全球人口老龄化与抗衰老研究背景 - 2025年全球总人口达82亿，其中约10%（约8.2亿人）年龄在65岁及以上[2] - 世界卫生组织预测，到2050年全球60岁以上人口比例将几乎翻倍，达到22%[2] - 人口结构快速变化带来重大社会经济挑战，迫切需要将衰老机制知识转化为有效的抗衰老干预措施[2] Mimecan蛋白研究的核心发现 - 肌肉来源的Mimecan蛋白通过调控下丘脑与棕色脂肪组织之间的通讯，促进小鼠健康并延长其寿命[4] - Mimecan蛋白通过棕色脂肪组织调控核心体温，该功能在衰老小鼠中受损[6] - 恢复血液循环中的Mimecan蛋白水平能够显著延长老年小鼠寿命[6] - 自主运动同样可恢复老年小鼠血液循环中的Mimecan蛋白水平，从而在一定程度上延长寿命[7] Mimecan蛋白的作用机制 - Mimecan蛋白通过维持下丘脑背内侧核及背侧区中MC4R阳性神经元的初级纤毛结构，激活该神经元群[6] - 神经元激活增强了支配棕色脂肪组织的交感神经张力[6] - 下丘脑背内侧核/背侧区特异性敲低Mc4r可完全消除Mimecan过表达对棕色脂肪组织功能的影响[6] 器官间通讯网络的意义 - 研究揭示了下丘脑、骨骼肌与棕色脂肪组织通过器官间通讯网络协同调控哺乳动物衰老进程与寿命的重要机制[10][11] - 这些发现为多层器官间通讯网络在衰老和寿命控制中的重要性提供了新见解[7] - 研究结果为开发更有效的抗衰老干预措施提供了依据[7]

缺血再灌注损伤与铁死亡的临床挑战 - 缺血再灌注损伤是心肌梗死、心血管手术、中风和器官移植相关的重大临床并发症，再灌注会通过氧化应激、免疫激活和受调控的细胞死亡加剧组织损伤 [2] - 在IRI相关的各种细胞死亡途径中，铁死亡已成为实质损伤和长期器官功能障碍的关键促成因素，但目前尚无获批疗法能有效靶向临床环境中的铁死亡 [2] - 器官移植是终末期器官衰竭患者的挽救疗法，但仍有10%-20%的等待移植者在获得供体器官前死亡，为扩大供体来源，移植中心越来越多地依赖高风险器官 [2] 最新研究成果与核心发现 - 2026年5月8日，多机构研究团队在《Cell》发表研究，发现人体肝脏移植早期会出现短暂的脂质过氧化增加，并将其确认为治疗靶点 [3] - 研究证实，在包括猪的肝脏和肺移植体的离体灌注在内的临床前模型中，铁死亡抑制剂FXT-001提供了强大的保护作用 [3] - 在使用已故人体供体的离体机器灌注实验中，FXT-001治疗可保持移植物活力，而未经治疗的肺则会恶化 [3] 铁死亡在器官移植中的机制与作用 - 铁死亡是一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，在器官移植的再灌注阶段会瞬间引发剧烈的脂质过氧化反应 [7] - 研究团队在人类肝移植患者中发现，脂质过氧化的标志物丙二醛在再灌注后30分钟就达到峰值，这与移植后肝功能损伤密切相关 [7] - 分析116例肝移植患者血浆样本发现，丙二醛水平在再灌注后30分钟达到峰值，高丙二醛水平与术后6小时AST>2000 IU/L显著相关，这是预测移植物衰竭的临界值 [15] 铁死亡抑制剂FXT-001的双重作用机制 - FXT-001是一种具有自由基清除和铁螯合双重作用的铁死亡抑制剂，是Fer-1的同类最佳类似物，具有良好的类药性 [9] - 第一重机制是作为自由基“灭火器”，其亲脂性核心能嵌入细胞膜磷脂双分子层，在纳摩尔浓度下终止脂质自由基的链式反应 [10] - 第二重机制是作为铁离子“调度员”，其邻苯二胺基团能与铁离子结合，将铁从溶酶体转移到线粒体，减少毒性铁离子积累，从源头上遏制铁死亡 [10] FXT-001在动物模型中的疗效数据 - 