编辑丨王多鱼 排版丨水成文 基因表达 由 转录调控因子、顺式调控元件与靶基因之间的相互作用共同构成的 转录调控网络 （ Transcriptional Regulatory Network， TRN ） 塑造。长期以 来，破译特定情境的 转录调控网络 （ TRN ） 一直受到细胞类型特异性染色质免疫沉淀测序 （ChIP-seq） 数据严重稀缺的限制。 2026 年 1 月 26 日，同济大学 张勇 教授团队 （ 余招伟 、 杨东旭 、 陈倩倩 、 张雨轩 为论文共同第一作者 ） 在 Cell Genomics 期刊 发表了题为： ChromBERT: A foundation model for learning interpretable representations for context-specific transcriptional regulatory networks 的研究论文。 该研究构建 并发布了 首个解码和可解释性地表征染色质上转录调控网络的基础模型—— ChromBERT 。 ChromBERT 通过在 大量 人类 ChIP-seq 数据上进行 预训练， 学习到了 全基因组 位点特异 ...

文章核心观点 - 斯坦福大学在《自然》杂志发表的研究首次揭示了努力行为背后的关键神经机制：当付出更多努力时，大脑伏隔核中的乙酰胆碱通过局部调控多巴胺释放来放大奖赏信号，这解释了为何个体更珍惜通过努力获得的东西，并为理解动机障碍和成瘾行为提供了新见解 [3][5][14] 研究背景与价值悖论 - 动物界普遍存在一个看似反直觉的现象：个体往往更偏好需要付出更多努力才能获得的奖励，这可能是在资源匮乏环境中增强进化适应性的机制 [5] - 尽管这种行为效应普遍存在，但其背后的神经机制此前知之甚少 [5] 实验设计与关键发现 - 研究团队设计行为任务，让小鼠通过不同次数的鼻触（从FR1到FR46）来获得相同奖励，并实时记录其大脑伏隔核中的多巴胺释放 [7] - 关键发现：对于相同的奖励，在高努力条件下会引发更强烈的多巴胺释放 [7] - 研究发现努力对多巴胺释放的调控主要发生在局部（伏隔核内），而非传统认为的依赖于中脑多巴胺神经元细胞体的活动 [9][10] 核心作用机制 - 乙酰胆碱是这一过程的关键：在高努力条件下，奖励交付会迅速引发伏隔核中的乙酰胆碱释放 [12] - 释放的乙酰胆碱与多巴胺轴突末梢上的尼古丁受体结合，从而在奖励交付时增强多巴胺的释放 [12] - 当使用尼古丁受体拮抗剂阻断该信号时，小鼠在高努力条件下的多巴胺释放减少，努力行为受损，但在低努力条件下无影响，证实了该相互作用的驱动作用 [12] 研究意义与潜在应用 - 该研究解决了关于乙酰胆碱是否能直接通过多巴胺轴突触发多巴胺释放的长期争议，表明只有在高努力情境下才能揭示这种功能性调控 [14] - 该机制依赖于与成瘾相同的尼古丁受体，提示未来的成瘾机制模型需要考虑这种局部的乙酰胆碱-多巴胺相互作用 [14] - 研究加深了对动机回路的基本理解，并有可能为动机障碍（如抑郁症）和成瘾行为开辟创新治疗道路 [3][14]

编辑丨王多鱼 胰腺导管腺癌 （ PDAC ） 是恶性程度极高的消化系统肿瘤。该肿瘤对放化疗、免疫治疗等常规抗肿瘤方 案均表现出显著抵抗性，且患者术后极易发生肿瘤转移与复发 ，被称为 " 癌症之王 " 。 之前的研究表明， 黑色素瘤、乳腺癌、 PDAC 等 组织中存在一类具有强致瘤能力的 肿瘤再生细胞 （ Tumor-Repopulating Cell，TRC ） 。此类细胞具备干细胞样特性，即单个细胞便可启动肿瘤的形成过 程；此外， TRC 可依靠自身的力学柔性逃逸 T 细胞的杀伤作用，并对化疗药物呈现出明显耐受性，是导 致 PDAC 治疗失败与肿瘤复发的关键因素。 中国医学科学院基础医学研究所 黄波 课题组前期研究发现， PDAC 细胞高表达 gasdermin E （ GSDME ） ，但并非用于介导经典的 细胞焦亡 ，而是通过 GSDME–YBX1–mucin 通路促进黏蛋白表达，形成保 护屏障，帮助肿瘤细胞抵抗胰腺消化酶 （例如糜蛋白酶） 的自身消化，从而在富含胰酶的胰腺微环境中存 活并进展。 在上述发现的基础上， 黄波 课题组进一步揭示， IFN-γ 、 IFN-β 、 TGF-β 三种细胞因子 （ ...

