撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 众所周知，人类的性别由性染色体 X 和 Y 决定，XY 为男性，XX 为女性。然而，X染色体上的基因数量远超 Y 染色体，为了保证两性基因表达数量的大致相当， 女性的两条 X 染色体中会有一条随机失活，这种剂量补偿机制是由 X 染色体上的长链非编码基因 X-IST 所介导的。 而对于鸟类 （包括鸡） ，它们的性别由性染色体 Z 和 W 决定，ZW 为雌性，ZZ 为雄性，而 Z 染色体上的基因数量远超 W 染色体，这导致雄性鸟类的基因数量 显著多于雌性，然而，鸟类的剂量补偿程度以及机制，至今仍不清楚。 2025 年 7 月 16 日，德国海德堡大学、英国爱丁堡大学、 瑞典乌普萨拉大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为： A male-essential miRNA is key for avian sex chromosome dosage compensation 的研究论文。 该研究揭示了 鸟类独特的性染色体剂量补偿机制 ，其通过一种 miRNA—— miR-2954 来抑制特定的基因表达，防止雄性鸟类中这些基因过表达，从而确保雄性 鸟类的存活， ...

癌细胞中固有免疫传感器的研究 - 癌细胞中Toll样受体（TLR）的异常表达和亚细胞定位与促肿瘤炎症及癌症进展相关，但机制尚不明确 [2] - 磷酸化TLR3的核转位被发现可促进癌症转移和化疗耐药，揭示了固有免疫传感器的非经典功能 [3] - TLR3核转位介导的JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc信号轴可能成为克服化疗耐药的预后标志物和治疗靶点 [3][8] TLR3核转位的机制与功能 - 在胰腺导管腺癌（PDAC）及其他癌症样本中，化疗应激条件下TLR3会转移至细胞核内 [6] - 核内TLR3增强癌细胞侵袭性和增殖能力，抑制化疗诱导的凋亡，并在小鼠模型中导致肿瘤肝脏转移增加和生存期缩短 [6] - JAK1通过协同importin α5介导TLR3第155位丝氨酸（S155）磷酸化，驱动其核转位 [6] 临床意义与潜在应用 - 临床样本中核内高水平的TLR3可预测患者预后不良，表现为更短的无病生存期和总生存期，且对新辅助化疗响应较差 [8] - 核内TLR3的发现为癌症治疗提供了新的潜在预后标志物和治疗靶点 [8] - 化疗应激诱导的双链RNA核内异常聚集可能激活核内TLR3，进而通过PRMT5和c-Myc激活促肿瘤信号通路 [6][8]

铁死亡机制研究 - 铁死亡是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，在癌症等多种疾病发展中扮演重要角色 [2] - 活性氧(ROS)在脂质过氧化和铁死亡启动中发挥关键作用，显著影响癌症化疗药物耐药性 [3] OGT酶的作用机制 - O-GlcNAc转移酶(OGT)作为ROS感应器，在受到ROS氧化修饰后被激活 [4] - 活化后的OGT催化FOXK2蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰，促进其核转位并与SLC7A11启动子区域结合 [8] - 该过程增强SLC7A11转录并抑制铁死亡，通过OGT-FOXK2-SLC7A11分子轴促进肝细胞癌肿瘤发生和放化疗耐药性 [8] 研究意义与应用前景 - 研究揭示了ROS诱导的氧化-O-GlcNAc糖基化级联反应机制，整合了ROS信号、O-GlcNAc修饰和FOXK2介导的转录调控 [10] - 靶向该机制有望重新激活铁死亡，为克服癌症耐药性提供全新思路 [10]

mRNA递送技术突破 - 传统LNP-mRNA疗法存在免疫原性限制，导致编码蛋白表达水平和持续时间不足[2] - 中国科大团队开发新型可电离脂质C-a16，基于曼尼希反应组合库筛选获得，具有抗氧化特性且免疫原性显著降低[3][5] - C-a16-LNP可减轻细胞内ROS生成，减少炎症反应，延长蛋白表达持续时间[3][7] 新型脂质C-a16的性能优势 - 在基因编辑应用中，C-a16-LNP使Cas9 mRNA的编辑效率提高2.8倍[7] - 在蛋白表达方面，FGF21 mRNA的表达量提升3.6倍[7] - 在疫苗应用中，能诱导更强的抗原特异性免疫反应（针对肿瘤新抗原和SARS-CoV-2 S蛋白）[7] 技术应用前景 - C-a16为mRNA疗法和疫苗提供了新型可电离脂质解决方案[3][8] - 该技术突破发表在Nature Biomedical Engineering期刊，具有权威学术背书[3][9]