在猪的循环死亡后捐献肝脏模型中，肝脏经历了1小时热缺血、4小时冷保存及6小时全血再灌注，模拟边缘供肝条件 [13] - FXT-001治疗组表现出肝损伤标志物显著降低、胆汁分泌功能更好、葡萄糖代谢改善、抗炎因子IL-10水平升高、灌注液中脂质过氧化产物减少，组织学检查显示肝细胞死亡减少 [13] - 在猪的离体肺灌注模型中，FXT-001同样显著减少了肺组织损伤 [13] 新一代抑制剂FXT-002与FXT-003的优化 - 基于FXT-001的成功，研究团队筛选出两个优化版本：FXT-002和FXT-003，保留了效力和溶解度 [18] - 新一代抑制剂具有更高的微粒体稳定性，无磷脂质沉积症风险，FXT-002还表现出改善的口服生物利用度 [18] - 在铁过载诱导的多器官功能障碍小鼠模型中，FXT-002和FXT-003与FXT-001疗效相当，能将小鼠存活率提高50%-60% [19] 机器灌注窗口期的临床转化机遇 - 随着边缘供体器官使用增加，体外机器灌注已成为评估和改善移植物质量的重要策略，这个灌注窗口为在植入前通过药物干预来限制铁死亡介导的损伤提供了独特机会 [2][21] - 在人类离体肺灌注模型中，使用来自边缘供体的肺叶，FXT-001治疗组成功保持了移植物活力，而未经治疗的肺叶则功能恶化 [22] - 这些发现支持将铁死亡抑制剂作为器官移植及其他缺血再灌注损伤相关病症的治疗策略 [3] 研究成果的广泛意义 - 这项研究虽然聚焦于器官移植，但其意义远不止于此，缺血再灌注损伤同样发生在心肌梗死、心血管手术、中风等疾病中 [24] - 通过将对铁死亡生物化学的基本认识与大型动物和人体组织模型中的临床前疗效相结合，这项工作为在广泛的缺血再灌注损伤相关疾病的治疗中靶向铁死亡奠定了基础 [24]

会议概况 - 仪器信息网将于2026年5月12日至14日举办“第四届分子互作技术及应用进展”主题网络研讨会，旨在为科研工作者和相关从业人员搭建即时、高效的交流学习平台 [1] 会议核心看点 - **技术覆盖广泛**：研讨会将集中展示**十余项**分子互作技术，包括SPR技术（含SPRi、HT SPR、MetaSPR）、BLI技术（含cpBLI）、MST技术、AUC技术、FCS技术、CMC技术、switchSENSE技术以及原位分子互作技术等，呈现技术发展新格局 [2] - **主题设置全面**：会议内容围绕**五大主题方向**展开，分别为“BLI技术前沿及应用创新”、“分子互作技术创新与方法实践”、“分子互作赋能生物药创新”、“分子互作驱动小分子药与中药发现”以及“分子互作推动疾病机制探究”，系统展现技术创新与应用拓展 [2] - **议题聚焦前沿**：深度聚焦分子互作新技术新方法、生物药/小分子药/中药研发创新、疾病诊断、AI药物设计、高通量筛选、活细胞原位分析、复杂样品处理等热点议题 [2] - **专家阵容强大**：汇聚了来自**清华、北大、复旦、浙大、分子细胞卓越中心、药生所、药明生物**等顶尖高校、科研院所与工业企业的**20余位**行业专家进行分享 [2] - **厂商积极参与**：**赛多利斯、极瞳生命、布鲁克、瑞孚迪、量准、艾本德、英柏**等多家仪器厂商将集中展示创新解决方案与仪器产品 [2] 会议日程与核心内容 BLI技术前沿及应用创新（5月12日下午） - 北京大学专家将介绍基于生物传感器“垂钓”策略发现纳米药物表面结合蛋白冠及细胞膜受体的研究 [5] - 赛多利斯公司将分享其Octet®平台应对挑战性样本的案例 [5] - 中山大学肿瘤防治中心专家将探讨生物膜层干涉技术在疾病临床前和临床诊断中的研究进展 [5] - 药明生物专家将介绍CMC项目生物药效应功能表征分析 [5] 