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 当我们快速站起来时，有时会感到一阵 头晕 ——这其实是重力在作怪，它让血液瞬间涌向下肢，导致大脑 供血不足。更严重的是，在创伤出血时，身体如何快速补偿血液流失？这些日常现象背后，是心血管系统 一套复杂的调节机制。 2026 年 1 月 28 日，哈佛大学医学院 Stephen Liberles 团队 （ 博士后 刘志凯 、 卢珊 为论文共同第一 作者） ，在 Nature 期刊发表了题为： Vagal blood volume receptors compensate for haemorrhage and posture change 的研究论文。 该研究发现了迷走神经在心脏中存在着一群依赖 PIEZO2 蛋白的感觉神经元，作为 血容量感受器 （ Blood Volume Receptor ） 监测血液体积变化，并在 姿势改变 （例如突然站立） 或 出血 时启动补偿反射， 防 止低血压和休克 。 通过神经束路追踪，研究团队进一步绘制了迷走神经在心脏中的分布图谱。他们发现，PIEZO2 神经元专门 形成端网末梢，而另一群 NPY2R 神经元则形成两种末梢：端网末梢和花束状末梢。但只 ...

科学发现概述 - 2021年，斯坦福大学团队发现RNA分子可被糖基化，形成glycoRNA，该发现由2022年诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授团队完成[2] - 2026年1月28日，哈佛大学波士顿儿童医院Ryan Flynn团队在《自然》期刊发表新研究，揭示了glycoRNA在活细胞膜表面与硫酸乙酰肝素形成复合物并调控VEGF-A信号转导[4][5] - 该研究揭示了glycoRNA在血管发育中的新作用，为理解疾病和开发新疗法开辟了新方向[4][5] 研究机制与发现 - 研究发现glycoRNA与细胞表面RNA结合蛋白形成的簇状结构，能够拮抗由硫酸乙酰肝素介导的VEGF-A下游ERK信号通路的激活[12] - 研究证实VEGF-A 165的硫酸乙酰肝素结合域负责与RNA结合，破坏这种相互作用会增强ERK信号传导，并在体外和体内实验中损害血管发育[12] - 该发现首次以VEGF为例，提出蛋白质的肝素结合区域也能够成为结合RNA的关键，为鉴定非经典RNA结合蛋白提供了新思路[13] 研究背景与意义 - 硫酸乙酰肝素蛋白聚糖已被确认为一类关键的质膜锚定共受体，能与多种生长因子和细胞因子相互作用，但其在细胞表面RNA存在背景下介导信号转导的机制此前知之甚少[9] - 血管内皮生长因子作为硫酸乙酰肝素结合因子，在发育和疾病进程中调控内皮细胞生长和血管生成[10] - 长期以来，对内皮细胞介导的VEGF-A活性调控的研究主要集中于理解硫酸乙酰肝素链的选择性硫酸化修饰[11] - 该研究揭示了glycoRNA和细胞表面RNA结合蛋白受肝素分子的新调控，并增添了其在血管发育过程中的新角色[13]

