文章核心观点 - 一项发表在《柳叶刀》上的大型随机对照试验（PUSH研究）表明，对于有结石病史且尿量偏低的患者，通过一套强化的多组分行为干预方案（包括液体处方、金钱激励、智能水杯和健康教练）来增加饮水量，虽然在两年随访期内成功增加了尿量，但未能有效降低症状性尿路结石的复发率[5][6][9][11][17] - 研究结论提示，仅靠推广“多喝水”这一单一行为，对于预防尿路结石复发的效果可能有限，未来的预防策略需要更加多元和精准，可能需结合饮食管理、药物干预及个体化风险评估[18][20] 研究设计与方法 - 研究名为PUSH（通过水合作用预防尿路结石），是一项由美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所资助的大型随机对照试验[8] - 研究招募了1658名有结石病史且24小时尿量偏低的参与者，随机分为两组：干预组826人接受包括液体处方、金钱激励（最初6个月每天达标有小额奖励）、智能水杯、健康教练等在内的组合干预；对照组832人仅接受常规口头建议并获赠非强制使用的智能水杯[9] - 研究的主要目标是评估该干预措施在2年随访期内能否降低症状性结石的复发风险[9] 研究核心发现 - **结石复发率无差异**：经过中位738天的随访，干预组有154人（18.6%）发生症状性结石事件，对照组有165人（19.8%），两组在统计学上没有显著差异[11] - **尿量显著增加**：作为中间指标，干预组在6、12、18和24个月时的24小时尿量均显著高于对照组，证明干预措施在增加饮水量方面是成功的[12] - **次要结局无优势**：在影像学检查中，两组在新结石形成或原有结石增长（≥2毫米）方面无差异，复合结局也无统计学差异[15] - **安全性良好**：干预措施安全，未出现需住院的低钠血症，干预组有12人（1%）出现无症状性低钠血症，对照组有2人（<1%）[15] 研究启示与行业影响 - 研究结果提示临床医生和科研人员，可能需要将目光投向“增加液体摄入”之外的其他依从性策略和二级预防手段[18] - 对于尿路结石的预防，可能需要更个体化、多管齐下的综合管理方案，包括更严格的饮食管理、药物干预以及对患者个体风险因素的深入评估[18] - 研究并未否定“多喝水”对泌尿系统健康的普遍益处，但指出对于预防特定人群（已有结石病史）的结石复发，单一行为干预可能收效有限[18] - 行为改变本身极具挑战，即使使用经济激励和个性化指导等高级手段，长期改变生活习惯（如持续大量饮水）依然困难，且研究中增加的尿量可能仍不足以产生有临床意义的保护效应[20] - 尿路结石成因复杂，涉及代谢异常、饮食结构、遗传倾向等多种因素，单纯增加尿量可能不足以抵消其他致病因素的影响[20]

在生命科学快速发展的今天， 空间组学 让我们看到细胞在组织中的位置与状态，而 AI 大模 型 则进一步打破了实验与计算的边界，让我们有机会从一张普通病理切片中预测空间蛋白和 分子信息。 本次培训将系统学习从多模态配准到模型训练、推理和课题迁移的完整流程，重点理解 AI大 模型项目是如何从任务定义、数据配对、输入输出设计、训练优化到结果评估， 真正 学会搭 建属于自己的 AI 大模型 。 不仅看懂顶刊、复现顶刊，更能举一反三，把"会用模型"真正升级为"会搭建自己 AI 大模 型"，把 AI 大模型沉淀成服务自己课题和成果产出的核心竞争力。 论文链接： https://doi.org/10.1038/s41591-025-04060-4 论文链接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.016 01 课程特色 1.真正学会搭建自己的AI大模型： 论文介绍 本次复现的两篇论文如下 不是只学会调用现成大模型，而是系统掌握从任务定义、数据配对、输入输出设计，到大模型训练、调参、评估和模型推理的完整搭建逻辑 。 2.两篇 顶刊复现与模型构建双线并进 ： 既复现CELL、Nature ...

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 角膜内皮细胞 （CEC） 是眼角膜最内层的一层细胞。在 20-39 岁的健康成年人中，CEC 密度约为每平方毫米 3000 个细胞，其每年下降约 0.3%。CEC 作为屏障限制房水和大分子向角膜基质扩散，同时其泵功能通过主动将离子和水运输到前房来维持角膜脱水和透明度。这一过程还支持 无血管角膜的营养输送和代谢废物清除。 衰老、基因突变、创伤或手术都可能导致 CEC 密度或功能下降，从而引发角膜水肿和视力丧失。目前， 角膜移植 仍是角膜内皮障碍的主要治疗方 法。然而，供体角膜稀缺，每 70 名有需求的患者最终只有 1 名能获得角膜 。因此， 角膜内皮基因治疗的发展和进步迫在眉睫。 近日，山东第一医科大学青岛眼科医院 谢立信 院士、 丛林 医生 、 周庆军 教授等 ， 在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为 ： Targeted AAV6 gene therapy restores corneal endothelial function in three hereditary corneal dystrophies 的研究论文，该论文 ...

