文章核心观点 - 斯坦福大学的研究团队在《自然》杂志发表了一项开创性研究，首次在活体多细胞动物（秀丽隐杆线虫）中，利用磁共振技术成功控制自旋相关自由基对的动力学[2][3] - 该研究验证了量子效应可在复杂生物体内存在并被操控，为远程非侵入性调控生物分子过程（如基因表达）开辟了新途径，标志着量子生物学从观察迈向了工程化应用的新阶段[3][15] 量子生物学与自旋相关自由基对 - 自旋相关自由基对是一类其反应行为受电子自旋状态显著影响的分子实体，其自旋态可存在于量子相干叠加状态，使反应路径对外部磁场高度敏感[2] - 外部磁场可以调整SCRP的状态比例，从而改变化学反应结果，叠加特定频率的射频磁场则可精准调控其状态，此技术称为反应产额检测磁共振[7] 研究设计与实验方法 - 研究团队选择红色荧光蛋白和黄素辅因子的组合，通过对线虫进行基因改造，使其表达特定红色荧光蛋白，该蛋白在光照下与细胞内黄素相遇可形成SCRP[9] - 实验使用亥姆霍兹线圈产生静态磁场，并用频率约450 MHz的环形谐振器产生射频磁场，构成一个精密的量子“遥控器”系统[11] - 通过宽场荧光成像实时观察红色荧光蛋白的发光强度变化，以直接反映自由基对的量子状态和化学反应产率[12] 关键实验结果与发现 - 施加合适的静态磁场时，线虫体内红色荧光蛋白的发光强度下降了约6%；叠加特定频率的射频磁场时，发光强度又显著回升，变化精确发生在电子自旋共振频率附近[12] - 测量显示，SCRP的量子相干时间超过4纳秒，证明了量子相干现象可以在室温、潮湿、复杂的生物体内存在并被控制利用[13] - 磁场调控作用在不同组织中程度不同，在肠道组织中效应最强，在神经元组织中相对较弱，这可能与黄素浓度或组织微环境的氧化还原状态差异有关[13] 研究意义与未来应用潜力 - 该研究首次在活体多细胞生物中实现了工程化量子系统的磁共振控制，架起了量子物理学与生物学之间的桥梁[3][15] - 未来潜在应用包括：通过体外施加磁场远程调控肿瘤细胞基因表达以实现无创治疗、设计磁场敏感的报告系统实时监测生物过程、开发基于量子效应的新型生物传感器和成像技术[15] - 研究标志着量子生物学进入主动设计与工程化应用的新阶段，未来可能通过定向进化开发出更敏感、特异的量子蛋白，作为连接量子技术与生命系统的桥梁[15]

衰老相关疾病与组织缺氧机制研究进展 - 衰老相关疾病会因组织缺氧而加重，但其潜在机制目前仍不清楚 [2] 衰老新标志与红细胞功能研究 - 研究确定衰老的一个新标志：由二磷酸甘油酸变位酶（BPGM）酶活性降低导致的红细胞葡萄糖代谢重编程受损 [3] - 成熟的红细胞是人体内数量最多且唯一能输送氧气的细胞类型，对缺氧极为敏感，能释放更多的氧气 [6] - 红细胞释放氧气的能力会随着年龄的增长而逐渐下降，并且与衰老相关的组织功能障碍密切相关 [8] 红细胞代谢重编程与衰老机制 - 由于BPGM活性降低导致的2,3-二磷酸甘油酸（2,3-BPG）含量减少，是随着年龄增长红细胞氧释放能力下降和功能障碍的一个代谢检查点 [8] - 当葡萄糖代谢受损时，红细胞摄取肌苷作为替代“燃料”，通过增加的嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）活性转化为核糖-1-磷酸，这是红细胞衰老过程中的重要代偿性机制 [8] - 研究揭示，由于BPGM酶活性降低导致的葡萄糖代谢重编程受损，是红细胞生物能量下降的原因 [10] 肌苷的潜在治疗应用 - 研究提出了通过补充肌苷来改善红细胞功能、对抗衰老相关病变的创新性治疗思路 [3] - 在临床前研究中，肌苷补充剂成功缓解了随年龄增长而出现的BPGM活性降低，这种降低会导致葡萄糖代谢受损、氧气输送减少以及组织功能障碍 [8] - 补充肌苷可能是一种潜在的抗衰老疗法 [10][11] 研究背景与挑战 - 人口老龄化速度迅速加快，给全球的医疗保健系统带来巨大压力，并造成经济负担 [6] - 老年人普遍易患多种疾病，包括心血管疾病、肥胖症、代谢紊乱和神经退行性疾病 [6] - 目前尚缺乏一种专门针对红细胞功能并对抗与衰老相关的组织功能衰退的有效手段 [7]

