尼帕病毒近期疫情与背景 - 印度西孟加拉邦近期出现尼帕病毒感染病例，近百人被要求居家隔离，疫情源头可能为患者误食被蝙蝠污染的新鲜椰枣汁[2] - 泰国和尼泊尔已加强对来自印度旅客的筛查措施，中国已将尼帕病毒纳入《国境卫生检疫法》监测目录，目前国内尚未报告相关病例[2][3] 尼帕病毒病原学特征 - 尼帕病毒是一种高致病性副粘病毒，病死率高达40%-75%，被世界卫生组织列为需要紧急研究和开发的优先病原体[4][6][7] - 病毒天然宿主为果蝠，其唾液、尿液、粪便等可污染食物（如水果、生椰枣汁），导致人类感染[11][14] - 病毒可通过动物传人（如接触感染猪只）和人际传播（如接触感染者体液、呼吸道飞沫）两种途径扩散，潜伏期通常为4-14天，最长可达45天[13][14][17] 尼帕病毒感染与临床 - 感染后症状多样，可从非特异性流感样症状（发烧、头痛）发展为严重呼吸道症状（急性呼吸窘迫）和致命性脑炎（癫痫、昏迷）[19] - 幸存者可能面临长期神经系统并发症，如持续性癫痫、性格变化、记忆问题，甚至可能在数月或数年后出现复发性脑炎[21] - 目前尚无获批的特效抗病毒药物，治疗以支持性治疗为主，部分实验性药物（如利巴韦林）和单克隆抗体仍在研究中[23] 尼帕病毒基础研究与结构 - 病毒基因组为单股负链RNA，约18.2kb，编码6种结构蛋白（N, G, F, M, P, L）和3种非结构蛋白[25][26] - 表面糖蛋白G负责与宿主细胞受体Ephrin-B2/B3结合，是决定宿主范围和组织嗜性的“关键钥匙”，也是中和抗体的主要靶点[29][32] - 融合蛋白F在G蛋白与受体结合后被激活，介导病毒与细胞膜融合，是病毒进入宿主细胞的核心环节，其融合前构象是诱导强效中和反应的关键[29][32] - 病毒高致病性与免疫逃逸机制相关，其V和W蛋白可阻断宿主干扰素信号通路，抑制先天免疫反应，为病毒复制创造条件[32] 疫苗与试剂研发进展 - 全球尚无获批的尼帕病毒疫苗，但多款候选疫苗已进入临床研究阶段，技术路线涵盖腺病毒载体、mRNA、DNA疫苗等[34][35] - 例如，牛津大学研发的ChAdOx1 NipahB疫苗已于2024年1月启动临床试验，中国科学院开发的重组腺病毒载体疫苗和DNA疫苗在动物模型中表现优异[35] - 行业内有公司深耕病毒试剂开发领域18年，已构建包含6000多种科研试剂的病毒解决方案，并可现货供应尼帕病毒相关重组蛋白和抗体[4][37]

研究背景与科学问题 - 植物面临病原微生物持续侵害，其保卫细胞能感知病原体并迅速关闭气孔，形成第一道防线“气孔免疫”[2] - 此前已知植物远端叶片在病原体侵染数天后，可通过水杨酸途径获得持续数天至数周的“系统获得性抗性”[2] - 然而，适宜病原体侵害的环境常使植株器官在数小时内先后受威胁，植物是否存在快速预警系统，在侵染后迅速将免疫信息传递至远端叶片，实现全局免疫，尚待解答[2] 核心研究成果 - 2026年1月27日，清华大学与首都师范大学的研究团队在《Cell》期刊发表研究，首次发现并报道了一种侵染早期快速启动的全新全局性免疫系统——“系统性气孔免疫”[3][8] - 该研究鉴定了介导该系统的移动性信号分子及其受体复合体，揭示了新型的细胞内信号转导机制，阐明了病原菌侵染早期快速启动全局防御的分子通路[3] 作用机制与分子通路 - 受病原体感染的本地叶片会将危险状态传递至未被感染的远端系统叶片，触发气孔关闭，启动系统性气孔免疫[5] - 