核心观点 - 哈佛大学研究发现婴儿出生性别并非完全随机，母亲年龄和特定基因突变是关键影响因素 [2][14] - 研究挑战了"每次生男生女是独立事件且概率相等"的传统观点 [7] - 研究分析了58007名美国女性护士近60年(1956-2015年)的生育记录 [2] 多孩家庭的"同性别"倾向 - 已生育一个男孩的女性，第二个孩子是男孩的概率为57% [4] - 已生育两个男孩的女性，第三个孩子是男孩的概率为58% [4] - 已生育三个男孩的女性，第四个孩子是男孩的概率为61% [4] - 已生育一个女孩的女性，第二个孩子是女孩的概率为53% [5] - 已生育两个女孩的女性，第三个孩子是女孩的概率为55% [5] - 已生育三个女孩的女性，第四个孩子是女孩的概率为58% [5] - 多孩家庭(三个或以上)中，全是男孩或全是女孩的情况比"男女双全"更常见 [7] 母亲年龄的影响 - 与23岁前生育第一个孩子的女性相比，29岁及以后生育的女性只生男孩或只生女孩的概率高出13% [9] - 女性初次生育年龄越大，"同性扎堆"现象越显著 [9] - 可能原因是女性体内环境(如酸碱度)随年龄变化影响了携带X或Y染色体精子的受精能力 [10] 特定基因的影响 - 10号染色体上NSUN6基因的特定单核苷酸多态性(rs58090855)与生育女孩倾向相关 [12] - 18号染色体上靠近TSHZ1基因的特定单核苷酸多态性(rs1506275)与生育男孩倾向相关 [12] - 某些女性可能天然携带影响后代性别比例的遗传倾向 [13]

半导体材料研究突破 - 二维硒化铟（InSe）具有低有效质量、高热速度和卓越的电子迁移率，有望超越硅电子器件，但生长薄膜性能尚未达到机械剥离法制备的微米级薄片的水平，制约了其规模化应用[2] - 研究团队开发了一种固-液-固生长策略，通过构建富铟液态界面并严格控制铟硒1:1化学计量比，成功将非晶态硒化铟薄膜转化为纯相高结晶度硒化铟晶圆[4] - 所获得的硒化铟薄膜在5厘米晶圆上展现出优异的均匀性、相态纯度与结晶度[4] 电学性能表现 - 基于该技术制备的硒化铟晶圆晶体管阵列表现出超越现有二维薄膜器件的电学性能[4] - 在室温条件下展现出极高迁移率，平均高达287 cm²/Vs[4] - 亚阈值摆幅低至67.3 mV/dec，接近玻尔兹曼极限[4] 应用前景 - 该研究解决了2D硒化铟晶圆制备的核心难题[5] - 为后硅基时代集成电路提供了高性能材料平台[5] - 有望推动下一代低功耗、高性能计算与通信芯片发展[5]

双曲极化激元研究突破 - 研究团队首次在非双曲晶体钒酸钇（YVO₄）表面实现长程双曲声子极化激元，突破了双曲晶体的限制[2] - 通过实空间纳米成像与理论分析，观察到YVO₄晶体在非双曲频率范围（介电张量分量为负值）存在双曲波前[3] 技术调控与特性 - 温度从室温降至低温可实现极化激元色散实时操控，完成双曲模式→沟道化模式→椭圆模式的拓扑相变[4] - 温度调控能精确控制极化激元拓扑形态，并调制其波长与群速度，具有高灵敏性、低损耗和长程传播特性[4] 应用前景 - 该研究拓展了双曲纳米光学边界，为负折射、超透镜、极化激元化学和集成光子学等应用开辟新方向[5] - 突破性发现由中地质大学（武汉）戴志高、李国岗团队与南洋理工大学胡光维、王岐捷团队合作完成[2][3]

