赛业生物订阅号 . 分享生命科学领域的前沿资讯、解读行业动态、讲解实用的学科知识、实验方法和技巧。 在日常大小鼠健康观察中，我们常常会陷入经验直觉与真实病因之间的判断困境。你是否也经历过类似的思 维拉扯？ 以下文章来源于赛业生物订阅号 ，作者小赛 我们看到的： 小鼠腹部明显膨大 我们以为的："应该是怀孕了，或者只是吃多了" 实际原因： 腹部膨大需鉴别 肿瘤、腹水、肠道臌气或脏器肿胀 ，仅凭经验判断可能导致误判（如将肿 瘤视为妊娠） 我们看到的： 动物体表出现边界清晰的脱毛区域 我们以为的："大概率是同笼理毛或营养问题，补点维生素试试" 实际原因： 需系统性排除 寄生虫感染、皮肤真菌病或环境应激导致的过度理毛行为， 盲目补充营养可 能延误治疗 我们看到的： 裸鼠或免疫缺陷鼠出现皮肤异常或消瘦 我们以为的："这类品系本来就容易有皮肤问题，可能正常" 实际原因： 免疫缺陷动物对 条件致病菌更敏感 ，表面上的小毛病却可能是严重感染的早期信号，需更 积极的病原筛查 有有有有奖奖奖奖互互互互动动动动———————— 大大大大小小小小鼠鼠鼠鼠健健健健康康康康快快快快问问问问快快快快答答答答 我们设计了一套简单的快问快答，当 ...

文章核心观点 - DeepMind推出新型AI工具AlphaGenome，这是一个能够处理长达100万碱基对序列的统一DNA序列模型，可高精度预测广泛的基因组特征和突变效应，标志着基因组AI模型从“单项专家”向“通用翻译官”的重要转变 [2][26] - AlphaGenome在技术上有三大突破：兼顾长序列分析与单碱基分辨率、统一处理多任务、高效评估突变影响，其性能在绝大多数任务中超越了现有的专用模型 [10][11][12][13][19] - 该工具在解析非编码区域、探究疾病机制、研究罕见遗传病及指导合成生物学设计等方面展现出强大的实际应用价值，有望推动对基因组的基本理解和新疗法的开发 [2][3][22][24][26] 基因组解读的挑战与背景 - 人类基因组中约98%为非编码序列，其功能至今仍是生物学最大的谜团之一，解读DNA序列的细微变化如何影响生物体是巨大挑战 [7] - 过去十年开发的许多AI模型仅专注于单一任务，科学界越来越需要能够“All in One”解读DNA序列的工具 [8] AlphaGenome的技术突破 - **兼顾“远景”与“近景”**：通过创新算法架构，首次实现在100万个碱基对长度上保持单碱基分辨率的分析能力 [11] - **多任务统一处理**：可同时预测数千种分子特性，如基因起止位置、RNA剪接位点、DNA可及性、蛋白质结合位点等，一个模型即可全面解析 [12] - **高效的突变影响评估**：能在一秒钟内评估基因突变对所有分子特性的影响，快速识别可能导致疾病的遗传变异 [13] 模型架构与技术核心 - 架构巧妙结合了卷积神经网络与Transformer模块，前者识别DNA序列中的局部模式，后者建立长距离联系以理解全局语境，实现了“既见树木，又见森林” [15][16] 性能表现 - 在24项DNA序列功能预测任务中，AlphaGenome在22项中实现了最先进性能（SOTA） [19] - 在26项遗传变异影响预测任务中，AlphaGenome在24项中实现了最先进性能（SOTA） [19] - 作为一个“通用模型”，其表现超越了多数为特定任务优化的“专用模型”，打破了传统认知 [19] 实际应用与价值 - **疾病机制解析**：成功用于探究T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中非编码突变通过引入MYB