由上游开放阅读框编码的系统性气孔免疫传导肽可作为长距离移动信号肽诱导系统性气孔免疫[5] - 在本地叶片中，USIC在病原体刺激下表达增加，并分泌至质外体进行长距离运输[5] - 在系统叶片中，USIC被细胞膜表面的SIRK1-KIN7受体复合物识别，并诱导MC4介导的KIN7切割，KIN7通过与AHA1质子泵/PIP2;1水通道蛋白相互作用，使液泡失水，调控气孔关闭[5] 研究意义与创新性 - 系统性气孔免疫区别于建立缓慢的系统获得性抗性，不依赖于水杨酸通路，具有更精简、更迅速的信号转导特性[8] - 这一发现开拓了植物免疫学理论，为开发具有广谱、快速抗病特性的作物提供了重要理论基础[8]

G 蛋白偶联受体 （G Protein-Coupled Receptor，GPCR） 是人类基因组中最大的膜蛋白受体超家族，也是 最重要的药物靶点之一，大约三分之一的临床药物是通过 GPCR 介导其治疗作用，这凸显了其巨大的治疗相关 性。 GPCR 的信号转导主要依赖其下游的 G 蛋白 和 β-arrestin 蛋白， 然而，G 蛋白信号通路和 β -arrestin 信号 通路一直被认为存在"非此即彼"的互斥关系。因此，揭示 调控 GPCR 活性的新方法，有望产生独特的药理学特 征。 2026 年 1 月 27日，清华大学药学院/北京生物结构研究中心/清华大学-北京大学生命科学联合中心 编辑丨王多鱼 | 刘翔宇 | 团队 （ | 何国栋 | 、 | 孙沁心 | 、 | | --- | --- | --- | --- | --- | --- | | 许心宇 | 为论文共同第一作者， | | 许心宇 | 为论文共同通讯作者 | | | ） | 在国际顶尖学术期刊 | Cell | 上发表了题为： | A GPCR-G | | | | protein-β-arrestin megacomplex enabled ...

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 题图为 常凌乾 教授 传统的 药物递送方法 （例如口服、静脉注射） ，由于递送路径长、时空可控性差，在面向 结构复杂 的 器官 （例如 卵巢、肾脏 ） 疾病治疗时，长期存在着 " 药物递送 效率低、安全风险 高 "等问题 。 以 卵巢 疾病 （例如卵巢早衰） 为例， 现有递送技术，由于缺乏时空精准性，易导致生殖细胞意外转染，从而产生不 可预知风险。 至今，该领域缺乏一种 高效 且全器官时空可控 的递送技术 。 2026 年 1 月 27 日，北京航空航天大学 常凌乾 团队、 徐晔 团队、 樊瑜波 团队 ， 伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校 余存江 团队、 香港城市大学 于欣格 团队等 （ 王玉琼 、 杜腊梅 、 吴晗 等为论文共同第一作者 ） ，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为： An organ-conformal, kirigami-structured bioelectronic patch for precise intracellular delivery 的研究论文，这也是 北京航空航天大学首次 作为第一完成单位在 Cell 期刊上发表研究论文 。 该研究在药物递 ...