药物机制与研发背景 - 玛仕度肽是信达生物研发的一种GCG/GLP-1双重受体激动剂，其作用靶点为胰高血糖素样肽-1受体和胰高血糖素受体 [2] - 激活GLP-1受体可抑制食欲、延缓胃排空以减少食物摄入，激活GCG受体可促进肝脏脂肪分解、增强能量消耗以改善脂肪肝，这种双重机制具有协同减重效果并能直接改善肝脏脂肪代谢 [2] 临床试验设计与患者概况 - 该2期临床试验旨在评估玛仕度肽9毫克剂量在肥胖且无糖尿病的中国成年患者中的疗效和安全性，患者平均BMI为34.3，平均体重为96.9千克 [4] - 试验为随机、双盲、安慰剂对照设计，80名患者以3:1比例随机分配接受9毫克玛仕度肽或安慰剂治疗24周，主要终点为从基线到第24周时体重变化的百分比 [4] 核心疗效数据 - 在第24周时，9毫克玛仕度肽治疗组的平均体重较基线减轻12.78%，相比于安慰剂组体重减轻了15.4% [5] - 经过24周治疗，81.7%接受玛仕度肽治疗的患者体重减轻了5%及以上，65.0%体重减轻了10%及以上，31.7%体重减轻了15%及以上，21.7%体重减轻了20%及以上，而安慰剂组均为0.0% [5] - 在第48周时，玛仕度肽治疗组的体重进一步减轻 [3][5] 其他获益与安全性 - 与安慰剂相比，玛仕度肽治疗与心血管代谢风险因素的更大改善相关 [7] - 最常见的不良事件包括恶心、腹泻和呕吐，玛仕度肽治疗组发生率分别为50.0%、38.3%和36.7%，安慰剂组分别为0%、10.0%和10.0%，大多数为轻度至中度 [7] 研究结论与意义 - 研究结果显示，玛仕度肽9毫克剂量在治疗24周后，对于BMI≥30 kg/m²且无糖尿病的中国成年人是安全的，并能显著减轻体重 [8] - 这些结果支持将玛仕度肽9毫克剂量作为治疗中国人群中度至重度肥胖的一种潜在治疗选择，并支持进一步开展相关临床研究 [3][8] - 此前，玛仕度肽的3期临床试验GLORY-1结果已于2025年5月发表在《新英格兰医学杂志》，显示每周一次4毫克和6毫克剂量在肥胖或超重的中国成年人中具有良好的减重效果和安全性 [4]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 全球范围内糖尿病和高脂血症等代谢性疾病的病例数量不断增加，并且呈现出地域差异，但环境地理因素 在形成这种模式方面所发挥的作用，目前尚不明确。 2026 年 3 月 20 日， 南京农业大学资源与环境科学学院 汪鹏 教授、 赵方杰 教授及 东南大学附属中大医 院 孙子林 教授（ 王芳芳与东南大学已毕业博士桑苗苗为论文的共同第一作者 ），在 Nature 子刊 Nature Health 期刊发表了题为： Dietary selenium from soil micronutrients and risk of incident type 2 diabetes 的研究论文。 这项研究揭示了 环境地理 在 代谢疾病 （2 型糖尿病） 发病风险中的重要作用—— 土壤中的硒含量 会通 过饮食影响人体内的血清硒水平 ，而 较高的血清硒水平与 2 型糖尿病 的发病风险增加显著相关 ，且这一 关联存在明显的 性别差异 （在男性中更显著） 。 该研究还显示，这种风险存在性别差异—— 在男性 中尤为显著 （风险增加 96%，近乎翻倍） ，而在女性 中未观察到统计学上的显著关联。这可能与激素 ...