DNA结合基序激活致癌基因TAL1的潜在机制 [22] - **罕见遗传病研究**：能够直接从DNA序列预测RNA剪接位点，为理解由剪接错误引起的疾病（如脊髓性肌萎缩症）提供新工具 [24] - **合成生物学设计**：其预测能力可用于指导设计具有特定调控功能的合成DNA序列，例如组织特异性基因开关，为精准基因治疗奠定基础 [24] 行业意义与未来展望 - 结合AlphaFold和AlphaMissense等成果，科学界正在构建一个前所未有的“基因组集成开发环境”，代表生物学研究从描述性科学转向预测性科学的根本转变 [26] - AlphaGenome是理解和编辑生命代码的强大解码器，为分析调控基因组提供了强大且统一的模型，提升了从DNA序列预测分子功能和突变效应的能力 [26]

研究核心发现 - 肠道微生物代谢产物黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）能够调动脂肪细胞脂质重塑，从而系统揭示了一条“肠道菌群–脂肪组织–抗肿瘤免疫”调控轴，阐明了代谢状态如何通过微生物与脂肪代谢协同作用，塑造免疫治疗应答 [2] 研究机制与实验证据 - 在对免疫检查点阻断（ICB）治疗有响应的肥胖患者体内，发现了一种肥胖相关微生物特征，该特征富含生成核黄素的菌群，同时微生物核黄素生物合成通路增强，以及核黄素衍生物FAD水平升高 [3] - 在饮食诱导的肥胖小鼠中，粪菌移植、给予Lachnospiraceae菌株或补充FAD，均显著增强了抗PD-1治疗的效果，这些干预通过肠系膜脂肪细胞驱动的多不饱和脂肪酸合成，增强了肿瘤浸润CD8+ T细胞的细胞毒性 [3] - 抑制脂肪酸去饱和酶-2（FADS2）消除了FAD的益处，突显了脂肪细胞内脂质重塑在介导免疫反应中的关键作用 [3] - 在临床前小鼠模型中证实，饮食中补充二十二碳六烯酸（DHA）可提高瘦小鼠对免疫检查点阻断疗法的响应 [3] 临床相关性 - 系统性的多不饱和脂肪酸（尤其是二十二碳六烯酸，即DHA）水平升高与肿瘤内CD8+ T细胞浸润增加以及免疫治疗的良好效果呈正相关 [3] 研究总结与意义 - 该研究强调了肠道菌群-脂肪组织对于抗肿瘤免疫的影响，为潜在的个性化代谢和微生物免疫治疗策略提供了可能 [6]

2026 年 1 月 28 日，四川大学华西医院 邵振华 、 颜微 ， 中国科学院长春应用化 学 研究所 王晓辉 ，华 中科技大学生命科学与技术学院 刘剑峰 及四川大学华西医院 杨胜勇 团队合作 （徐政、王洪双、于靖靖、 邓悦、田孝文、杨苓艺、张丽婷、倪荣军、夏凡、许婵娟为论文共同第一作者 ） ，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为： Psychedelics elicit their effects by 5-HT 2A receptor-mediated Gi signaling 的研究论文 。 该研究实现了从药理机制到新型先导化合物分子设计的系统性研究，提出 5-HT 2A R 通过非经典 Gi 信号 通路介导致幻剂诱导的幻觉作用，进而开发出了具有潜在转化价值的 新一代快速、长效、安全的抗抑郁先 导化合物 ，为相关精神疾病治疗策略的创新提供了重要依据。 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 以 抑郁症 和 焦虑症 为代表的精神障碍已在全球范围 构成日益 加重的公共卫生负担。 其中 ，职场人群 面临更高的患病 风险，进 而对社会 生产力与创新能力 造成负面影响 。当前临床一线用药仍以 选择性 5- 羟色胺 ...