文章核心观点 - 浙江大学研究团队开发了一个名为XPert的双分支Transformer模型，该模型能够准确预测药物诱导的细胞转录组扰动反应，在患者特异性反应预测准确率上实现了高达15.04%的提升，并提供了机制上的可解释性，代表了计算机辅助药物发现和精准医学领域的重大进步 [2][19][20] 传统药物研发的困境 - 传统“一种药物-一个靶点”的研发模式存在局限，因为药物通常与多个分子靶点和通路相互作用，触发复杂的信号级联反应 [4] - 理解全基因组范围内的扰动效应对阐明药物机制至关重要，但高质量临床扰动数据的稀缺及数据中的混杂因素限制了该领域进展 [4] - 早期基于自编码器的深度学习方法虽能消除混杂因素，但存在过度去噪风险，可能掩盖关键生物信息 [4] XPert模型的创新设计 - XPert模型采用双分支Transformer架构，分别编码扰动前和扰动后的细胞状态，从而能区分内在转录模式与扰动触发的调控变化 [6][7] - 模型将每个细胞表示为基因标记的“句子”，并整合了四个关键扰动属性：药物的化学特性、生物特性、扰动时间和剂量 [8] - 模型通过知识引导的异质图弥合化学和生物空间的差距，该图基于两种生物学直觉推断潜在的药物-基因相互作用：蛋白-蛋白相互作用网络中相近的基因反应相似；结构相似的药物通常靶向相似的蛋白质 [8] 卓越的性能表现 - 在基准测试中，XPert一致优于所有基线模型，在最具挑战性的冷细胞设置中表现突出 [10] - 在单剂量-单时间点预测任务中，XPert的皮尔逊相关系数比次优模型TranSiGen高出36.7%，均方误差降低78.2% [11] - 面对训练中未见过的细胞系，XPert比当前最先进模型的平均性能提高了67.54%，展示了强大的泛化能力 [11] - 研究团队发现，基于VAE的方法存在过度校正的局限性，而XPert基于注意力的框架有效避免了这一问题 [12] 精准的多剂量-多时间预测 - XPert支持多剂量-多时间预测，能够精确解析药效轨迹并揭示药物效应背后的关键分子事件 [13] - 以药物伏立诺他为例，PCA分析显示其剂量反应梯度与剂量增加强烈相关，证实了模型预测的准确性 [14] - 模型能准确捕捉剂量变化对基因表达的逆转效应，例如增加伏立诺他剂量会使NRIP1和ELOVL6等基因从上调变为下调 [14] - 尽管临床前和临床数据存在领域转移，但预训练增强了对未见患者的预测，在泛癌种、乳腺癌和白血病中分别实现了2.51%、15.04%和12.58%的性能提升 [15] 揭示临床反应与耐药机制 - 分析显示，对药物来曲唑有响应的患者比非响应者表现出更强的转录组反应 [17] - 通过基于注意力的分析，XPert独特地识别了其他关键耐药生物标志物，如TIAM1、RPCP*1、HK1和CDKN1B，这些在传统表达水平分析中难以发现，为耐药机制提供了新见解 [17] 展望未来 - XPert代表了通过可解释且可泛化的深度学习框架模拟药物诱导扰动效应的重大进步 [19] - 随着进一步发展，该模型有望成为下一代计算机辅助药物发现流程和精准医学平台的核心组件 [19] - 这项研究为个性化医疗开辟了新途径，向“在计算机上模拟药物效果”的目标迈出了坚实一步 [20]

基因编辑技术前沿突破 - 文章核心观点：近期两项独立研究在CRISPR/Cas9基因编辑技术上取得重要突破，分别开发了基于微生物同源重组蛋白的新型工具（Cas9-EcRecE/dCas9-EcRecTE和RED-CRISPR系统），显著提升了在哺乳动物细胞中进行千碱基级长片段DNA精准插入的效率和安全性，为基因治疗等临床应用奠定了技术基础[2][3][15] 现有技术挑战与前期工作 - CRISPR/Cas9技术面临精准安全编辑和长片段高效插入两大挑战，其依赖的DNA双链断裂可能引发基因组不稳定性和细胞毒性，而同源定向修复（HDR）机制效率低下，难以实现千碱基级DNA的精准插入[2] - 研究团队前期已开发REDIT和dCas9-SSAP技术，能增强千碱基级DNA片段插入效率，但仍有提升空间[7] Cas9-EcRecE/dCas9-EcRecTE系统开发 - 