分子互作技术创新与方法实践（5月13日上午） - 北京大学专家将介绍基于活细胞/单分子力的原位分子互作技术与设备 [6] - 深圳大学专家将探讨表面等离子体共振成像传感技术与仪器化 [6] - 瑞孚迪公司专家将分享高通量SPR技术如何赋能自动化药物发现 [6] - 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心专家将讲解几种生物分子互作分析仪的高效操作与常见问题 [6] - 北京英柏生物公司将介绍其国产自主品牌分子互作仪在复杂样品互作及垂钓方面的创新与应用 [6] - 西安交通大学专家将探讨CMC-配体/受体作用分析仪在新药研发中的应用 [6] 分子互作赋能生物药创新（5月13日下午） - 清华大学专家将介绍分析超速离心技术在分子互作和生物医药前沿中的应用 [7] - 布鲁克公司将分享其分子互作技术如何赋能生物药从苗头化合物筛选到细胞水平验证的全周期研发 [7] - 浙江大学专家将进行基于生成式AI和大模型的药物设计方法研究 [7] - 极瞳生命科技公司将探讨高性能SPR如何赋能AI语境下的生物医药产业 [7] - 中国科学院昆明植物研究所专家将介绍分子互作技术在药物作用机制研究和天然新药研发中的应用 [7] - 华中科技大学专家将分享超高通量分子互作筛选如何赋能药物设计优化 [7] - 中国科学院大学专家将探讨FCS技术在抗体表征和高通量筛选领域的应用 [7] - 清华大学专家将介绍计算机辅助药物设计，从近实验精度亲和力预测到AI驱动的智能分子研发 [7] 分子互作驱动小分子药与中药发现（5月14日上午） - 中国医学科学院医药生物技术研究所专家将介绍表面等离子体共振技术在药物研究领域的应用 [8] - 中国中医科学院中药研究所专家将分享分子互作技术在广谱抗病毒新药研发中的应用及示例 [8] - Eppendorf公司专家将探讨高通量分子互作筛选中的液体处理挑战与解决方案 [8] - 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心专家将分享多种高通量互作技术在药物发现中的应用探索 [8] - 南京中医药大学专家将介绍分子互作技术在中药有效成分靶点筛选与验证中的应用研究 [8] 分子互作推动疾病机制探究（5月14日下午） - 海军军医大学专家将进行基于SPR技术的体内药物分析方法研究 [8] - 中国农业大学专家将探讨分子互作在癌症等疾病机制研究中的应用 [8] - 四川大学专家将介绍C9orf72与细胞稳态的研究 [8] - 复旦大学专家将分享近红外稀土探针在生命信息可视化与多组分相互作用精准测量中的应用 [8] - 上海中医药大学专家将探讨SPR技术在疾病靶标分子互作机制解析中的应用 [8]

研究背景与核心突破 - 研究团队完整解析并成功重构了植保素德布尼醇（Debneyol）的生物合成通路，揭示了其遗传基础和调控机制，该通路自1979年发现以来长期未被解析 [2][3] - 研究同时揭示了miR1919-MCD1模块在该通路中的核心调控作用机制 [3] - 研究证明MCD1可通过组织多酶复合物实现代谢流的精准导向至Debneyol合成，显著增强植物对真菌、病毒和细菌的广谱抗病能力 [3] 植保素功能与合成路径 - 植保素是植物受到病原体侵染时诱导产生的一类低分子量抗菌性次生代谢产物，是植物抵御病原体化学防御的核心成分 [2] - Debneyol是一种定义明确的高效、广谱抗真菌的植保素 [2] - Debneyol的生物合成从常见前体法尼基焦磷酸（FPP）出发，仅需三步酶促反应：EAS酶、EAE酶和EH1酶 [12][13][14] 核心调控机制：miR1919-MCD1模块 - 