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 胆汁酸 在机体的消化吸收、能量代谢与激素信号稳态中扮演着核心角色。其在肝脏与肠道之间循环往返， 构成精密的肝肠循环 （enterohepatic circulation） ，并依赖一系列膜转运体协同完成。尽管多数相关转 运体在过去几十年已被鉴定并建立了相对清晰的机制框架，一个关键步骤却长期缺乏令人信服的分子解 释：胆汁酸如何从肠上皮细胞 （enterocytes） 基底外侧膜被有效输出至门静脉循环。这一机制难题被审 稿人形象地喻为胆汁酸转运研究中的 "西北航道"，意指其重要性与探索难度。 在肝脏中，胆汁酸的转运遵循经典模式：血窦侧膜由钠依赖或易化转运蛋白介导摄取，胆小管侧膜则由 ATP 结合盒 （ABC） 转运体主动外排。人们曾推测，在肠道等其他上皮组织中也存在类似的"输入-输 出"逻辑。然而，2004 年发现的有机溶质转运蛋白 Ostα/β 打破了这一预期。该蛋白是由 Ostα 与 Ostβ 亚基组成的异源二聚体，被证实是肠上皮基底侧胆汁酸外排的关键执行者，但其独特的工作机制尚未被阐 明。 2026 年 1 月 28 日，中国科学院上海药物研究所、上海交通大学医学院附属瑞金医院医 ...

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 胆汁酸 （bile acids，BAs） 是一类结构多样、具有两亲性特征的内源性小分子代谢物，在营养吸收、脂质 代谢及免疫与炎症信号调控中发挥关键化学生物学功能。作为重要的内源信号分子，其体内分布与动态转 运依赖特异性的膜蛋白体系精细调控，而这一过程的失衡与胆汁淤积及相关瘙痒等疾病密切相关。胆汁酸 在肝脏中由胆固醇作为前体合成并储存在胆囊中。在进食刺激后，胆汁酸从胆囊分泌到小肠中将脂肪分解 为可以被吸收的微胶束，随后约 95% 的胆汁酸会被小肠细胞回收到肝肠循环中重复利用。 胆汁酸的肝肠循环依赖四个关键转运蛋白的协同工作：小肠细胞顶端的 ASBT 负责将胆汁酸摄取到肠细胞 并依赖小肠细胞基底侧的 OSTα/β 将胆汁酸转运到门静脉血液中；而肝细胞的 NTCP 从门静脉中重吸收胆 汁酸随后被 BSEP 外排至胆小管。虽然 OSTα/β，NTCP 和 ASBT 都是溶质载体蛋白 （SLC） 家族成 员，但 OSTα/β （SLC51A/B） 具有独特的结构和转运机制：NTCP 和ASBT 以单体形式发挥功能，利用 钠离子浓度梯度驱动底物转运；OSTα/β 必须由 α 和 β 亚基组装成 ...

AAV大载荷基因递送技术 - 研究团队开发了一种名为AAVLINK的新策略，利用Cre/lox介导的分子间DNA重组，克服了腺相关病毒(AAV)载体递送载荷大小的限制[7] - 该技术实现了卓越的基因分割灵活性、强大的基因重组效率，并显著减少了截短的蛋白质产物[7] - 利用AAVLINK成功实现了孤独症致病基因Shank3或癫痫症致病基因SCN1A的完整表达，并分别挽救了小鼠模型的相应疾病表型[7] - 团队构建了包含193个与遗传疾病相关的大型基因和5种经过验证的基因重组CRISPR工具的载体库，建立了一种利用AAV递送大片段基因的可靠方法[7] 基于柔性电子的细胞内精准递送技术 - 研究团队开发了一种柔性可植入生物电子器件POCKET，通过参数定制实现与器官的高贴合度，理论上可实现对目标器官的最大有效覆盖面积[12] - POCKET的四层结构在组织-设备界面形成了独特的纳米孔-细胞并置配置，可诱导精确、均匀的电穿孔，同时加快有效载荷的细胞内运输[12] - 