通过系统性功能筛选，挖掘出大肠杆菌来源的EcRecE核酸外切酶，开发了Cas9-EcRecE编辑系统，该工具能显著提高哺乳动物细胞中千碱基级长片段DNA的精准插入效率，且不显著增加脱靶风险[3][8] - 通过优化同源修复模板、蛋白核定位信号和开发迷你型变体（miniRecE/miniRecTE），结合双AAV递送策略，在HEK293T细胞中实现了约20%的HDR效率[9] - 基于dCas9构建了不依赖DNA双链断裂的安全编辑工具dCas9-EcRecTE，在HEK293T细胞及原代小鼠神经元中实现了高效的长片段精准插入[12] RED-CRISPR系统开发 - 开发了基于λ噬菌体同源重组系统（Redα/Redβ）增强的CRISPR/Cas9技术——RED-CRISPR系统，用于千碱基级大片段DNA的精准编辑[16] - 通过优化招募方式、蛋白间连接子和核定位信号，验证了Cas9-Redα-Redβ融合蛋白组合能显著提高HDR活性，在HEK293T细胞系中实现了约20%的IRES-mCherry敲入效率[18] - 联用RED-CRISPR、小分子HDR增强剂、CTS同源修复模板，最终在细胞系中实现了大于40%的千碱基级DNA敲入效率[20] 技术优势与应用潜力 - RED-CRISPR系统经分析揭示，其脱靶编辑事件和染色质易位事件显著降低，且未造成额外的细胞毒性，具有更高的安全性[20] - RED-CRISPR系统在人类原代T细胞及iPSC中实现了有效荧光蛋白敲入，未显著影响细胞正常生理功能，并在镰状细胞病相关的iPSC细胞系中实现了HBB cDNA的精准插入[20] - 在CAR-T细胞制备中，RED-CRISPR介导在TRAC位点精准敲入约2 kb的表达盒，编辑效率相较Cas9提升至44.3%，且脱靶及易位事件发生率低[21] - 在大片段基因敲入小鼠模型构建中，RED-CRISPR系统的效率相较Cas9组提升了17倍[21] - 这些技术展现出在构建大片段转基因动物模型、CAR-T细胞等免疫治疗基因工程改造、以及致病基因突变精准校正等领域的广阔应用前景[21]

行业技术突破 - 诺奖得主David Baker团队的最新研究展示了一项重要突破：利用条件性RFdiffusion模型设计能够高亲和力结合亲水性蛋白质靶点的结合蛋白 [4] - 该技术的设计策略是通过条件性RFdiffusion生成与靶蛋白边缘β链形成几何匹配的扩展β片层结构，并特别设计氢键基团来互补靶蛋白上的极性基团 [5][6] - 实验验证表明，该技术针对KIT、PDGFRɑ等多个重要蛋白靶点设计了蛋白结合剂，获得了皮摩尔到纳摩尔级的高亲和力，且表现出高度特异性，KIT复合物晶体结构与设计模型高度一致 [9] - 此项技术突破了传统计算蛋白质设计的局限，显著扩展了可设计蛋白结合剂的靶标范围，特别是解决了针对亲水性相互作用表面的挑战，对于药物开发和蛋白质功能研究具有重要价值 [7] 培训课程概览 - 文章主体内容为推广一系列与AI蛋白质设计、合成生物学及计算机辅助药物设计相关的线上培训课程，宣称AI蛋白质设计是2026年最受关注的技术 [7] - 课程主办方宣称已联合清华大学、北京大学、西湖大学、浙江大学、中国科学技术大学、天津大学、协和药物研究所、上海药物研究所举办培训六十七期，参会学员达**7000余人**，学员好评极高，其中不乏论文发表于Nature、Cell、Science等国际顶刊 [7] - 主要开设六大课程：AI蛋白质设计线上直播课、AI抗菌肽设计线上直播课、合成生物学与基因线路设计线上直播课、CADD计算机辅助药物设计线上直播课、AIDD人工智能药物发现与设计系统培训录播课、AIDD人工智能药物发现与设计进阶顶刊复现录播课 [8] AI蛋白质设计课程内容 - 该课程旨在教授2026年最新最前沿的蛋白质设计工具及流程，让学员快速掌握David Baker的核心方法 [12] - 培训内容涵盖蛋白质结构预测（实操AlphaFold2、AlphaFold3、pymol、Foldseek）、蛋白质大语言模型（实操ESM系列、ProGen）以及多种蛋白质设计方法（实操ProteinMPNN、LigandMPNN、Rfdiffusion、RFdiffusion3等） [12] - 