临床进展 - Celcuity宣布首位患者已接受VIKTORIA-2三期临床试验治疗 该试验评估gedatolisib联合CDK4/6抑制剂和fulvestrant作为HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗耐药患者的一线治疗方案[1] - Gedatolisib是一种研究性多靶点PI3K/AKT/mTOR抑制剂 能全面阻断PAM通路 靶向所有四种I类PI3K亚型以及mTORC1和mTORC2[1] - 在1b期临床试验中 gedatolisib联合palbociclib和letrozole治疗内分泌敏感的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者 中位无进展生存期为48.6个月 中位总生存期为77.3个月 客观缓解率达79%[2] 试验设计 - VIKTORIA-2是一项三期开放标签随机临床试验 比较gedatolisib联合fulvestrant和CDK4/6抑制剂与单独使用fulvestrant加CDK4/6抑制剂的效果[3] - 试验将纳入约638名符合资格的患者 根据PIK3CA突变状态分组 并按1:1随机分配至不同治疗组[4] - 试验将在北美、欧洲、拉丁美洲和亚洲的200个临床中心进行 主要终点是根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期[4] 公司背景 - Celcuity是一家临床阶段生物技术公司 专注于开发针对多种实体瘤的靶向疗法[5] - 公司主要候选药物gedatolisib是一种泛PI3K和mTORC1/2抑制剂 其作用机制和药代动力学特性与现有疗法不同[5] - 除VIKTORIA-2外 公司还在进行VIKTORIA-1三期试验和CELC-G-201 1b/2期试验 分别针对HR+/HER2-晚期乳腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌[5][6] 专家观点 - 医学专家指出 对于辅助内分泌治疗后12个月内疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者 急需更好的一线治疗选择[2] - VIKTORIA-2试验旨在评估gedatolisib三联疗法是否能为患者带来临床获益 无论其肿瘤PIK3CA状态或代谢特征如何[2]

核心观点 - 罗氏Itovebi™(inavolisib)联合palbociclib和fulvestrant获欧盟批准用于治疗PIK3CA突变、ER阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者[1] - Itovebi是首个显著延长PIK3CA突变ER阳性晚期乳腺癌患者生存期的PI3K靶向疗法[2][6] - 基于INAVO120试验数据，Itovebi方案将疾病进展或死亡风险降低57%，中位无进展生存期从7.3个月延长至15.0个月[2] - 最终总生存分析显示Itovebi方案将死亡风险降低33%，并将化疗开始时间延迟约两年[2] 产品特性 - Itovebi是一种口服靶向治疗药物，具有高选择性和独特的作用机制，可降解突变的PI3Kα亚型[4] - 该药物设计旨在最大限度减少治疗负担和毒性，与其他PI3K抑制剂相比具有差异化优势[4] - 目前已在美国、瑞士、加拿大、澳大利亚、阿联酋、中国和台湾地区获批[4] 临床试验数据 - INAVO120是一项III期随机双盲安慰剂对照研究，纳入325名患者[7] - 主要终点为研究者评估的无进展生存期，次要终点包括总生存期、客观缓解率和临床获益率[7] - 研究显示Itovebi方案在所有预设亚组中均表现出一致的PFS获益，且耐受性良好[2] - 数据已发表在《新英格兰医学杂志》并在2025年美国临床肿瘤学会年会上展示[2] 研发管线 - 目前正在三项公司赞助的III期研究中评估Itovebi与其他药物组合的疗效[3][14] - INAVO121：联合fulvestrant对比alpelisib加fulvestrant治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌[14] - INAVO122：联合pertuzumab和曲妥珠单抗皮下制剂治疗HER2阳性乳腺癌[14] - INAVO123：联合CDK4/6抑制剂和letrozole一线治疗内分泌敏感的HR阳性/HER2阴性乳腺癌[14] 市场潜力 - ER阳性乳腺癌占所有乳腺癌病例约70%，其中高达40%存在PIK3CA突变[6][8] - PIK3CA突变与预后不良相关，目前存在未满足的临床需求[6][8] - 该批准强调了诊断时进行生物标志物检测的重要性[6] 公司背景 - 罗氏在乳腺癌研究领域已有30多年经验，致力于为不同亚型乳腺癌开发创新疗法[9] - 公司是全球领先的生物技术公司和体外诊断领导者，成立于1896年[10] - 通过诊断和制药业务结合临床实践数据，推动个性化医疗发展[10]