研究发现了一个名为miR1919的microRNA分子及其靶标基因MCD1，该模块是调控Debneyol合成的核心 [7][9] - MCD1蛋白的作用如同“总开关”：当植物感知病原威胁时，miR1919活性下降，解除对MCD1的抑制，MCD1大量产生并激活下游防御反应 [9] - MCD1作为“生产调度员”，通过物理结合EAS和EAE酶，形成高效的酶复合体，发挥增效作用 [17] MCD1的增效机制与功能验证 - MCD1显著提升了EAE酶的活性 [18] - MCD1引导中间产物5-EA优先进入Debneyol合成路线，而不是流向其他竞争性旁路（如合成效力较低的Capsidiol） [18] - MCD1将酶复合体锚定在内质网膜上，实现“流水线”作业，提升合成效率 [18] - 通过基因工程提高植物中MCD1的表达水平，结果导致Debneyol大量积累，植物对真菌、细菌和病毒均表现出显著增强的广谱抗性 [19] 应用潜力与产业前景 - MCD1及其调控通路可作为关键靶点，通过基因编辑或传统育种手段，培育出抗病性更强、更少依赖农药的作物新品种 [21] - 完整的Debneyol合成路径（EAS-EAE-EH1）和关键调控因子MCD1，为在微生物（如酵母）中实现规模化生产这种高效天然杀菌剂奠定了基础，有望开发新一代绿色生物农药 [21] - 该研究为通过合成生物学手段培育广谱抗病植物以及实现工业规模的Debneyol生产开辟了道路 [21]

研究概述 - 中国衰老标志物研究联合体在Cell发表论文，构建了全球首个多模态、多层次、可解释的“人类衰老时钟”体系，旨在将衰老研究从描述性转向标准化、系统性、因果性[2][18] - 研究基于对2019名18-91岁中国健康人群的系统分析，建立了“衰老数字人体”框架，可量化、模拟和干预衰老过程[3] - 研究建立了覆盖北京、宁波、衢州、南昌四个城市的“多中心衰老标准化队列”，积累了超过10亿个高质量数据点[7][13] 研究方法与模型 - 研究为志愿者进行了三层级的详细“全身扫描”：临床层面测量了240多项指标，分子层面解析了DNA甲基化、基因表达、蛋白分子、代谢物及肠道微生物六大维度特征[13] - 研究团队建立了三个层次的“衰老时钟”：1) 核心能力时钟，整合240余项临床生理指标评估八大功能衰退；2) 多模态时钟，整合六类分子数据，将预测时序年龄的平均绝对误差降低至3.87年；3) 器官时钟，通过无创“液相活检”独立评估六个器官的生物学年龄[9] 核心发现 - 研究发现凝血因子随年龄在血液中持续积累，这不仅是衰老的生物标志物，更是核心驱动因素，被喻为“衰老加速器”和“衰老指示灯”，可促进血管老化并引发全身性慢性炎症[11][12][14][20] - 研究首次定量揭示了器官衰老的“异步性”，即大脑、心脏、肝脏等不同器官的生物学年龄存在差异，解释了同龄人健康状况的巨大不同[9][15][16] 行业意义与应用前景 - 该研究标志着衰老科学范式的转变，为精准量化个体整体及器官层面的衰老速率、理解衰老原因及确定干预靶点提供了科学体系[18] - 研究成果有望推动健康评估、药物研发和生活方式干预三大方向的发展，例如未来可能通过血液检测早期预警衰老风险，或基于凝血因子等关键靶点开发延缓衰老的新疗法[14][21]