课程为期六天，理论结合实操，提供服务器使用，并讲解十二篇Nature/Science/Cell/JACS顶刊文献，以让学员了解当下蛋白质设计的核心热点与优势 [12] - 详细课程大纲分为六个部分，包括：蛋白质相关的深度学习简介、深度学习与蛋白质结构预测、固定主链蛋白质序列设计、深度学习蛋白质结构设计、面向功能的蛋白质序列设计、基于深度学习的蛋白质挖掘与改造应用 [12][16][21][24][28][32] AI抗菌肽设计课程内容 - 该课程聚焦于利用生成式人工智能设计抗菌肽，以应对抗生素耐药性挑战 [35] - 课程将精讲并复现基于蛋白质语言模型嵌入的潜在扩散模型——AMP-Diffusion，该模型由宾夕法尼亚大学和杜克大学研究人员合作开发，能够通过探索序列空间快速发现具有广谱抗菌活性（包括对多重耐药菌株）且低细胞毒性的候选抗菌肽 [35] - 课程内容分为五个部分，涵盖：基础环境与抗菌肽入门、Python编程基础与AMP-Diffusion架构解读、AMP-Diffusion模型实践与序列生成、计算筛选排序与设计验证、AMP-Diffusion论文精解与实战复现 [37][41][47][50][53] 合成生物学与基因线路设计课程内容 - 该课程旨在帮助学员建立将基因线路设计应用于解决真实科研与产业问题的能力，讲师具备横跨原核生物、真核模型到哺乳动物细胞系统的广谱跨物种实战经验 [57] - 课程设计分为五个核心部分，引导学员完成从工程思维建立、工具使用、诊断调优到智能设计与计算驱动设计的完整学习路径 [58][70][91][100][112] - 课程包含大量实操案例，如“番茄红素工程菌设计”、“动态基因线路（Toggle Switch）构建与模拟”、“利用无细胞系统进行通路快速优化”以及“使用计算工具（如FBA、ODE建模）预测和优化细胞行为” [63][87][107][113][120] CADD计算机辅助药物设计课程内容 - 该课程旨在系统讲解计算机辅助药物设计的核心原理与操作流程，涵盖从分子建模、虚拟筛选到分子动力学模拟的完整技术体系 [129][130] - 课程分为六个部分，内容包括：pymol使用与一般蛋白-配体分子对接、虚拟筛选、多类型分子对接（蛋白-蛋白、蛋白-金属离子、蛋白-DNA/RNA）、蛋白-蛋白相互作用预测、Linux下的分子动力学模拟、以及CADD驱动的抗体与酶工程设计实战 [131][138][147][156][158][163] AIDD人工智能药物发现课程内容 - 该系列包含系统培训录播课和进阶顶刊复现录播课，目标是让学员掌握人工智能在药物发现中的应用，具备AIDD模型构建和数据分析能力 [170][171] - 系统培训课程内容涵盖AIDD概述、环境搭建、RDKit工具包使用、药物数据库获取、以及深度学习（神经网络、图神经网络、Transformer）在药物设计中的基本原理与应用 [174] - 进阶顶刊复现课程则侧重于深度学习在化学反应预测、分子生成（如使用扩散模型、NLP）、以及将AI方法应用于真实药物研发场景（如酶工程、高亲和力小分子筛选）的案例分析与复现 [172][173] 讲师背景 - AI蛋白质设计课程主讲老师来自国内超顶尖课题组，在学术界和工业界均有丰富算法开发应用经验，主要从事蛋白质结构预测和设计研究，相关工作成果已在PNAS、Angew. Chem. Int. Ed.、Nature、Science等期刊发表，其课题组已发表文献**300余篇** [177] - AI抗菌肽设计课程主讲老师来自南开大学院士课题组，从事AI抗菌肽设计和蛋白质设计研究，成果发表于New England、Plos one等期刊 [178] - 合成生物学课程主讲老师为拥有海外背景的合成生物学专家，拥有6年基因线路设计经验，曾于中科院合成生物学重点实验室工作，目前致力于工业界代谢工程应用 [179] - CADD课程主讲老师来自江南大学，具备大量CADD及分子模拟项目经验，熟练掌握AutoDock Vina、Schrödinger、GROMACS、AlphaFold3、RFdiffusion等工具 [180] - AIDD课程主讲老师来自天津大学，拥有十余年计算机算法研究和程序设计经验，研究方向涉及深度学习药物发现和药物合成路径设计，发表SCI高水平论文**10篇** [181] 