文章核心观点 - 欧洲委员会批准Itovebi与palbociclib和fulvestrant联用治疗特定乳腺癌 该批准基于INAVO120试验数据 显示该方案可显著提高无进展生存期和总生存期 [1][2] 药物相关信息 - Itovebi是口服靶向治疗药物 可对特定乳腺癌患者提供耐受性良好且持久的疾病控制 其设计旨在减少治疗负担和毒性 与其他PI3K抑制剂不同 [5] - Itovebi除获欧洲委员会批准外 还在美国、瑞士等多地获批治疗特定乳腺癌 相关数据正在接受其他全球卫生当局审查 [6] 临床试验相关 INAVO120研究 - 该研究是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照研究 评估Itovebi与palbociclib和fulvestrant联用的疗效和安全性 研究对象为特定乳腺癌患者 [7] - 研究包括325名患者 随机分配到研究组或对照组 主要终点是无进展生存期 次要终点包括总生存期、客观缓解率和临床获益率 [9] - 研究结果显示 Itovebi方案使疾病恶化或死亡风险降低57% 无进展生存期达15.0个月 而单独使用palbociclib和fulvestrant为7.3个月 [2] - INAVO120最终总生存期分析显示 Itovebi方案使死亡风险降低33% 与单独使用palbociclib和fulvestrant相比 该治疗方案将化疗时间推迟约两年 [3] 其他研究 - Itovebi目前正在三项公司赞助的III期研究（INAVO121、INAVO122、INAVO123）中进行研究 均针对PIK3CA突变的局部晚期或转移性乳腺癌 采用不同的联合治疗方案 [4][17] 乳腺癌相关信息 - ER阳性是HR阳性乳腺癌的一种亚型 约占所有乳腺癌病例的70% 其肿瘤细胞有雌激素受体 可促进肿瘤生长 [10] - 约40%的ER阳性乳腺癌有PIK3CA突变 预后较差 此次批准有助于满足这一紧迫的未满足需求 [8] - 被诊断为ER阳性和HR阳性转移性乳腺癌的患者常面临疾病进展和治疗副作用风险 需要更多治疗选择 PI3K信号通路在HR阳性乳腺癌中常失调 [11] 公司相关信息 - 罗氏成立于1896年 是全球最大的生物技术公司和体外诊断领域的全球领导者 致力于乳腺癌研究超30年 [12][13] - 可持续发展是罗氏业务的组成部分 公司致力于到2045年实现净零排放 旗下Genentech是其在美国的全资子公司 并持有日本中外制药的多数股权 [14]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Relay、Elavar、Lilly、AstraZeneca、Novartis、Amicus、Roche、Pfizer - **行业**：生物技术、制药 纪要提到的核心观点和论据 公司整体情况 - **Dynamo平台与管线策略**：近十年前将计算方法与实验技术结合用于药物发现，已使多个项目进入临床 公司因当前资本市场情况精简研究组合，聚焦为利益相关者产生临床数据和价值 管线方面，FGFR2项目已授权给Elavar，PI3K alpha突变选择性项目ROI 2,608即将启动关键III期试验，还有血管畸形项目、接近IND的NRAS选择性项目和纤维项目 [2][3] - **财务状况**：公司现金可维持到2029年，处于有利地位，有充足的发展时间和重要的临床催化剂 [4] PI3K alpha抑制剂项目 - **产品优势**：激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者中40%有PI3K alpha突变，传统治疗未充分满足需求，现有新兴疗法PFS在5 - 7个月 公司约十年前开发出选择性抑制剂，找到新的变构口袋，具有突变选择性，可减少毒性、提高剂量强度和疗效 与竞争对手相比，Lilly的类似产品落后12 - 24个月，其他一些突变选择性抑制剂仅针对一半患者群体 [5][6][7] - **ASCO数据**：在ASCO展示的数据是之前数据的延续，有12.5个月的中位随访期 