腺相关病毒的一种替代受体 - 研究发现AAV的替代受体AAVR2（CPD），在缺乏AAVR时可恢复E分支AAV（包括AAV8）的转导作用，并为AAV11和AAV12提供独立于AAVR的专属进入通道 [6] - 过表达最小的功能性AAVR2（miniAAVR2）可增强体内AAV转导，使低剂量AAV达到相似疗效 [6] - 研究为AAV生物学提供新见解，并为减少AAV载体剂量相关毒性提供临床解决方案 [8] 葡萄糖限制通过外泌体促进肿瘤肺转移 - 葡萄糖限制通过外泌体-免疫调控轴影响肺转移前微环境，提出代谢与免疫联合干预的治疗策略 [11] - 极端低碳水饮食（过度控糖）会抑制肿瘤生长，但可能促进肿瘤肺转移，需谨慎评估代谢干预的系统性影响 [11][13] - 研究提示TIGIT通路可作为联合干预靶点，具有重要基础研究价值和临床转化潜力 [13] 揭开大脑如何实时指挥血液流动 - 神经血管耦合过程中，内皮缝隙连接耦合使血管舒张信号通过脉管系统长程传播，动脉段是连接最强区域 [16] - 动脉内皮细胞特异性敲除Cx37和Cx40会消除动脉缝隙连接耦合，导致血管舒张功能障碍 [16] - 内皮缝隙连接可作为神经血管耦合的信号转导高速公路，实现能量资源的灵活高效分配 [18] pH依赖性转录凝聚体对炎症反应的调节 - 酸性环境通过pH依赖性机制调控炎症反应，首次发现BRD4凝聚体可作为细胞内pH传感器 [21] - BRD4凝聚体以基因特异性表达方式调控巨噬细胞的炎症强度 [21] - pH不仅是炎症结果，也可作为"信号开关"主动调控炎症反应，为理解慢性炎症提供新视角 [23] 揭开甲状腺激素的大脑转运之谜 - 解析MCT8和OATP1C1结合T3/T4的冷冻电镜结构（分辨率2.9 Å和2.3 Å），揭示其识别与转运机制 [26] - 发现OATP1C1中存在细胞外变构位点，阐明疾病相关突变的致病机理 [26] - 研究揭示了甲状腺激素跨膜转运的关键机制，对发育与疾病具有基础性作用 [28]

天使综合征疾病概述 - 天使综合征是一种罕见的遗传性发育障碍疾病，约20000名新生儿中有一名患病，患病儿童有严重的智力障碍、癫痫发作、行走和睡眠障碍，以及缄默症[2] - 该疾病由位于15号染色体上的印迹基因UBE3A的突变或缺失导致，其遗传学原理比一般单基因遗传病更复杂，只有来自母亲的UBE3A基因拷贝表达[2] Rugonersen药物研发进展 - 罗氏公司研发的反义寡核苷酸(ASO)药物Rugonersen(RO7248824)通过靶向抑制UBE3A-ATS，解除其对来自父亲的UBE3A基因的沉默作用，从而恢复表达[6] - 1期临床试验(TANGELO研究)在61名1-12岁天使综合征儿童患者中评估了Rugonersen的安全性和耐受性[6] - 临床试验达到了主要终点，Rugonersen显示出可接受的安全性和耐受性特征，并观察到临床症状改善的迹象[3][8] 临床试验结果 - 对探索性终点的分析表明，Rugonersen可导致天使综合征相关脑电图异常出现剂量依赖性的部分正常化[8] - 药物显示出核心症状临床改善的信号，超出了自然病史数据的预期[8] - 初步临床结果支持Rugonersen在天使综合征治疗中的进一步开发[9]

内在无序蛋白（IDP/IDR）研究突破 - 内在无序蛋白（IDP）和内在无序区域（IDR）占据人类蛋白质组近一半比例，但因其缺乏稳定结构长期被视为"不可成药"靶点，难以开发靶向药物[2] - 诺奖得主David Baker团队利用生成式人工智能（Generative AI）设计出原子级精度的结合蛋白，成功攻克IDP/IDR靶点难题[3] 技术方法创新 - 采用基于diffusion的AI模型RFdiffusion，可从头设计自然界不存在的全新蛋白质，此前已应用于癌症免疫疗法等领域[5] - 开发两种互补设计策略： - "logos"策略通过预制1000个结合口袋库，组合生成数万亿种结合蛋白，适配随机序列多肽[9][11] - RFdiffusion策略直接生成与IDP/IDR结合的蛋白，无需预先指定靶点几何形状[7][22] 实验验证成果 - 测试43个靶点（21个疾病相关IDR+18个合成序列），39个实现紧密结合，34个亲和力达100皮摩尔至100纳摩尔[14] - 设计蛋白成功应用于： - 富集低丰度蛋白（蛋白质组学研究） - 靶向癌症受体无序结构域 - 抑制GPCR信号通路 - 阻断疼痛信号（DYNA_2b2结合蛋白亲和力<100皮摩尔）[14] - 针对胰淀素设计的结合蛋白可阻止2型糖尿病相关淀粉样纤维形成，亲和力3-100纳摩尔[17][18] 应用前景 - 为癌症治疗、神经疾病干预等提供新手段，例如调控IL2信号通路、靶向朊病毒等[17][18] - 设计工具已开源发布，可供全球研究人员免费使用[23][24] 行业影响 - 突破传统动物免疫法局限（IDR蛋白易降解导致抗体开发失败）[6] - 首次实现纳摩尔至皮摩尔级亲和力，达到自然界最强蛋白相互作用水平[20] - 两种策略互补：RFdiffusion擅长螺旋/链状靶点，logos策略适配无规则二级结构靶点[22]