由 RAS 原癌基因编码的四种主要亚型 （ KRAS4A、KRAS4B、HRAS 和 NRAS ） 与癌症的关联各不相 同，但由于它们之间的蛋白序列差异仅限于其无序的 C 末端，因此靶向特定 Ras 亚型的结合剂很少。为了 克服这一限制，研究团队利用基于深度学习的方法，为所有四种主要的 Ras 亚型的 C 末端 从头设计 Ras 异构体特异性结合蛋白 （RIB） ，这些 RIB 在体外和细胞内均能与目标 Ras 亚型特异性结合，破坏其膜定 位并抑制 Ras 活性。研究团队还使用 RIB 剖析了 Ras 亚型在 Ras G12C 抑制剂耐药性期间的不同作用，证 明了其在理解 Ras 生物学和疾病方面的实用性，并提示了潜在的治疗应用。 2026 年 3 月 11 日，诺奖得主、蛋白质设计先驱 David Baker 教授在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为： De novo design of Ras isoform selective binders 的研究论文。 04.合成生物学与基因线路设计 05.AI抗菌肽设计 06.CADD计算机辅助药物设计 07.AIDD药物设 ...

生平与教育背景 - 著名生物学家、1989年诺贝尔生理学或医学奖得主、加州大学旧金山分校原校长J 迈克尔·毕晓普于2026年3月20日因肺炎去世，享年90岁 [2] - 1936年2月22日出生于美国宾夕法尼亚州乡村，父亲是牧师，早期在乡村校舍接受教育 [4] - 1957年在葛底斯堡学院获得化学学士学位，随后进入哈佛医学院，于1962年获得医学博士学位 [4] - 在哈佛首次接触科学研究并进入动物病毒领域，后在NIH从事病毒学研究，于1968年加入加州大学旧金山分校 [4] 颠覆性的科学发现 - 其科学声誉建立在与哈罗德·瓦慕斯长达二十年的合作上，两人是平等的合作伙伴 [6] - 当时科学界普遍认为某些癌症由病毒引起，病毒携带的外来“癌基因”是罪魁祸首 [8] - 他们以劳斯肉瘤病毒为模型，提出并证实病毒中的癌基因本就存在于正常细胞中 [8] - 1976年在《自然》期刊发表里程碑发现，证实劳斯肉瘤病毒中的致癌基因src源自宿主细胞自身的正常基因（原癌基因） [8] - 该发现彻底改变了人类对癌症起源的理解，证明癌症威胁可能潜伏在自身基因组内部 [10] - 1989年，二人因“发现逆转录病毒癌基因的细胞起源”共同荣获诺贝尔生理学或医学奖 [10] - 该工作为后来识别HER2等关键癌基因、开发赫赛汀等癌症疗法奠定了理论基础，开启了精准抗癌新时代 [10] 学术领导与机构建设 - 1998年7月1日出任加州大学旧金山分校第八任校长，直至2009年8月卸任，创下该校校长任期最长纪录 [12] - 任期内主导规划并建设了UCSF使命湾校区，该项目将旧仓库和铁路站场改造为占地约57英亩的全新校区，成为全美规模最大的学术生物医学扩建项目之一 [13] - 2003年，使命湾校区第一座建筑Genentech Hall投入使用，随后一系列研究大楼和设施相继落成，形成了一个充满活力的科学社区 [13] - 与教务长合作制定了UCSF首个全面的全校战略计划，为丰富校园多样性、创造支持性工作环境奠定了基础 [13] - 在其领导下，UCSF确立了“促进全球健康”的新使命，并获得了创纪录的慈善支持 [13] 荣誉、影响与遗产 - 除诺贝尔奖外，还获得了拉斯克基础医学研究奖、美国国家科学勋章等众多荣誉 [15] - 1994年被任命为国家癌症顾问委员会主任 [15] - 是一位杰出的导师，培养了近300名博士和博士后，其学生包括因发现端粒酶而获得2009年诺贝尔奖的卡罗尔·格雷德 [15] - 晚年其名字与癌症研究继续紧密相连，例如在中国成都成立的“毕晓普癌症研究所”就致力于推动精准抗癌研究 [16] - 其一生留下的遗产包括对癌症本质的深刻洞察、一座世界级的生物医学研究中心以及激励无数后来者的科学精神 [16]