癌症特征理论框架的演进 - 2026年1月29日，Douglas Hanahan在《Cell》上发表了关于“癌症特征”理论的最新综述，这距离其与Robert Weinberg首次提出该理论已过去26年[2] - 2000年提出的原始理论包含六大特征：维持增殖信号、失活生长抑制因子、抵抗程序性细胞死亡、建立复制永生性、诱导或获取血管生成、激活侵袭和转移[5] - 2011年，理论增加了两大新特征：解除细胞代谢调控、逃逸免疫摧毁[6] - 2022年，Douglas Hanahan加入了第九个特征：解锁表型可塑性[6] - 如今，该理论框架已扩展为九大特征，并加入了四个理解维度，为癌症研究和治疗提供了更全面的路线图[3] 癌症的九大核心特征 - 第九个特征“解锁表观可塑性”指癌细胞能够改变自己的身份和特性，在不同细胞状态间转换，这解释了肿瘤内细胞类型的多样性以及癌细胞如何适应治疗压力[9] 理解癌症复杂性的四个维度 - 第一个维度是九大特征本身，即癌细胞获得的核心功能能力[12] - 第二个维度是五大使能表型特征，包括基因组不稳定性、促肿瘤炎症、神经系统调控、多态性微生物组和非突变表观遗传重编程，这些是促使癌细胞获得核心特征的关键因素[12] - 第三个维度是肿瘤微环境中的各种细胞，包括癌细胞、衰老细胞、癌相关成纤维细胞、神经元、内皮细胞、周细胞、巨噬细胞、中性细胞等，它们像“犯罪同谋”一样帮助癌细胞获得必要特征[12] - 第四个维度是全身性相互作用，强调癌症作为全身性疾病与机体其他部分的复杂互动[13] 新兴研究焦点：神经系统与微生物组 - “癌症神经科学”成为新焦点，神经不仅分布在肿瘤周围，还与癌细胞有密切交流，甚至形成“类突触”连接，通过神经递质接收生长信号，这解释了某些癌症沿神经扩散（神经周围浸润）的现象[20][21] - 神经系统调控已成为一个独立的使能特征，其重要性不亚于血管系统，靶向神经与癌症相互作用的治疗策略可能成为未来新方向[21] - 人体内外的微生物组（细菌、真菌、病毒等）对癌症有深远影响，其构成因人而异，并影响癌症的发生和治疗反应[23] - 肠道微生物组可能通过调控免疫系统影响癌症免疫治疗效果，研究表明将对免疫检查点抑制剂有反应者的粪便移植给无反应者，可增强治疗效果[24] - 微生物组可能影响癌细胞能量代谢、免疫逃逸等多个特征，针对微生物组的调节可能成为癌症治疗的新辅助手段[25] 未来治疗方向：多特征协同靶向 - 基于对癌症特征的深入理解，科学家提出了“特征协同靶向”治疗策略，即同时靶向多个癌症特征，使癌细胞难以同时产生多种耐药机制[27] - 临床上已有成功组合案例：抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的组合，在部分肾癌、肺癌和肝癌中显示优于单一药物的效果；PARP抑制剂与抗血管生成药物的组合在部分卵巢癌患者中也显示益处[31] - 未来可能出现更多针对不同特征的药物组合，例如免疫检查点抑制剂与针对肿瘤微环境免疫抑制细胞的药物联合使用[31] - 随着单细胞测序、空间转录组学等技术的发展，科学家将能更精确地绘制每个肿瘤的特征图谱，为个体化治疗提供指导[31]

研究背景与疾病概述 - 常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病是一组罕见且遗传性的皮肤疾病 患者自出生即遭受全身性脱屑和皮肤功能障碍的折磨 目前尚无有效治疗手段 [2] 核心研究成果 - 2026年1月27日 Cell Stem Cell 期刊发表了一项关于使用脂质纳米颗粒进行非病毒原位基因编辑治疗先天性鱼鳞病的研究 [3] - 该研究开发了一种基于脂质纳米颗粒的非病毒载体原位碱基编辑技术 在人类皮肤模型中对致病突变进行了安全有效的编辑 [3] - 研究针对最常见的ARCI致病突变TGM1 c877-2A>G 该突变导致TGM1基因异常剪接 [5] - 通过局部应用LNP递送的胞嘧啶碱基编辑器eTd 在皮肤组织中修复了约12%的野生型TGM1基因 [5] - 该疗法实现了约30%的野生型TGM1酶活性的功能恢复 [5] 技术安全性与特性 - 毒性研究和全面的脱靶分析表明 该疗法即使重复应用也展现出优异的安全性特征 [5] - 通过高灵敏度方法确定 脂质纳米颗粒或其递送的载荷均未发生全身性分布 [5] 研究意义与前景 - 该研究提供了关于原位修复遗传性皮肤病致病基因突变可行性的全面临床前数据 展示了其治疗潜力 [7] - 该研究为严重遗传性皮肤病的下一代治愈性疗法铺平了道路 [3][7]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 而现在， 由多国科学家组成的团队利用先进的 古 DNA 技术，成功从遗骸的内耳骨中提取并分析了遗传物 质，揭开 了这段史前故事的真相，该研究于 2026 年 1 月 28 日发表在了 《 新英格兰医学杂志 》 （NEJM） ，论文题为： A 12,000-Year-Old Case of NPR2 -Related Acromesomelic Dysplasia 。据 悉，这也是 NEJM 首次发表古 DNA 研究。 研究团队利用 古 DNA 技术对这个青少年做出了 罕见病基因诊断 ，确认其患有 NPR2 基因相关的 Maroteaux 型肢端肢中骨骼发育不全 （ acromesomelic dysplasia-Maroteaux type ， AMDM） 。令人 惊讶的是，这名古代狩猎-采集者在生理受限的情况下仍存活至青少年后期，遗传分析显示，她与相拥合葬 的成年个体存在 一级亲缘关系 （母女或姐妹） ，研究团队推测，家族照料可能帮助她应对生存挑战。 这是迄今为止 人类历史上通过 DNA 确认的最早基因诊断，也是最早的罕见病诊断和家族性遗传病例。 基于古 DNA 的疾 ...