文章核心观点 - 一项基于社区的可持续渔业管理项目成功恢复了亚马逊巨骨舌鱼种群，并同步实现了生态保护与社区经济发展，该项目融合了科学方法与地方知识，成为一项具有借鉴意义的保护成功案例 [4][13][24] 项目背景与问题 - 巨骨舌鱼是亚马逊地区的大型鱼类，能长至3米长、200公斤重，因肉质鲜美而遭受严重过度捕捞，到20世纪90年代许多种群几乎灭绝 [10][12] - 尽管巴西政府在1996年禁止了所有巨骨舌鱼捕捞，但非法捕捞持续，到2010年代，亚马逊河一段90%以上的村庄存在过度捕捞问题 [12] 保护模式与方法 - 保护模式始于2008年，是当地村庄与玛米拉瓦研究所科学家合作的“社区实验”，核心是依靠社区成员保护鱼类免受偷猎者侵害 [13] - 项目利用巨骨舌鱼在牛轭湖繁殖的习性，通过在湖泊出口设立岗哨进行有效保护 [14] - 采用科学计数法管理种群，村民通过观察鱼浮出水面呼吸进行计数，以此决定每年可持续捕捞的数量（允许捕捞总数的30%） [16][17] - 管理方法融合了“科学知识与地方知识”，由弗吉尼亚理工大学的科学家与老渔民共同开发 [17] 生态恢复效果 - 保护效果显著：2016年一项研究显示，受保护的湖泊平均有300多条巨骨舌鱼，而开放的湖泊平均只有9条 [19] - 在受保护湖泊中，巨骨舌鱼种群以每年35%的速度增长，而开放湖泊的种群则下降了7% [19] - 保护带来了更广泛的生态效益，受保护湖泊中的淡水龟数量多了10倍，黑凯门鳄多了12倍，鱼类数量、物种多样性和总生物量均上升 [19] 社会经济影响 - 经济效益直接：去年，圣雷蒙多村（约200人）通过捕捞约620条巨骨舌鱼，获得了超过7万美元的收入，约占其年度总收入的四分之一 [20] - 渔业收入显著改善了村庄基础设施，包括修建宽阔的木板走道和粉刷房屋，并投资购买了太阳能电池板和蓄电池，使电力供应从每天3小时延长至超过16小时 [20] - 2021年发表在《美国国家科学院院刊》的研究证实，采掘保留区内的村庄比未受保护地区的村庄更富裕，更有可能获得学校、电力、医疗保健等资源，且仅有5%的成年人想离开村庄（保留区外超过一半） [22] - 项目管理促进了社区协作，让先前被边缘化的女性承担了关键角色（如宰杀鱼类），增强了社区凝聚力 [22] 项目扩展与科学认可 - 项目成功促使科学家在2018年成立了非营利组织“朱鲁阿研究所”，作为研究和筹资的中心基地 [24] - 管理范围已扩展至朱鲁阿河沿岸800公里河段的60个村庄，并采用分区管理策略（开放捕鱼、自给性捕鱼、禁止捕鱼） [24] - 据估计，这些村庄的保护行动促使约15万平方公里的热带雨林得到保护 [4][24] 案例的独特性与启示 - 巨骨舌鱼的成功得益于其商业价值高、易于计数、种群恢复快且生活水域有限，易于由一小群村民保护，因此可能难以完全复制 [26] - 尽管如此，该案例为在其他地区思考和实施类似的社区保护模式提供了有价值的参考 [26]

研究背景与行业痛点 - 天然产物源自微生物、动物或植物的代谢产物，具有多样化的生物活性，对药物发现至关重要 [2] - 当前天然产物研究中的深度学习方法主要依赖针对特定下游任务设计的监督学习策略，这种“一任务一模型”的模式泛化能力不足且性能有较大提升空间 [2] - 现有的分子表征方法并不完全适用于天然产物特有的任务需求 [2] 核心研究成果 - 北京大学药学院与西安交通大学人工智能与机器人研究所的研究团队在《Nature Machine Intelligence》上发表了题为“Pretraining a foundation model for small-molecule natural products”的研究论文 [2] - 该研究开发了一个用于天然产物挖掘及相关药物发现的基础模型——NaFM [3] - NaFM采用专门针对天然产物设计的预训练策略，结合对比学习与掩码图学习目标，在捕捉侧链信息的同时突出分子支架中的进化信息 [4] - NaFM在与天然产物挖掘及药物发现相关的多项下游任务中取得了最佳性能 [4] 模型验证与应用展示 - 