该器件的高递送效率和精确的空间可控性已在卵巢、肾脏等多种器官中得到系统验证[12] - POCKET介导的治疗递送实现了对器官累积DNA损伤或缺血再灌注损伤的保护，恢复了器官功能[12] 蛋白酶体超分子的原位组织机制 - 研究通过原位冷冻电镜技术，结合对酵母蛋白酶体储存颗粒形成过程的研究，揭示了无膜细胞器的形成过程及其对颗粒组分结构的影响[16] - 在从增殖向静息状态转变时，被捕获的非活性双帽26S蛋白酶体会排列成约7.5 MDa的三聚体单元，分散在核质中并聚集在核膜周围[16] - 9埃分辨率的冷冻电镜结构显示，细胞质蛋白酶体储存颗粒是由蛋白酶体三聚体堆叠形成的束状纤维准晶阵列[16] - 这种准晶排列维持了一个完全组装但处于非活性状态的26S蛋白酶体储备库，这些蛋白酶体在能量充足条件下会被释放[16] GPCR活性调控新模式 - 研究团队利用自主研发的生存压力选择方法，发现原用于艾滋病治疗的药物阿扎那韦能稳定GPCR-G蛋白-β-arrestin超复合物，从而在内化后介导持续的受体信号转导[21] - 传统上GPCR下游的G蛋白和β-arrestin信号通路被视为互斥的，而该发现揭示了一种独特的调控机制[21] - 化合物阿扎那韦在包括GPR119、β1AR和β2AR在内的多个Class A GPCR中表现出泛受体激活作用，证明了这种调控机制的广泛适用性[21] 植物系统性气孔免疫机制 - 研究观察到，本地叶片在感染病原体后会将危险状态传递给未受感染的远端系统叶片，并触发其气孔关闭，这种全局性防御机制被命名为系统性气孔免疫[27] - 具体机制涉及上游开放阅读框编码的系统性气孔免疫传导肽作为一种长距离移动肽诱导系统性气孔免疫[27] - 在系统叶片中，该肽由细胞表面的SIRK1-KIN7受体复合物感知，并诱导由MC4介导的KIN7裂解，进而与AHA1质子泵/PIP2;1水通道蛋白相互作用，使液泡失水，调控气孔关闭[27] 膀胱癌尿液液体活检新技术 - 研究团队开发了一种改进的尿液肿瘤DNA微小残留病变方法，通过去除场效应突变来提高对非肌层浸润性膀胱癌检测的特异性[32] - 将这种场效应优化的方法应用于261例接受手术和辅助卡介苗治疗的NMIBC患者样本，识别出手术应答者、卡介苗应答者和无应答者三种分子响应类别[32] - 对手术和卡介苗疗法产生响应的分子预测指标不同，术前已存在的免疫激活和更高的突变负荷在卡介苗治疗的应答者中更为常见，而在手术应答者中则不然[32]

文章核心观点 - 斯坦福大学团队在《Cell》上发表研究，开发了一种名为RePhyNERX的新型尿液液体活检方法，该方法通过消除“场效应”突变带来的干扰，显著提高了对非肌层浸润性膀胱癌患者手术及卡介苗治疗响应预测的准确性，为个性化治疗提供了新路径[3] 场效应问题与现有技术局限 - 非肌层浸润性膀胱癌患者中，仅部分受益于膀胱内卡介苗治疗，且缺乏预测疗效的生物标志物[3][6] - 传统的尿液肿瘤DNA检测因“场效应”而受限，即肿瘤邻近的正常尿路上皮细胞中也存在体细胞突变，导致假阳性结果，干扰检测特异性[3][6] - 研究发现，健康人群尿液中体细胞突变发生率随年龄增长而增加，这种现象被称为“克隆性膀胱发生”，类似于血液中的克隆性造血[6] 创新技术方法 - 研究团队开发了RePhyNERX统计方法，通过比较肿瘤样本与正常组织或治疗后尿液中的突变，识别并过滤掉可能来自“场效应”的突变，从而提升尿液肿瘤DNA检测的特异性[8] - 