文章核心观点 - 一篇发表于《细胞》期刊的综述文章系统总结了RNA修饰在基因调控中的功能与通路，标志着该领域已从早期发现m6A等修饰，发展到深入理解其在转录后调控、染色质状态调节及疾病治疗中的关键作用[3][4][18] RNA修饰领域的发展与现状 - 自2010年“RNA表观遗传学”概念提出及2011年FTO被鉴定为首个m6A去甲基化酶以来，该领域发展迅速，远超早期里程碑[3] - 目前已在细胞RNA中鉴定出超过170种修饰类型，m6A及其他修饰不仅调控转录后过程，还在转录水平上连接RNA代谢与染色质状态，从根本上改变了对基因表达调控的理解[3] - 对RNA修饰机制的深入理解正在催生新的疾病检测和治疗策略[3] 主要RNA修饰类型及其调控机制 - N6-甲基腺苷（m6A）是最普遍且研究最深入的内部RNA修饰[6] - 假尿嘧啶（Ψ）、2′-O-甲基化（Nm）、5-甲基胞嘧啶（m5C）、N7-甲基鸟苷（m7G）和N1-甲基腺苷（m1A）已成为多种RNA类别中的关键调控因子，在多种细胞过程中对基因表达产生广泛影响[6] - RNA修饰通过“写入器”、“擦除器”和“阅读器”这三类蛋白质效应因子发挥作用[6] - 在转录后，mRNA的修饰调控着整个RNA的生命周期，包括加工、剪接、核输出、稳定性、翻译和定位，这些机制对于在动态转变期间协调基因表达程序至关重要[12] 技术进展与研究方法 - 转录组范围内RNA修饰的高通量图谱绘制方法经历了一场革命，相关技术已从基于抗体的MeRIP-seq发展到单碱基分辨率图谱绘制、单细胞和长读长测序方法[8] - 这些技术进步使得对各种RNA修饰进行全面、特定背景的表征成为可能，极大地推动了对其调控作用和机制的研究[8] - 表1详细列举了m6A、Ψ、Nm、m5C、m7G、m1A这几种主要修饰的测序方法、效应蛋白及分子功能[10] RNA修饰在染色质与转录调控中的新兴作用 - 自2020年以来，该领域进入新前沿，开始探索染色质和转录调控中的RNA修饰[12] - 染色质相关调控RNA（carRNA），包括增强子RNA、启动子相关RNA以及从重复元件转录的RNA，都带有m6A、m5C等化学标记[12] - 这些carRNA修饰可被专门的阅读器识别，从而招募组蛋白修饰酶、染色质重塑因子等染色质因子，以调节局部染色质状态和转录[12] - 这种调控通常是顺式作用，carRNA上的修饰可以利用宿主RNA序列来实现调控特异性，可能通过整合多个转录因子网络，同时协调大量基因集的转录调控[13] 功能意义与未来方向 - mRNA m6A在肿瘤微环境中调控细胞自我更新与分化以及免疫反应[9] - RNA修饰在信号转导、应激适应、干细胞维持、早期发育、免疫和神经发生等各种情况下具有功能重要性[12] - 该综述强调了进一步研究以识别更多的carRNA修饰、阐明其机制以及明确其在发育和人类疾病中的作用的迫切需求[18] - 一些基础见解已开始为治疗开发提供信息，催化新型治疗策略的发展[4][18]

文章核心观点 - 伦敦大学学院的研究团队在《自然-生物技术》发表研究，成功利用自体干细胞和生物支架在大型动物（猪）模型中培育并移植了功能性生物工程食管，实现了长期存活和功能恢复，这为治疗长段食管缺损等临床难题提供了革命性的个性化解决方案，并标志着组织工程领域的里程碑式突破 [2][3][17] 临床需求与现有挑战 - 长段食管缺损（如长段型食管闭锁、食管癌）治疗棘手，每3500名新生儿中就有1例食管闭锁，其中约10%因缺失段过长无法直接吻合 [2] - 现有治疗方案（如胃/结肠替代、牵引延长）存在吻合口瘘、狭窄、胃食管反流、运动功能障碍等高风险，且器官移植因供血复杂和供体稀缺不可行 [2] - 临床亟需一种能够个性化定制、无需免疫抑制、且能伴随儿童生长的功能性食管替代方案 [2] 技术方案与制造流程 - 研究采用“细胞+支架+生物反应器”的精密协作方案，为8只体重约10公斤的小型猪量身打造了生物工程食管 [6] - 第一步获取“种子细胞”：从每只动物腹直肌活检组织中分离出自体的周细胞样肌源性前体细胞和成纤维细胞，避免免疫排斥 [6] - 第二步准备“细胞公寓”：使用猪食管经处理得到纯净的细胞外基质支架，保留天然三维结构和生物力学特性 [6] - 第三步细胞植入与培养：以7:3比例将两种自体细胞通过微注射精准注入支架，随后在生物反应器中动态培养一周，单细胞核RNA测序显示细胞促血管生成表型增强 [6] - 整个制造流程可在8周内完成，符合临床转化时间要求 [8] 移植手术与短期结果 - 研究团队用一段2.5厘米长的工程化食管替换了小型猪同等长度的原生食管段，手术中使用可降解腔内支架临时支撑并用胸膜包裹以促进血管化 [10] - 所有8只小型猪术后均顺利度过30天，实现了100%的短期存活 [11] 长期存活与功能恢复 - 有5只小型猪成功达到计划的6个月研究终点，长期存活率为63%，且均无症状，能够正常进食 [12] - 高分辨率阻抗测压证实移植食管段出现了继发性蠕动波，表明其拥有了推动食物前进的收缩功能 [12] - 移植后小型猪的体重增长曲线与健康猪参考曲线基本一致，证明工程食管足以支持正常营养需求和生长 [12] - 所有猪在移植后都出现了不同程度的症状性食管狭窄（主要发生在支架移位或降解后），需要通过内镜球囊扩张或更换支架处理，早期普遍出现的上皮增生性息肉通过口服激素或内镜切除控制，这些并发症均在临床可管理范围内 [12] 组织成熟与结构分析 - 组织学显示，移植后1个月，移植物就出现了清晰分化的上皮层、黏膜肌层、黏膜下层和肌层，到6个月时，其生物力学性能（如刚度、极限强度）已非常接近原生食管 [14] - 空间转录组学分析显示细胞类型动态变化：移植前主要由周细胞和成纤维细胞构成，移植后1个月出现食管应有细胞类型，平滑肌细胞比例持续增加，至6个月时甚至超过了参照样本，骨骼肌细胞和神经细胞比例虽低于原生组织但呈增长趋势 [15] - 术后早期有大血管从椎体区域长入移植物，黏膜下层和黏膜肌层中可见不同大小的血管结构，神经标志物的表达提示神经正在再生和生长 [15] - 早期存在的局部炎症细胞浸润随时间推移减少，到6个月时，与炎症相关的基因表达已接近原生食管水平 [15] 研究意义与未来展望 - 该研究首次在生长中的大型动物模型中成功实现了环周食管组织工程移植物的长期功能整合 [17] - 研究证明了结合互补的再生策略（自体细胞）、预处理策略（生物反应器培养）和外科策略（可降解支架、胸膜包裹），可以制造出具有收缩功能、能持续结构成熟且无需免疫抑制的食管移植物 [17] - 尽管在实现完全自主的神经支配（原发性蠕动）和骨骼肌完全再生方面仍有挑战，但这项研究为解决长段食管缺损提供了迄今为止最有力的概念验证，为未来开发适用于儿童的、可生长的个性化食管替代物铺平了道路 [17]

行业技术背景与挑战 - CAR-T细胞疗法在血液类肿瘤中取得显著进展，但在占癌症绝大多数的实体瘤中效果仍不尽如人意[3] - 不变型自然杀伤T（iNKT）细胞是T淋巴细胞的独特亚群，具有同种异体潜能和强大的实体瘤归巢能力，在癌症免疫治疗中颇具吸引力[3] - 嵌合抗原受体重定向iNKT（CAR-iNKT）细胞已显示出抗肿瘤前景，但其临床疗效受限于体内激活不足以及在肿瘤微环境中的长期存活能力差[3] 最新研究突破 - 2026年3月17日，加州大学洛杉矶分校李松教授与杨莉莉教授团队在《自然-生物医学工程》上发表了一项关于增强CAR-iNKT细胞癌症治疗的研究[4] - 该研究开发了一种名为iMRAS（iNKT细胞靶向微颗粒募集和激活系统）的仿生平台，其作为一种“体内充电站”，旨在增强CAR-iNKT细胞的实体瘤治疗效果[4][6] - iMRAS平台由海藻酸盐微球构成，内部嵌入了可持续释放免疫刺激分子的纳米颗粒，表面呈递多种激活信号，整体结构模拟天然抗原呈递细胞[6] - 该平台可在体内局部招募并激活循环系统中的CAR-iNKT细胞，促进其扩增和持久存活，从而显著增强其抗肿瘤能力[6] 技术机制与临床前效果 - iMRAS作为“体内充电站”提供两种关键信号：1）CD1d-αGC复合物，用于模拟抗原呈递过程；2）IL-15/IL-15Rα复合物，用于促进CAR-iNKT细胞的增殖和持久性[6] - 该平台显著提高了CAR-iNKT细胞在淋巴瘤和黑色素瘤的临床前模型中的持久性和肿瘤抑制能力[6] 研究意义与前景 - iMRAS平台通过其仿生设计和局部免疫刺激作用，有助于克服当前细胞疗法在实体瘤中的局限性[8] - 该研究为基于CAR-iNKT细胞的癌症免疫疗法的发展奠定了坚实的基础[8]