盘 - A股市场9月以来整体偏震荡,节前最后一个交易日收至3883点,节后冲破3900点后开启调整;10月17日大盘单日跌幅创8月底以来最大 [7] - 行业层面,以6月23日为分界,有色金属涨幅超过50%,通信、电力设备、电子涨幅超过40%,仅银行下跌5%;10月以来攻守易形,全年涨幅倒数前4的行业均上涨 [20] - 港股市场9月以来先扬后抑,恒生指数、恒生科技月中最大涨幅分别超过7%、12%,但10月以来持续调整;10月以来恒生科技跌幅超过10%,而9月唯一下跌的恒生消费10月仅跌3.5%,相对扛跌 [25] - 资金层面,地缘脆弱性持续驱动外资流向中国资产,主动外资流入幅度扩大,但被动外资整体流入速率较9月边际放缓;南向资金加速流入,恒生科技部分超跌个股抄底现象明显 [31][34] 后续A股市场展望 - 根据资金轮动理论,市场资金可分为右侧止盈、盈亏平衡和踏空追涨三类;当前正经历从盈亏平衡资金到踏空追涨资金主导的过渡期,指数平台强势震荡 [36][38] - 以2005-2007年牛市为样本,踏空追涨资金集中入场与边际成交放量呈现强共振,是推动牛市中段加速的关键力量;FOMO情绪的持续性与分布位置是决定牛市延续性与强弱的关键变量 [39][41][42] - 在流动性驱动的牛市中,对成长股基本面不敏感,ROE因子有效性有所降低;赚钱效应较差的阶段ROE相对重要,例如2014年10月至2015年2月期间,高ROE个股弹性较大 [60] - 从估值透支幅度看,以创业板为例,其合理前向估值水平在81.0倍到102倍;2015年赶顶期间前向估值从80倍到115倍仅用15个交易日,至少透支15% [67][69] - 三轮牛市复盘显示,红利资产有绝对收益但超额会大幅跑输;当前红利短期再进击球区,可适度加大敞口,但需注意其在整个牛市周期中往往不是领涨品种 [79] 后续港股市场展望 - 南向资金对港股的边际定价能力进一步增强,目前南向资金成交额占比约为50%,持仓占比21.3%;若考虑中资中介,则占比达31.4% [84][88] - 基于美债利率框架,恒指风险溢价水平创历史新低,估值创历史新高;基于中债利率框架,港股风险溢价波动很大,历史高点达11%,低点达2.5% [92][95] - 盈利方面,恒指、恒科整体EPS情况自2025年三季度开始持续下滑,但当前下滑幅度边际收窄;10月以来上调营收的海外卖方仅有24家,下调营收的则有33家 [96][100][104] - 创新药估值逻辑不同于新消费,投资者倾向于将临床数据外推,一次性将上市后商业价值对应的现金流贴现至当前股价中,股价反应时序大幅前置;后续在新的催化下仍有望跑出超额 [108][112] - 电商行业双11再迎催化,各平台大促周期持续拉长,但今年各家投入力度普遍收缩,预计淘天份额小幅下降,京东、拼多多、抖音、快手份额有望继续提升;平台扶持主要集中在AI工具赋能上 [119][120]
默沙东,放手一搏
格隆汇· 2025-10-16 12:03
并购驱动战略 - 公司在3年内投入超过500亿美元进行并购和业务拓展合作,以应对核心产品专利悬崖的挑战[1] - 过去五年发起3笔百亿美元级别并购,包括115亿美元收购Acceleron Pharma、108亿美元收购Prometheus Biosciences、100亿美元收购Verona Pharma[1] - 通过30亿美元收购EyeBio获得眼科管线,包括潜在首创四价三特异性抗体Restoret(EYE103)[1] - 与科伦博泰、第一三共达成总金额超300亿美元的合作,构建丰富ADC产品矩阵[2] - 以近20亿美元引进恒瑞医药治疗心血管疾病的口服小分子Lp(a)抑制剂HRS-5346[2] 战略背景与动因 - 公司营收近半壁江山依赖Keytruda(K药),其核心专利将于2028年到期[6] - Evaluate预测K药2030年销售额将比2024年的295亿美元下滑近一半[6] - K药2026年将被选中进行价格谈判,市场预计其销售额将暴跌30%-50%,面临近150亿美元收入缺口[6] - 第二大畅销产品HPV疫苗Gardasil/Gardasil 9今年上半年销售额同比下降48%至24.53亿美元,主要因中国市场需求持续下滑[7] - 并购活动旨在填补巨大营收缺口,打造覆盖肿瘤、自免、心血管代谢、眼科、呼吸等领域的多元化产品组合[8] 肿瘤领域布局 - 公司聚焦双特异性抗体和抗体偶联药物(ADC)领域,构建全球最全面的IO+ADC管线网络[9][11] - 与科伦博泰达成3次授权协议,涉及6款ADC分子,总交易对价最高可达118亿美元[10] - 与第一三共就3款ADC产品达成合作,包括HER3-DXd、I-DXd和R-DXd[10] - 斥资27.5亿美元收购VelosBio及其ROR1 ADC药物VLS-101[10] - TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗(Sac-TMT)已启动14项全球III期临床研究,市场预期峰值销售有望超过50亿美元[12] - Sac-TMT获NMPA批准用于经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者,成为全球首款覆盖肺癌二线及以上治疗的TROP2 ADC[13] - 以近33亿美元从礼新医药引进PD-1/VEGF双抗LM-299,目前正在中国开展I/II期研究[14] - 以13亿美元收购同润生物CD3xCD19双抗CN201的全球权利,正在开展治疗NHL和B细胞ALL的临床研究[14] 非肿瘤领域拓展 - 通过收购Prometheus Biosciences获得TL1A单抗Tulisokibart(MK-7240)进军自免领域,该药具有"数十亿美元的峰值销售潜力"[16] - 全球IBD药物市场规模2022年为232.6亿美元,预计2030年将增长至370亿美元[16] - 通过收购Verona Pharma获得慢性阻塞性肺病新药Ohtuvayre(恩司芬群),该药2024年6月获FDA批准,成为20多年来首个用于COPD的新型吸入机制药物[17] - 全球约有3.9亿人患有COPD,其中中国患者超1亿,2032年全球COPD治疗市场销售额预计达到约298.8亿美元[17] - 分析师预测恩司芬群到2030年代中期年销售额最高或达到近40亿美元[17] - 通过收购Acceleron Pharma获得肺动脉高压新疗法Winrevair(Sotatercept),花旗银行将2030年销售额预测上调至57-61亿美元,摩根士丹利给出75亿美元峰值预期[19] - 口服PCSK9抑制剂Enlicitide(MK-0616)峰值销售有望达到约50亿美元[19] - 通过收购EyeBio获得潜在first-in-class的四价三特异性Wnt抗体Restoret(EYE103),正在开展II/III期研究用于治疗DME和NVAMD[20] - 长效RSV单抗Clesrovimab(MK-1654)2024年6月获FDA批准上市,成为首个针对婴儿的单剂量RSV单抗[21]