在训练队列中，使用治疗后尿液进行过滤的效果最佳，能显著区分患者预后，风险比高达12.6[8] 临床验证结果 - 研究前瞻性收集了61名接受卡介苗治疗的非肌层浸润性膀胱癌患者的尿液样本，在手术前、治疗前和治疗后三个时间点进行分析[10] - 通过RePhyNERX增强的检测，患者被分为三类：手术完全响应者（占比39.3%）、卡介苗响应者（占比27.9%）和无响应者（占比32.8%）[10] - 手术响应者和卡介苗响应者的复发风险极低，无复发率分别为87.5%和100%，而无响应者中90%出现复发[11] 响应的分子机制 - 通过测序分析发现，卡介苗响应者的肿瘤突变负荷更高，且富含免疫相关基因表达，表明卡介苗需要预存的免疫激活环境才能起效[13] - 手术响应者则无显著分子特征，但肿瘤侵袭性相关通路更活跃[13] - T细胞/基质富集评分高与卡介苗响应正相关，这与免疫检查点抑制剂的预测标志相似[14] 未来应用与展望 - 该技术提升了个性化治疗的可能性，例如尿液肿瘤DNA阴性患者或可避免不必要的卡介苗治疗，而阳性患者可及早接受强化治疗[17] - 该方法未来仍需大规模临床试验验证[17] - 该技术可推广至解决其他癌症中的“场效应”问题，例如肺癌、头颈癌[18]

文章核心观点 - 社交隔离通过引发大脑腹侧海马体中的“铁可塑性”变化，导致焦虑症状，该过程涉及铁积累和α-突触核蛋白上调的分子级联反应，研究提出了靶向该轴的非侵入性干预策略，并揭示了社交支持的治疗潜力[3][7][16] 孤独感的生物学基础 - 世界卫生组织已将社交隔离和孤独感列为全球公共卫生紧急事件，社交隔离个体患焦虑症风险显著增高[7] - 大脑中铁元素具有双重性，既是神经元功能必需元素，又在稳态失调时具有神经毒性，社交压力是铁稳态的已知干扰因素[7] - 在帕金森病和焦虑症患者中，脑部影像学已发现海马体铁沉积异常的现象[7] 发现“铁可塑性”新机制 - 实验将成年雄性小鼠单独饲养4周以模拟社交隔离，隔离组小鼠表现出明显焦虑样行为，同时血清和海马中的皮质酮水平升高[9] - 压力激素激活腹侧海马体神经元中的糖皮质激素受体，增加转铁蛋白受体-1的表达，导致神经元内铁积累，过量的铁通过翻译去抑制机制提高α-突触核蛋白的表达[9] - 研究提出“铁可塑性”新概念，特指铁元素通过调控α-突触核蛋白直接影响突触结构和功能的过程，这种变化增强了谷氨酸释放并增加了树突棘密度，最终导致腹侧海马体过度兴奋和焦虑行为[9][10] 分子级联反应的精细图谱 - 研究追踪出完整分子通路：社交隔离 → GR受体激活 → TfR1表达上调 → 铁积累 → α-突触核蛋白增加 → 突触功能改变 → 腹侧海马体过度兴奋 → 焦虑行为[12] - 该变化具有高度特异性，仅发生在处理情绪的腹侧海马体，而不发生在负责空间记忆的背侧海马体，仅发生在锥体神经元而非胶质细胞[12] - 双向验证实验表明，抑制TfR1表达可阻止焦虑样行为出现，而在TfR1被抑制的同时过度表达α-突触核蛋白则焦虑行为重新出现[14] 从实验室到临床的突破性策略 - 研究开发了非侵入性治疗策略，使用鼻喷剂给予铁螯合剂去铁胺和靶向α-突触核蛋白的反义寡核苷酸[16] - 无论是预防性给药还是治疗性给药，两种干预措施都能有效缓解焦虑样行为，鼻喷剂给药后两周内就能实现行为恢复，该恢复时间是通过重新社交实现恢复所需时间的一半[16] - 社交隔离后恢复群居生活，也能逆转腹侧海马体的铁水平和α-突触核蛋白表达，同时焦虑行为得到显著改善，表明社交支持本身具有治疗潜力[16] - 该研究帮助解释了为何以α-突触核蛋白异常为特征的帕金森病患者经常伴有焦虑症状[16] 铁可塑性的特性与意义 - “铁可塑性”变化不同于铁死亡，社交隔离导致的铁积累并未引发神经元死亡，而是引起了一种可逆的突触重塑[17] - 该研究挑战了病理性铁过量必然导致神经退行性病变的传统假设，铁塑性代表了大脑对环境经历的一种适应性反应，只是在过度激活时会导致病理状态[17]