SHR-A1811（艾维达）药物概述 - 恒瑞医药子公司苏州盛迪亚自主研发的HER2靶向抗体偶联药物，由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷偶联而成[2] - 在接受过大量治疗的HER2表达或突变的晚期实体瘤患者中表现出显著的抗肿瘤活性[2] - 临床前研究显示，其有效载荷SHR169265的膜通透性和细胞杀伤效力优于德曲妥珠单抗的有效载荷[6] - 药物具有增强的旁观者效应和出色的稳定性，有效载荷释放率低于1%，药抗比为6，表明其良好的安全性[6] 全球1期临床试验（HORIZON-X）核心结果 - 试验为全球多中心、首次人体1期临床试验，于2020年9月7日至2024年6月4日进行，共纳入396名患者[7][8] - 入组患者均为不可切除、晚期或转移性HER2表达或突变的实体瘤患者，且对标准疗法耐药或不耐受，此前已接受过2-4种治疗方案[7][8] - 主要终点为剂量限制性毒性、安全性和推荐的2期临床试验剂量[7] - 安全性方面，65.9%的患者出现了3级或更高级别的治疗相关不良事件，任何级别间质性肺病的发生率为2.5%[8] - 疗效方面，HER2阳性乳腺癌患者的中位无进展生存期为25.0个月，HER2低表达乳腺癌患者为11.0个月，非乳腺肿瘤患者为3.5至17.2个月[8] 行业背景与药物定位 - 靶向HER2的药物是治疗HER2过表达或突变实体瘤的重大进展，抗体偶联药物结合了单抗的靶向特异性和化疗药物的细胞毒性[5] - 德曲妥珠单抗是抗HER2 ADC领域的开创性药物，其获批适应症从乳腺癌扩展到非小细胞肺癌、胃癌等多个领域[5] - 当前ADC治疗领域仍面临间质性肺病风险和耐药机制等挑战[6] - SHR-A1811在晚期非小细胞肺癌的二线治疗及乳腺癌新辅助治疗中已显示出令人鼓舞的疗效和安全性，目前有多项临床试验正在探索其更广泛的适应症[6] 研究结论与潜力 - 该1期临床试验的最终分析证实了SHR-A1811作为治疗HER2表达和突变实体瘤的高效且安全治疗选择的潜力[11] - 良好的安全性，加上在多种实体瘤中令人鼓舞的疗效，使其成为HER2靶向治疗有希望的替代方案[11]

研究背景与核心问题 - CAR-T细胞疗法存在原发性耐药问题，限制了其广泛应用 [2] - 此前研究发现，肿瘤中关键内在抗性因子CD58的缺失会导致CAR-T细胞免疫突触形成不足、活化和细胞毒性受损，从而引发耐药性 [2] - 但CD58缺失导致CAR-T细胞功能障碍的具体信号通路和转录变化此前尚不清楚 [2] 核心研究发现与机制 - 研究阐明了肿瘤细胞CD58缺失通过选择性抑制AP-1信号通路，导致CAR-T细胞线粒体及能量代谢功能障碍，并最终诱发内源性凋亡的分子机制 [3] - 在受损的CAR-T细胞中，AP-1介导的激活受抑制，导致线粒体生物合成减少、代谢动力学受损、线粒体膜电位丧失以及活性氧积累 [5] - 这种AP-1的减弱通过内在的线粒体途径触发了不依赖死亡受体的细胞凋亡 [5] 潜在干预靶点与策略 - 研究团队发现，阻断双特异性磷酸酶-6（DUSP6）是一种有效方法，能够补充AP-1信号转导，同时显著降低CAR-T细胞凋亡，并增强线粒体适应性、增殖能力和长期细胞毒性 [5] - DUSP6缺失的CAR-T细胞的转录组谱显示，T细胞活化特征显著上调，且代谢途径丰富 [5] - 敲除DUSP6不仅能逆转CD58缺失引起的CAR-T细胞功能损伤，还可通过增强CAR-T细胞的激活状态与代谢能力，全面提升其功能适应性 [3] 临床相关性与应用前景 - 通过大量样本和单细胞RNA测序分析发现，对基于T细胞的免疫疗法有响应的患者体内DUSP6的表达水平降低，这表明其与患者的治疗结局相关 [7] - 研究结果重新定位了CD58不仅是免疫突触的组成部分，还是CAR-T细胞生物学中的一个代谢检查点 [7] - 该研究提示DUSP6基因敲除是增强CAR-T细胞在更广泛应用中的效力的一个有前景的工程靶点 [7]