研究团队通过将分类学分类任务与专注于合成分子的基线模型比较，说明了现有模型在理解天然合成过程方面的不足 [4] - 通过在基因和微生物层面进行细粒度分析，NaFM展现出捕捉进化信息的能力 [4] - 研究团队将该方法应用于虚拟筛选，展示了其能够形成信息丰富的天然产物表征，从而更有效地识别潜在药物候选分子 [4] 行业评价与意义 - 《Nature Machine Intelligence》期刊为此发表了题为“Learning the chemical language of natural products”的News & Views文章，指出该研究开发出了一种有前景的基础模型，可用于天然产物挖掘的一系列下游应用 [5]

文章核心观点 - 一项发表于《自然》期刊的研究表明，人类基因组中蛋白质编码基因的数量可能被严重低估，存在大量由非经典开放阅读框（ncORF）编码的“微蛋白”或“肽质”，这为生物医学研究和药物发现开辟了新前景[2][3][24] 人类基因组蛋白质编码潜力的新认知 - 传统认知认为人类基因组仅有约19500个蛋白质编码基因，但新研究提示存在大量未被充分认识的“暗物质”区域，即非经典开放阅读框（ncORF）[2][6] - 通过对95520项蛋白质组学实验的大规模分析，在7264个ncORF中，约有25%（即1785个）产生了可被质谱技术检测到的肽段，表明细胞中存在一个此前未被充分认识的“微蛋白”世界[3][6] 新概念“肽质”的提出与分类 - 研究团队提出了“肽质”（peptidein）这一新概念，用于描述那些由基因组编码并翻译、但功能尚不明确的微蛋白，为处于灰色地带的分子提供了分类身份[3][8] - 研究建立了一套证据分级和注释流程，例如“Tier 1A”级别代表证据确凿、可直接晋升为新蛋白质编码基因的候选者，该研究已鉴定出15个这样的基因[14] - 许多目前被归类为“肽质”的微蛋白，未来随着证据积累，有可能“晋升”为正式的蛋白质编码基因[18] 微蛋白的功能重要性验证 - 研究团队开发了名为“ORF相对分支长度”（ORBL）的新分析工具，通过分析ORF框架（如起始/终止密码子）在进化中的保留情况，来判断微蛋白的重要性，发现许多能检测到肽段的ncORF显示出进化约束痕迹[10] - 研究深入探究了一个来自长链非编码RNA OLMALINC的肽质，功能基因组学分析显示其在多种人类细胞系中具有“广泛必需性”，敲除会影响细胞存活与生长，表明其参与了细胞核心功能[19][20] 在免疫治疗与疾病领域的潜在应用 - 研究发现大量微蛋白来源的肽段出现在免疫肽组中，在针对HLA-I类分子的数据中发现了3116条来源于ncORF的肽段，这些肽段能够被免疫系统有效识别和呈递[12] - 这为癌症免疫治疗等领域打开了新思路，这些来源于基因组“暗物质”的微蛋白，很可能成为全新的、肿瘤特异性的治疗靶点[12] 研究提供的工具与资源 - 研究不仅提供发现，更提供了一套完整的“工具包”和“路线图”，包括公开数据库、标准框架和新概念体系[21] - 所有数据已整合进GENCODE和PeptideAtlas数据库并向全球开放，同时建立了ncORF和微蛋白的注释标准与分析流程[22][23]