重度预处理患者群体中，一线和一线以上PFS超过10个月，一线患者PFS为11个月 所有PI3K alpha突变患者的确认客观缓解率为39%，激酶结构域突变亚组缓解率为67% 显示出良好的安全性，3级低血糖、腹泻、皮疹、口腔炎发生率低 数据的一致性增强了对III期研究成功的信心 [10][11][12] - **III期试验**：与AstraZeneca的AKT抑制剂capivasertib竞争，其在相关亚组分析中的PFS为5.5个月，公司产品数据更优 试验人群为接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，代谢纳入标准更具包容性，旨在为更多患者提供治疗 [14][15][17] - **数据报告节奏**：已多次报告II期研究数据，此次ASCO更新后不太可能再更新该数据集，未来可能提供完整的一期、二期研究手稿 [20][21][22] - **前线扩展策略**：探索ROI 2,608与氟维司群和瑞博西尼、氟维司群和辉瑞的选择性CDK4抑制剂的三联组合 未确定展示数据的时间，将根据数据、组合性和AE概况选择推进的方案 强调药物耐受性和清洁的安全性概况的重要性 [24][25][27] 血管畸形项目 - **目标适应症**：美国约有30万血管畸形患者，其中约17万有PI3K alpha突变 公司将重点关注PROs（PI3K相关过度生长谱）和淋巴畸形，后者约有8万患者，80%有PIPK alpha突变 [33][34] - **加速批准途径**：诺华的alpalocep目前只有加速批准，其确认性试验未达到终点，未转化为完全批准 公司将全力生成概念验证数据，在关键试验开始和提交NDA时与FDA沟通，加速批准途径仍有可能 [36][37] - **患者诊断**：该领域处于发展初期，患者表现多样，诊断需要一定的教育工作 但由于患者集中在少数中心，商业化操作相对可行 [38][39] 其他项目 - **FGFR2抑制剂**：去年将FGFR2项目lirafugatinib授权给Elavar，对方专注于将药物推向患者，有望今年晚些时候或明年初提交IND [40] - **NRAS选择性和Fabry项目**：公司对这两个项目感兴趣，NRAS抑制剂可用于多种实体瘤，Fabry项目可服务更广泛的患者群体 因当前资本环境，公司将先使项目达到IND，再寻找推进方案，可能自行推进或寻找合作伙伴 [43][44][46] 制造与技术 - **制造能力**：公司的分子均为小分子，制造全部外包，可灵活扩大规模，已开始考虑ROY2608的商业供应 [48][49] - **技术应用**：对基于运动的设计和AIML工具持谨慎态度，认为应解决具体问题，以药物获批数量作为衡量公司的标准 公司十年来产生了多个IND、临床项目和概念验证数据集，有望为lirafugatinib和RLY2608提交NDA [51][53][54] 近期执行重点 - 公司专注于开展关键试验，在全球开设REDiscover II试验站点，提高医学界对产品的认识，生成临床数据，为提交NDA和商业化做准备 [55] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司在处理与FDA的关系时，强调不代表FDA发言，会根据实际情况与FDA沟通，如在血管畸形项目的加速批准途径上，会在关键节点与FDA确认 [36] - 公司在考虑前线扩展方案时，提到参考了enovolosib与palbociclib的三联组合的积极数据，认为这是早期治疗的有效机制 [27]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：Olema Pharmaceuticals (OLMA)、Novartis、Roche、Eli Lilly、AstraZeneca等 [1][4][25][54] - 行业：乳腺癌药物研发行业 核心观点和论据 公司发展情况和临床数据 - **未来12 - 18个月将产生重要临床数据**：今年晚些时候将更新二期ribociclib和palazestrin组合的相关数据；cat six项目处于一期剂量递增阶段，可能今年出数据；2026年OPRA o one三期试验结果读出，若成功，2026年底或2027年初提交申请，2027年底获批并商业发布；OPRA two前线转移性乳腺癌研究近期启动，预计2028年底出数据 [2][3][4][5] - **palazestrin具有最佳同类数据**：单药治疗数据在突变和野生型群体中均为最佳；与CDK4/6联合使用时，其他药物因药物相互作用调整剂量，而palazestrin可全剂量给药；去年12月在圣安东尼奥乳腺癌会议上展示的数据疗效未成熟，今年3月更新的数据中，CDK4/6治疗后患者群体的中位无进展生存期（PFS）约13个月，而其他药物联合使用时为7 - 8个月 [6][7] 与合作方的关系 - **与Novartis合作**：作为合作方，公司主导试验执行和监管互动，Novartis有参与权，可提供反馈、分享数据、对简报发表评论，能使用试验结果，公司还给予其未来合作和战略活动的相关权利 [13][14][15] 股价情况及原因 - **股价下跌但公司创造价值**：去年此时股价13 - 14美元，等待二期ribo组合研究成熟数据和前线三期研究资金；如今展示了令人印象深刻的数据且资金明确，但股价低于5美元，主要因竞争对手报告数据不佳，市场对PALA产生负面评估 [16][17][18] 竞争对手试验情况 - **VERITEK two**：在ESR1突变患者群体中有良好活性，危险比约0.57，已申请该群体的批准；在野生型患者群体中未展示活性，危险比1.1，曲线未分离 [25][26] - **SERENEA six**：是SERENA four的预试验，危险比0.43 - 0.44，与AI相比有分离，但未达预期；该试验设计特殊，对前线患者进行ESR1突变ctDNA检测后随机分组；75毫克camisestrant数据与之前二期组合数据一致 [27][28] 公司药物优势及目标 - **palazestrin优势**：血浆药物暴露量高，半衰期7 - 8天，高于竞争对手；是完全拮抗剂，能关闭受体两个激活域；组合使用时可全剂量给药 [30][31] - **OPERA o one试验目标**：分别评估ESR1突变和野生型患者，获批需在各亚组中比对照组显示约2个月的获益，危险比具有临床意义和统计学显著性 [38] - **商业成功目标**：在OPAL one中重复二期研究结果，在ESR1突变患者群体中表现更好，获得野生型标签，消除商业上的预先授权要求 [51][52][53] 未来试验看法 - **Roche的geridesterin**：该药物有潜力，但因药物相互作用剂量从100毫克降至30毫克，暴露量低于目标；其在辅助试验中接近击中ESR1突变亚组，但未达统计学显著性；Persevere试验与palbociclib联合，希望有足够协同作用击败芳香化酶抑制剂组合；公司OPRA two试验设计独特，与ribociclib联合，二期数据优于其他组合数据 [56][57][58][60][61] 其他重要但可能被忽略的内容 - **患者群体和剂量情况**：ribociclib组合试验中已招募约75名患者，多数为120毫克剂量，部分为90毫克剂量；120毫克剂量中有约16名前线患者，之前数据未成熟 [9][11][12] - **SERENEA six试验争议**：部分投资者认为该试验可提高CERT对AI的优势并降低前线机会风险，但也有人认为试验偏向ESR1突变，与公司二期ribo组合试验相比，提供的学习价值不大 [39][40] - **其他药物市场使用情况**：市场调研显示elacestrin或Surdu按标签仅在ESR1突变患者中作为单药使用，更多药物获批可能增加市场渗透率 [49]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Olema Pharmaceuticals（OLMA）、Pfizer、Lilly、Roche、Astra 等 [1] - **行业**：乳腺癌药物研发行业 核心观点和论据 Olema Pharmaceuticals公司情况 - **核心产品**：palazestrant是完全雌激素受体拮抗剂，具有良好药代动力学、一周半衰期、每日口服给药、高暴露量等特点，可与多种靶向药物联用，处于3期试验阶段 [3][4] - **试验进展**：第一个3期试验APA - one是单药二线、三线试验，对比fulvestrant或exemestane；正在开展一线研究OPRO II，针对晚期ER阳性、HER2阴性乳腺癌且未在转移阶段接受治疗的患者，对照组为ribociclib加芳香化酶抑制剂 [4][5] - **试验数据**：在ESR1突变亚组二线、三线有7.3个月进展，野生型有5.5个月进展；与ribociclib联用耐受性良好，进展后中位无进展生存期（PFS）达13.1个月，而标准为5.5个月 [4][7] 市场情况及信心来源 - **市场困惑**：其他试验结果如Veritec II、Ember three、Serena six读出结果不同，使市场困惑 [11] - **信心来源**：通过分析其他分子弱点针对性设计palazestrant，Veritec II结果可从feptigestrant单药2期数据预测，其在野生型无活性，而palazestrant在突变型有7.3个月、野生型有5.5个月进展；Ember three的Lilly化合物剂量不足、试验设计复杂；Serena six虽有积极结果，但药物剂量受限、毒性大，且患者多已处于治疗后期，未从治疗起始使用有效药物 [15][18][24] 其他公司试验情况及概率预测 - **Roche的Versevira**：预计6个月后公布3期一线乳腺癌数据，giridesterin暴露量较好，有60 - 70%概率成功 [44][53] - **Astra的Serena four**：预计明年ASCO公布数据，概率稍低，因暴露量和活性欠佳 [55][57] 公司自身试验预期 - **OPRO one**：二线、三线单药研究，预计招募500名患者，已招募120名，明年公布PFS数据，对照药fulvestrant PFS为2 - 3个月，公司药物有望增加3 - 4个月差异，可能获得阳性风险比，药物组可能达4 - 5个月 [71][73][80] - **Cat six抑制剂**：处于1期剂量递增阶段，可能今年底或明年公布数据，Pfizer的CAT6单药数据有积极意义，公司分子与内分泌药物联用效果更好，优先与内分泌药物联用 [7][94][95] 其他重要但可能被忽略的内容 - **Veritec II**：feptigestrant单药在野生型无活性，突变型从对照组2个月到约5个月，可能在突变亚组获批 [15][16] - **Ember three**：Lilly的Imlunestrin试验设计复杂，单药与有争议的标准治疗对比，联合治疗难以形成监管途径 [18][20] - **Serena six**：有积极结果，风险比约0.44，但仅约三分之一有ESR1突变患者有7个月无进展获益，药物剂量受限，患者多已治疗较长时间 [21][22][24]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Relay Therapeutics (RLAY) - **行业**：生物医药行业，专注于乳腺癌和血管畸形治疗领域 纪要提到的核心观点和论据 乳腺癌治疗领域 - **核心观点**：Relay Therapeutics的ROI 2,608在乳腺癌治疗中展现出良好前景，有望改善患者治疗效果和生存质量 - **论据**： - ROI 2,608在二线及二线以上治疗中数据表现出色，二线患者与氟维司群联合治疗的无进展生存期（PFS）达11个月，缓解率为39%；激酶亚组缓解率达67%，PFS超一年 [4][9] - 与竞品相比，ROI 2,608的PFS数据翻倍，如capivasertib在PI3Kα突变患者中的PFS为5.5个月 [10] - 该药物安全性良好，三级低血糖、腹泻、皮疹、口腔黏膜炎等不良反应发生率低 [13] - 公司在前线治疗中采用更具代表性的患者纳入标准，有望扩大适用患者群体 [27] - 400毫克每日两次的给药剂量在PK研究中表现良好，平均接近IC90，所有患者的IC80覆盖率清晰 [30] 血管畸形治疗领域 - **核心观点**：Relay Therapeutics在血管畸形治疗领域具有潜在机会，有望为患者提供新的治疗选择 - **论据**： - 美国约有17万例PI3KCA突变驱动的血管畸形患者，其中PI3KCA相关过度生长综合征（PROS）和淋巴管畸形患者数量较多 [46] - 目前该领域治疗尚处于起步阶段，标准治疗方法有限，西罗莫司和阿培利司虽有应用，但存在局限性 [50][51] - 公司的一期人体研究将重点关注PROS和淋巴管畸形，有望通过提高剂量强度和改善安全性来提高疗效 [48][54] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **乳腺癌治疗领域**： - 目前PI3Kα突变患者治疗领域竞争激烈，但选择性PI3Kα抑制剂是最佳治疗方式 [6] - 口服SERDs可能仅对ESR1突变人群有效，且为后期耐药突变 [10] - CDK4/6抑制剂存在毒性负担，选择性CDK4抑制剂有望降低毒性 [20] - Roche的ANAVO - 120试验纳入患者较为健康，排除了大量糖尿病前期患者，且使用的palbociclib对照方案PFS仅7.5个月，缺乏相关性 [14][16] - **血管畸形治疗领域**： - 该疾病领域研究时间较短，仅约15年，对疾病严重程度谱的了解尚在探索中 [50] - 西罗莫司在该领域为非标签使用，无正式批准标签 [50] - 阿培利司在PROS治疗中的剂量调整影响疗效，降低剂量后疗效下降近一半 [54]