文章核心观点 - 研究发现肠道共生菌是调控体内递送系统（IDS）疗效的关键因子，通过一条“肠-肝免疫轴”影响肝脏对IDS的清除 [4] - 肠道细菌通过调控肠上皮细胞的色氨酸代谢，产生血清素，远程激活肝脏库普弗细胞，从而广泛增强其对多种IDS的清除 [8][9] - 通过饮食干预或药物阻断暂时抑制血清素信号，可显著降低肝脏清除率，大幅提升多种基于IDS的疗法的递送效率与治疗效果 [4][9] 研究背景与行业现状 - 体内递送系统（IDS，包括合成载体如LNP和病毒载体如AAV）对于基因治疗、mRNA疗法和靶向癌症治疗至关重要，但其临床应用因递送效率低而受阻 [3][7] - 肝脏是IDS清除的主要场所，肝脏驻留的库普弗细胞是主要的清除细胞，能捕获大部分给药剂量 [7] - 行业现有策略（如表面修饰、材料重设计）在通用性、安全性和临床转化方面仍有很大改进空间 [7] 核心发现与机制 - 破坏肠道微生物群或阻断细菌感应受体，可显著降低肝脏清除率并提高多种IDS的递送效率，且效果与IDS的化学成分或所递送物质无关 [8] - 革兰氏阴性菌是驱动该信号轴的主要因素，其通过调控肠上皮细胞色氨酸代谢，促使上皮细胞产生血清素 [8][9] - 血清素作为关键信使，通过库普弗细胞上的特定受体触发细胞骨架重塑并上调吞噬相关基因，从而广泛增强库普弗细胞对IDS的摄取 [9] 治疗应用与效果提升 - 通过限制饮食中血清素生成来源或阻断相关血清素受体进行短暂干预，可广泛提高IDS的递送效率 [9] - 该策略使化疗和溶瘤病毒疗法的效果提高了**3倍以上** [4][9] - 该策略使体细胞基因编辑和mRNA疗法的效果提高了**5-15倍** [4][9] 行业意义与前景 - 该研究从机制上破解了困扰药物递送领域数十年的“载体非特异性清除”难题 [5] - 提出递送载体在体内的分布与清除由“跨器官调控网络”共同塑造，而非仅由材料或单一器官决定 [5] - 靶向色氨酸代谢或血清素信号转导的策略，为提高IDS效率提供了一种广泛适用的新方法，对基因治疗、mRNA疗法及精准癌症治疗具有良好的应用前景 [11]

撰文丨王聪 人类的疼痛敏感度存在每日波动，例如，神经性疼痛或类风湿性关节炎的患者常在傍晚时分疼痛症状加 重。然而，这种 昼夜节律性疼痛 的神经机制，目前仍不清楚。尽管之前已有研究发现 中枢神经系统 （CNS） 存在节律性变化，但神经元活动的昼夜节律与疼痛敏感度之间存在直接关联的支持性证据仍然有 限。 2026 年 3 月 19 日，中国科学技术大学 张智 教授、 晋艳 特任教授、 钱俊超 研究员作为共同通讯作者 （ 卫鸿芮 、 娄倩倩 、 李乐娴 、 唐兰 为论文共同第一作者） 在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题 为： Hypothalamic clock governs circadian pain 的研究论文， 该研究 阐明了 疼痛存在昼夜 差异 的新机制 ， 在神经病理性疼痛小鼠模型中，疼痛阈值存在每日波动， 这是由下丘脑生物钟至下行镇痛系统的节律性回路所驱动的。白天 （小鼠的非活动期） ，视交叉上核血管 活性肠肽能神经元 （SCN VIP ） 活性增强，通过激活涉及室旁核 （PVN） 和 腹 外侧中脑导水管周围灰质 （vlPAG） 的信号通路，最终提高疼痛敏感性。夜间 （小鼠活动期） ，S ...