会议概况 - 本次会议主题为“遗传、发育与疾病——探索本源，推动转化”，旨在深入解析遗传与发育本质，并将前沿基础研究与临床实践相结合，以推进该领域的交流合作[4] - 会议内容涵盖群体遗传学与进化、疾病的遗传学机制、疾病与发育的类器官模型、再生医学等多个前沿方向[5] - 会议主办方为Cell Press细胞出版社与复旦大学生命科学学院，并由复杂性状的遗传调控全国重点实验室共同参与[9] 核心亮点与学术价值 - 会议强调基础研究与临床转化的深度结合，致力于为相关研究者提供高质量的国际交流平台[9] - 会议将举办青年学者论坛，面向生命科学及相关交叉方向具有发展潜力的青年科研人员开放申请，申请者须拥有博士后经历并已具备成为独立PI的条件[15][16] - 受邀参加青年学者论坛的学者可免除会议注册费，其往返差旅费、住宿及餐饮均由论坛承担[17] 参会信息 - 会议早鸟注册截止时间为2026年5月10日（含当日）[10] - 参会费用根据类型和时间有所不同：学生代表早鸟价为800元，科研人员为1500元，企业代表为3000元；5月11日至31日期间，费用分别上涨至1000元、2000元和4000元；现场缴费则分别为1500元、3000元和6000元[14] - 青年学者论坛将于2026年6月5日举办，主会议地点为上海复旦大学江湾校区[19] 组织与嘉宾阵容 - 大会组委会成员包括中国科学院院士、复旦大学校长金力，复旦大学生命科学学院院长罗凌飞，副院长丁澦、赵天宇，以及教授张建、王传超等[9] - 会议已确认多位国际嘉宾出席，包括来自斯坦福大学、耶鲁大学、约翰霍普金斯大学、加州大学系统、华盛顿大学、马克斯·普朗克研究所等机构的知名学者[6][7][8] - Cell Press方面有多位编辑出席，包括《Cell Stem Cell》的科学编辑Catherine Landis和主编Sheila Chari，以及《Cell Genomics》的科学编辑Sara Rohban、主编Laura Zahn和科学编辑Haoyang Wei[10]

文章核心观点 - 复旦大学研究团队在Cancer Cell发表论文，首次揭示三阴性乳腺癌中的癌症干细胞通过富含TSPAN8蛋白的细胞外囊泡，通过非经典信号通路诱导免疫抑制性调节性T细胞形成，从而驱动肿瘤免疫逃逸[3][4] - 该发现为三阴性乳腺癌的免疫治疗提供了新的潜在联合治疗策略，即同时靶向癌症干细胞和肿瘤微环境免疫抑制，例如使用单克隆抗体中和TSPAN8+ EV并与抗PD-1疗法联用[4][7] 研究背景与意义 - 癌症干细胞是具有自我更新、治疗抗性和强大免疫逃逸特性的细胞亚群，其在三阴性乳腺癌中显著富集，驱动肿瘤异质性、转移和免疫逃逸，是研究肿瘤干细胞与肿瘤微环境相互作用的典型模型[2] - 三阴性乳腺癌是最具侵袭性的乳腺癌亚型，治疗选择有限，临床预后不良，尽管免疫检查点抑制剂已获批使用，但原发性和继发性耐药仍是主要临床障碍[2] - 解读癌症干细胞与肿瘤微环境的相互作用，可能揭示新的免疫治疗靶点，并通过癌症干细胞靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合用药来优化治疗方案[2] 研究机制发现 - 研究通过多重单细胞蛋白质组学技术，对初治三阴性乳腺癌样本中的50种肿瘤微环境相关蛋白进行分析，发现癌症干细胞通过细胞外囊泡介导的旁分泌信号，驱动调节性T细胞的分化与扩增[6] - 癌症干细胞来源的细胞外囊泡上的整合膜蛋白TSPAN8，与T细胞表面的CD103相互作用，触发LKB1-STRAD-MO25复合物形成，并依次磷酸化LKB1和AMPKα[6] - 该信号级联反应增强了FOXP3的表达，而FOXP3又反式激活CD103，由此形成一个驱动免疫抑制性CD103+ FOXP3+ Treg细胞克隆扩增及其相关生态位的正向反馈环路[6] - 这种基于细胞外囊泡膜拓扑结构的作用机制独立于经典的细胞外囊泡内容物的内化途径[6] 潜在治疗策略与前景 - 在临床前模型中，使用单克隆抗体中和TSPAN8+ 细胞外囊泡能够与抗PD-1疗法产生协同作用[7] - 这提示了一种同时靶向癌症干细胞和肿瘤微环境免疫抑制的潜在策略，该策略尤其适用于TSPAN8+ 癌症干细胞高丰度的三阴性乳腺癌[7]