临床试验结果 - Vepdegestrant在VERITAC-2临床试验中显示出5个月的中位无进展生存期（mPFS），相比于Fulvestrant提高了2.9个月[17] - 在VERITAC-2试验中，共有624名患者参与，其中ESR1突变患者为270名[28] - Vepdegestrant组的患者中，31%（96名）仍在接受治疗，而Fulvestrant组为24%（76名）[28] - Vepdegestrant的治疗持续时间中位数为4.2个月，范围为0.1至18.6个月[28] - ESR1突变患者在Vepdegestrant组的中位数为5.1个月，而Fulvestrant组为2.8个月[28] - Vepdegestrant的剂量为每日200毫克，Fulvestrant为每28天500毫克[22] - Vepdegestrant在ESR1突变患者中显示出最佳的治疗潜力，针对约20,000名患者的高未满足需求[17] - Vepdegestrant的临床试验结果支持其作为一线治疗的潜力，计划向FDA提交新药申请[3] - 试验的主要终点为ESR1突变患者的无进展生存期，关键次要终点为总体生存期[22] - Vepdegestrant的独特机制作为PROTAC ER降解剂，使其在二线ESR1突变治疗中具有差异化优势[17] 临床获益与安全性 - Vepdegestrant的中位无进展生存期（mPFS）为5.0个月，相较于Fulvestrant的2.1个月，显示出显著的疗效改善[33] - 在ESR1突变患者中，Vepdegestrant的临床获益率（CBR）为42.1%，而Fulvestrant为20.2%，优势比为2.88（95% CI: 1.57–5.39），P<0.001[39] - Vepdegestrant的客观反应率（ORR）为34.3%，Fulvestrant为28.7%，优势比为1.29（95% CI: 0.89–1.91），P=0.16[39] - Vepdegestrant在整体患者中的事件发生率为59%，Fulvestrant为64%，中位随访时间分别为7.4个月和7.2个月[35] - Vepdegestrant的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为57%，而Fulvestrant为40%[45] - Vepdegestrant的任何级别不良事件发生率为87%，Fulvestrant为81%[45] - Vepdegestrant的3级及以上不良事件发生率为23%，Fulvestrant为18%[45] - Vepdegestrant在ESR1突变患者中显示出一致的PFS获益，HR为0.57（95% CI: 0.42–0.77）[44] - Vepdegestrant在2L+ ESR1突变患者中显示出显著的临床益处，可能成为最佳治疗选择[60] 未来展望 - Arvinas和Pfizer计划在未来几周向美国食品药品监督管理局提交新药申请（NDA）[60]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Arvinas、Pfizer [1][3][9] - **行业**：医药行业，专注于乳腺癌治疗药物研发 [2] 纪要提到的核心观点和论据 核心观点 1. Vepdegastrant（Vepdeg）有潜力成为ESR1突变乳腺癌二线治疗的最佳药物 [4] 2. Vepdeg独特的作用机制使其区别于其他ER靶向疗法 [5][8] 3. VERITAGE II试验数据支持Vepdeg的申报和潜在获批 [8][9] 4. Arvinas与Pfizer的合作模式需重新探讨 [39][40] 5. 公司将继续推进其他PROTAC降解剂的研发 [25] 论据 1. **Vepdeg疗效显著** - 在ESR1突变人群中，Vepdeg较fulvestrant中位无进展生存期（PFS）提高2.9个月，有统计学意义和临床意义 [8] - ESR1突变人群中，Vepdeg的临床获益率（CVR）为42.1%，客观缓解率（ORR）为18.6%，均高于fulvestrant [15] - 不同预设预后、人口统计学和基线疾病特征亚组中，Vepdeg较fulvestrant有一致的PFS获益 [16] 2. **Vepdeg耐受性良好** - 治疗相关不良事件导致的停药和剂量减少率低，多数治疗相关不良事件为1级或2级 [17] - 胃肠道不良事件发生率和严重程度低，13%的患者报告1级或2级恶心 [17][18] - QT间期延长效应小，无患者因QT延长停药 [18] 3. **市场需求大** - 美国每年约2万例二线ESR1突变转移性乳腺癌患者，现有治疗方案有局限性 [7] - 早期从AI转向SERD治疗的做法未达成共识，单药治疗仍有很大机会 [33][34] 4. **合作模式待调整** - 原合作计划包括一线、二线联合治疗等，但目前仅剩下二线单药治疗，分成模式吸引力降低 [30][39][40] 5. **其他研发进展** - LARC2降解剂ARB - 102计划在2025年下半年分享I期研究单升剂量队列的初始数据 [25] - VCL6降解剂ARB - 393计划在今年下半年分享更多临床前和I期临床初步数据 [25] - ARV - 806已获FDA IND批准，近期将启动I期研究 [25] 其他重要但是可能被忽略的内容 1. **试验设计细节**：VERITAGE II是一项全球III期试验，比较Vepdeg与fulvestrant在ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，患者需满足一定内分泌治疗时间和疾病进展条件 [9][10] 2. **患者人群特征**：试验纳入22%的绝经前或围绝经期女性，而15% - 20%的浸润性乳腺癌新病例为绝经前或围绝经期女性 [16] 3. **未来研究计划**：正在进行的研究包括Vepdeg与tiraciclib的二线1b期研究，以及Pfizer将Vepdeg加入其正在进行的CAT 6研究 [44] 4. **商业计划**：公司与Pfizer正专注于向FDA提交新药申请及其他地区的申报，商业团队正在进行启动准备，成本相对较低，未来需与Pfizer商定推出方式 [49] 5. **市场规模**：二线可寻址市场约4万患者，其中40% - 50%的患者会表达ESR1突变，20,000例患者涵盖二线和三线 [65]

文章核心观点 公司公布PI3Kα抑制剂RLY - 2608更新期中临床数据，显示出良好疗效和耐受性，支持2025年年中启动关键研究，同时推进前线三联疗法研究 [1][2] 分组1：公司及药物简介 - 公司是临床阶段精准医药公司，结合前沿计算和实验技术改变药物发现过程，专注肿瘤和遗传疾病小分子疗法发现 [17] - RLY - 2608是公司研发的PI3Kα突变选择性抑制剂，若获批每年可惠及美国超30万患者 [11] - 传统PI3Kα抑制剂有局限性，Dynamo®平台助力发现RLY - 2608，其正进行首次人体研究 [12] 分组2：研究情况 - ReDiscover研究评估RLY - 2608与氟维司群、瑞博西尼或阿替莫昔布联用的安全性、耐受性等 [3] - RLY - 2608 + 氟维司群组截至2025年3月26日入组118例患者，64例接受推荐3期剂量 [4] - 所有入组患者在晚期阶段都接受过大量前期治疗，接受推荐3期剂量的患者中44%接受过2线或更多前期治疗 [5] - RLY - 2608 + 阿替莫昔布 + 氟维司群组和RLY - 2608 + 瑞博西尼 + 氟维司群组持续招募患者 [6] 分组3：疗效数据 - 52例接受推荐3期剂量且无PTEN或AKT共突变患者中，中位随访12.5个月，所有患者中位无进展生存期10.3个月，2线患者11.0个月 [7] - 2线患者中，激酶突变患者中位无进展生存期18.4个月，非激酶突变患者8.5个月 [7] - 所有患者临床获益率67% [7] - 31例可测量疾病患者中，12例部分缓解，81%患者肿瘤缩小 [14] - 15例有激酶突变可测量疾病患者中，67%部分缓解 [14] - 15例接受过氟维司群治疗患者中，40%部分缓解 [14] 分组4：耐受性数据 - RLY - 2608 + 氟维司群总体耐受性良好，主要是低级别治疗相关不良事件 [8] - 接受推荐3期剂量的64例患者中，治疗相关不良事件剂量调整率低，中位剂量强度92% [15] - 仅2例患者因治疗相关不良事件停药，多数高血糖为1级，36%患者出现3级治疗相关不良事件 [15] 分组5：后续计划 - 推进两个前线三联疗法，剂量递增正在进行，均处于生物活性剂量 [9] - 2025年年中启动RLY - 2608 + 氟维司群3期ReDiscover - 2研究，继续乳腺癌其他联合治疗组剂量递增 [16] - 继续血管畸形1/2期ReInspire研究患者招募 [16] 分组6：数据展示 - ASCO数据展示可在公司网站“出版物/展示”部分查看 [10]