疾病背景与治疗需求 - 系统性红斑狼疮合并原发免疫性血小板减少症在中国SLE患者中的患病率为16%，部分患者会进展为对常规疗法反应不佳的难治性SLE-ITP，导致长期预后不佳 [3] 临床研究核心发现 - 一项研究者发起的临床试验使用合源生物开发的抗CD19 CAR-T细胞疗法，治疗了6名难治性SLE-ITP患者，结果显示该疗法安全有效，所有6名患者均达到临床缓解，其中3名患者达到完全缓解并停用了免疫抑制剂 [4][6] - 治疗相关不良事件仅限于2例患者出现1级细胞因子释放综合征，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征，中位随访时间为12个月 [6] - 探索性分析表明，完全缓解者表现出免疫系统全面重置，而部分缓解与骨髓浆细胞持续存在、巨核细胞成熟通路活性减弱及转录因子失调有关 [6][8] 研究结论与意义 - 研究结果初步支持CD19 CAR-T细胞疗法作为难治性SLE-ITP的一种有前景且安全的治疗方法，但需要大规模试验进行验证 [7]

研究背景与核心发现 - 听力损失被认为是导致认知能力下降和痴呆的潜在主要可调控风险因素，但二者之间的因果关系此前尚未明确 [2] - 2026年3月19日，中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔团队在Cell子刊Cell Stem Cell上发表研究，揭示了听觉活动通过蓝斑-去甲肾上腺素系统维持成年神经发生和认知功能，确立了听力损失与认知衰退之间的因果关系 [3] 具体机制与实验发现 - 特异性清除耳蜗外毛细胞的小鼠表现出明显的听力损失，进而导致认知功能障碍和成年海马体神经发生缺陷 [4] - 海马体齿状回通过一条神经轴向通路接收听觉输入，该通路起源于脑桥尾侧网状核的谷氨酸能神经元，并经由蓝斑的去甲肾上腺素能神经元进行中转 [4] - 听力损失会减少从脑桥尾侧网状核谷氨酸能神经元至蓝斑去甲肾上腺素能神经元的传入，从而降低去甲肾上腺素水平 [4] - 刺激从脑桥尾侧网状核谷氨酸能神经元至蓝斑去甲肾上腺素能神经元的传入，能够挽救由听力损失引起的神经发生缺陷和认知功能障碍 [4] 研究结论与重要性 - 研究确立了听力损失与认知衰退之间的因果关系，并强调了维持听力健康对于保持认知功能的重要性 [3][7] - 研究核心发现包括：听力损失会损害成年海马体神经发生和认知功能；听觉输入通过特定神经元控制蓝斑去甲肾上腺素能神经元活动；刺激相关神经传入可恢复认知障碍 [8]

文章核心观点 - 德州大学西南医学中心Daniel Siegwart教授团队开发了一种新型“三脚架型”肺靶向脂质，用于构建高效且高选择性的脂质纳米颗粒，实现了对肺部基因递送和编辑效率的显著提升，有望推动肺部疾病基因疗法的发展 [3][4][7][9] 技术突破与原理 - 研究团队通过一步组合式共轭反应，合成了由多样化胺头基与尾链构成的444种季胺脂质，系统揭示了其复杂构效关系 [7] - 最优脂质分子具有独特的三脚架状结构：一个季胺头基为核心，三条长烷基链为支脚，一条短链为手柄 [7] - LuT脂质通过吸附血浆蛋白改善了内体逃逸、货物释放和内源性靶向机制 [7] 性能数据与筛选效率 - 在第一个脂质库的318个候选物中，有124个表现优异，命中率达39% [7] - 在第二个脂质库的126个候选物中，有72个表现优异，命中率提升至67% [7] - 最优LuT LNP（1A7B13 LNP）的mRNA递送效率相比基准体系DOTAP SORT LNP提高了25.5倍 [9] - 最优LuT LNP递送CRISPR–Cas9的基因编辑效率相比基准体系提高了9.2倍，且对肺部的递送选择性超过90% [9] 应用潜力与行业影响 - 该技术源于2020年开发的SORT-LNP技术，通过添加第五组分实现了对肝脏以外器官的靶向递送 [3] - 高效的肺部靶向递送系统对于治疗遗传性呼吸系统疾病、感染、纤维化以及癌症等肺部疾病至关重要 [3] - 通过递送IL-10 mRNA，最优LuT LNP对急性肺损伤展示出极具前景的治疗效果 [9] - 该研究极大地拓展了肺部特异性递送载体工具箱，有望推动更安全的肺部蛋白替代与基因校正疗法的开发 [9]