核心观点 - Genos团队受DeepSeek“外挂大脑”模式启发，在生命科学领域提出Gengram创新模块，通过高效的检索机制替代部分繁重计算，解决了基因组基础模型的核心瓶颈，在提升实证性能的同时兼顾了机制可解释性 [2] - Gengram模块作为一个极轻量的插件，仅约20M参数，却能极大提升百亿参数基因组大模型的能力，实现了“小插件撬动大模型”的效果 [18] 技术突破与创新 - **核心瓶颈**：当前主流基因组大模型采用单碱基分词形式处理DNA序列，效率极低，难以在长达数亿的碱基序列中有效识别由特定碱基组合（Motif）决定的功能元件 [7][8] - **解决方案**：Gengram实现了“静态模体识别”与“动态语境推理”的结构解耦 [10] - **外置“基因字典”**：预构建涵盖1-6碱基长度的哈希字典，存储生物学常见的短序列组合，使模型可直接检索先验知识，无需从零推导 [10] - **动态门控机制**：模型学会根据基因组区域重要性动态调整，在关键区域（如编码区、调控区）积极调用记忆库，在无功能背景区则抑制以减少计算干扰 [10] - **关键发现**：模型训练时，当用于聚合信息的局部窗口大小设定为21bp（碱基对）时性能达到最优，这恰好对应DNA双螺旋旋转两圈的长度，使模型在处理一维序列时能隐约感知DNA的三维空间结构 [13][14][15] 性能表现 - **任务性能提升**：搭载Gengram后的大模型刷新了多项基因组任务的SOTA记录，在剪接位点识别等任务上AUC提升16.1% [6] - **数据能效比出色**：集成Gengram的模型仅需极小规模训练数据，便能在核心任务上媲美乃至超越训练数据规模领先其数倍乃至数十倍的公开模型 [18] - **应用基础**：实验基于Genos团队于去年10月发布的全球首个百亿级人类基因组基础模型“Genos”实现，该模型已应用于华大基因面向遗传病临床检测的大语言模型GeneT [18] 团队与行业背景 - **团队构成**：Genos团队结合了华大生命科学研究院的组学大数据经验与之江实验室的计算和模型能力，形成了“数据+算力”的强强联合，是攻克AI for Science领域壁垒的关键配置 [20] - **行业意义**：该工作展示了当AI深度对齐生物学逻辑时，在解读“生命之书”方面取得的重大进展 [21]

研究背景与意义 - 北京智源人工智能研究院在《Nature》正刊发表了一项关于多模态大模型Emu3的研究，这是我国科研机构主导的大模型成果首次在《Nature》正刊发表[2] - 多模态学习指AI同时处理文本、图像、视频等多种信息的能力，开发统一的算法一直是该领域的“圣杯”[6] - Emu3模型基于“预测下一个词元”的简单核心理念，统一了大规模文本、图像和视频的多模态学习，对构建可扩展、统一的多模态智能系统具有重要意义[3][6] 技术原理与框架 - Emu3的秘诀在于“词元化”，它使用统一的视觉分词器将图像或视频片段压缩成离散词元序列，例如将一张512x512图像转为4096个词元，文本则通过BPE编码为词元，所有词元被输入Decoder-Only的Transformer模型，通过预测下一个词元来学习多模态关系[7] - 该设计消除了对扩散模型或外部编码器的依赖，实现了端到端训练[7] - 训练过程分为三个阶段：1) 使用大规模多模态数据进行预训练，并平衡文本和视觉词元的损失权重；2) 针对生成任务进行质量微调，并结合人类偏好优化提升输出质量；3) 推理时支持分类器无关引导，实现低延迟、高通量的生成[10][11] - 研究在训练中发现了稳定的规模定律，模型性能随数据量和参数增加呈幂律提升，这意味着其扩展可预测[11] 模型性能表现 - 在图像生成任务中，在MSCOCO、GenEval等基准上，Emu3的人类偏好得分达70.0，优于Stable Diffusion v1.5的59.3和SDXL的66.9[13] - 在视频生成任务中，在VBench评估中，Emu3得分81.0，与主流扩散模型相当，例如Open-Sora-1.2的79.8，且能预测未来帧，实现视频扩展[13] - 在视觉语言理解任务中，在12个基准测试中平均得分62.1，媲美LLaVA-1.6的61.8等组合模型[13] - 在机器人操作任务中，在CALVIN模拟环境中，Emu3将语言、视觉和动作表示为统一词元序列，完成5个连续任务的成功率达87.0%[13] 研究影响与未来展望 - Emu3证明了“预测下一个词元”这种单一目标足以统一多模态学习，无需复杂设计，具有简单性、可扩展性和通用性[15][17] - 该框架有望推动原生多模态助手、世界模型以及具身智能等方向的发展[15] - 研究团队在Emu3基础上推出了Emu3.5，其通过大规模长时序视频训练，学习了时空与因果关系，展现出随规模增长而提升的物理世界建模能力，并观察到多模态能力随规模扩展而涌现的趋势，实现了从“预测下一个词元”到“预测下一个状态”的范式升级[15]