研究核心突破 - 首次解析了人源Nav1.7电压门控钠离子通道在开放状态下的高分辨率结构，攻克了该领域长期存在的技术瓶颈[2] - 该研究为理解疼痛机制和开发镇痛药物提供了关键线索[3] 研究背景与意义 - 电压门控钠离子通道是生物电信号产生与传导的核心跨膜蛋白，控制神经递质释放、肌肉收缩等关键生理过程[6] - 该通道开放后仅维持数毫秒便会迅速关闭，其“快速失活”特性是确保动作电位正常传导的分子基础[6] - 钠离子通道功能异常与癫痫、心律失常、持续性疼痛等多种严重疾病相关，在人类九种钠通道蛋白中已鉴定出逾一千个致病突变[6] - 几乎所有已报道的真核生物电压门控钠离子通道冷冻电镜结构都代表各种失活状态，而非开放状态[2] 研究方法与发现 - 研究团队巧妙利用源自百合科植物的神经毒素藜芦定来稳定并捕捉通道的开放状态[8] - 藜芦定是强效钠通道开放剂，能优先结合激活态钠通道，诱导超极化移位，促进通道在更负电位下开放，并延迟失活[8] - 通过全细胞膜片钳实验发现，藜芦定以剂量依赖方式抑制Nav1.7的峰值电流，同时诱导持续性电流和尾电流，表现出双重调控效应[9] - 用藜芦定处理纯化的人源Nav1.7蛋白后，成功捕获两种不同构象：一种藜芦定嵌入IFM结合角区域（位点I），另一种藜芦定贯穿中央空腔（位点C）[9] - 在位点C的构象中，胞侧门控收缩处的孔径达8.2埃，超过水合钠离子的直径（7.2埃），分子动力学模拟证实该构象为完全通透的激活开放态[9] 分子机制揭示 - 通过对比开放态与失活态的结构差异，揭示了钠离子通道快速失活的分子机制[14] - 提出快速失活的“门楔”模型：IFM基序楔入其受体位点，通过“推”S6IV和“拉”S6III，协同S6I的螺旋转变和S6II的摆动，使胞内门收缩，阻断离子流[14] - 发现真核钠离子通道的孔结构域存在开放态、松散态、松弛态和紧密态四种构象，其中松弛态可能为真正的快速失活态[14] - 多个钠离子通道相关疾病突变集中在III-IV和IV-I开窗区域，这些突变通过削弱IFM-受体相互作用或破坏构象偶联，影响快速失活，导致通道持续开放和异常电流[14] 应用与产业价值 - Nav1.7是与痛觉相关的重要钠离子通道亚型，针对其开发镇痛药物是当前药物研发的热点领域[17] - 钠离子通道是局部麻醉药物、抗癫痫药物、镇痛药物等临床药物的重要靶点，这些药物通过选择性结合通道的特定状态发挥治疗作用[17] - 获取Nav1.7开放状态的高分辨率结构，为设计和优化靶向特定功能状态、具有更高选择性与更低副作用的新一代钠离子通道调控药物，提供了前所未有的精确结构模板[17] 研究发表与影响 - 该研究于2025年11月18日率先发表于“浪淘沙预印本平台”，成为该平台上线后的首篇论文，迄今累计浏览量已近8000人次，全文下载超2000次[18] - 论文经同行评议后，正式发表于生命科学与生物医学领域国际期刊Vita，成为该期刊首期发表的研究论文之一[18] - “浪淘沙预印本平台”于2025年11月正式上线，是由深圳医学科学院与深圳湾实验室、清华大学、西湖大学等顶尖机构合作建立的科学家主导的开放科学平台[20]