研究核心成果 - 中国科学院深圳先进技术研究院与哈佛大学团队在《自然》期刊发表研究，开发了一套基于丝氨酸重组酶的“细胞分化编程装置”，实现了对细胞分化类型、比例、顺序的精准程序化控制[2] - 该技术使单个祖细胞能够像“细胞社会的建筑师”，自主构建出功能多样、比例可控的“细胞社会”，为生物制造和组织工程提供了革命性工具[3] 技术原理与核心突破 - 核心技术是设计了一个基于丝氨酸重组酶的“二元分化装置”，在细胞基因组中安装由特殊DNA位点组成的“开关”，诱导后能不可逆地随机打开一侧，使细胞分化为红色或绿色，且比例可预测[7][8] - 通过调节DNA位点间的序列、长度或单个碱基，可连续调控两种细胞的比例，实现从约0.1%到99.9%的精确控制，并建立了预测准确率达88.7%的数学模型[12][14] - 利用重组酶识别位点的不同变体，实现了多个“开关”的正交并联，单个酵母祖细胞可同时分化出8种不同颜色的子代，其比例符合各开关打开概率的乘积，即细胞学会了“乘法运算”[16][18] - 通过串联多个开关，可逐级、有序地诱导细胞分化，模拟干细胞的分步分化过程，实现层次清晰、顺序分明的细胞类型产生[20][22] 功能化应用展示 - 构建“菌群调色板”：通过调控分化比例，使祖细胞产生的合成紫色与橙色色素的两类细胞，让整个菌群表现出从深紫到亮橙的连续色彩变化[23] - 应用于纤维素降解：将三种纤维素酶基因分配至三类分化出的子代细胞中，形成一个分工明确的“纤维素降解联合体”，优化比例后其降解效率可与同时表达三种酶的工程酵母媲美，且生长速度更快[23][25] - 该策略的核心价值在于将所有功能程序预置在同一个祖细胞中，使其在目标环境中“就地分化、就地干活”，简化了传统多菌株分别培养再混合的繁琐流程[25] 细胞自组装与空间构建 - 将分化装置与细胞表面黏附分子结合，使分化出的不同类型子代细胞能通过“分子魔术贴”自组装成特定空间结构，如在酵母中形成红-蓝-绿相间的复杂聚集体[27][29] - 在哺乳动物细胞中引入SynNotch接触依赖信号系统，约100个始祖细胞在96小时内能自主分化、聚集，形成具有内部结构的多细胞聚集体，并展现“自我分选”能力，形成边界清晰的“细胞区室”[29] 平台价值与未来展望 - 该研究构建了一个模块化、可编程的细胞分化平台，能对子代细胞的类型、比例、时间顺序进行精准定量控制，并驱动功能群落形成和复杂多细胞形态构建[31] - 平台为组织工程与再生医学提供了新可能性：统一“种子细胞来源”，提升制备一致性与可溯性；实现“自下而上”的自组装，形成更接近天然状态的组织；提供“动态调控”可能，有望分步构建复杂三维器官结构[31] - 该技术旨在推动“智能细胞”成长为具有特定功能的“活体材料”，如自我修复的生物皮肤、合成药物的微型类器官，甚至可用于移植的人工组织雏形，标志着从“培养细胞”向“培育器官”的跨越[31][32]