课程安排与费用 - 各直播课程授课时间集中在2026年1月至2月，通过腾讯会议线上直播，采用理论+实操模式 [183] - 课程费用根据公费或自费有所不同：AI蛋白质设计直播课公费价**6880元**/人，自费价**6380元**/人；其他直播课（AI抗菌肽设计、CADD、合成生物学）公费价**6380元**/人，自费价**5880元**/人 [184] - 录播课程（AIDD系统培训与进阶顶刊复现）公费价**4980元**/人，自费价**4680元**/人 [185] - 推出多项优惠：报二送一、提前报名缴费可享**800元**优惠（限前15名）、报名直播课赠送往期课程回放等 [8][185]

ADC药物的行业背景与潜力 - ADC药物结合了单克隆抗体的靶向性、细胞毒性有效载荷和可控释放的连接子，实现了对癌细胞的精准杀伤，是“魔法子弹”理念的实践[2] - ADC的出现使癌症治疗从传统化疗转向更具针对性的方法，目前已有十多款ADC药物获批上市，另有数百种处于临床试验阶段[2] ADC在非小细胞肺癌（EGFR-TKI耐药）中的研究进展 - 一项贝叶斯网络荟萃分析确定了19项随机对照试验，涉及4039名参与者，评估了ADC在EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者中的疗效[5][6] - 分析表明，靶向TROP2的ADC药物芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）相较于传统化疗，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[6] - 另一款靶向TROP2的ADC药物德达博妥单抗（Dato-DXd）也显示出具有临床意义的治疗效果[6] - Sac-TMT在无进展生存期方面，相对于几乎所有对照方案（包括基于免疫检查点抑制剂和双特异性抗体的策略）均具有统计学上的显著优势[7] - 研究结论认为，对于EGFR-TKI治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者，Sac-TMT、Dato-DXd以及基于双特异性抗体的治疗方案是最有效且毒性可控的选择[7] ADC联合PD-1抑制剂在转移性尿路上皮癌中的研究进展 - 一项多中心真实世界研究评估了靶向HER2的ADC药物维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin）联合PD-1抑制剂治疗转移性尿路上皮癌的疗效与安全性，共纳入63例患者[9][11] - 患者平均年龄67岁，71.4%为男性，最常见的转移部位为淋巴结[11] - 联合治疗的客观缓解率（ORR）为71.4%，疾病控制率（DCR）为87.3%，中位无进展生存期（PFS）为10.5个月[11] - 治疗响应情况：19.0%（12例）患者达到完全缓解（CR），52.4%（33例）患者达到部分缓解（PR），15.9%（10例）患者病情稳定[11] - 最常见的治疗相关不良事件包括疲劳（36.5%）、贫血（34.9%）、瘙痒（33.3%）、周围感觉神经病变（28.6%）和恶心（28.6%）[11] - 仅11.1%（7例）患者出现3级治疗相关不良事件，未观察到4级或5级不良事件[11] - 研究结论认为，该联合方案作为一线治疗显示出良好的疗效和可控的安全性[12] ADC在晚期乳腺癌（HER2阳性和低表达）中的研究进展 - 一项多中心观察性真实世界研究评估了靶向HER2的ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）在中国HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，共搜集61位参与者数据[12][14] - 主要终点无进展生存期（PFS）在HER2低表达组为10.51个月，在HER2阳性组为10.18个月[14] - 次要终点方面，HER2低表达组客观缓解率（ORR）为37.93%，疾病控制率（DCR）为79.31%；HER2阳性组ORR为62.50%，DCR为87.50%[14] - 中位缓解时间（TTR）在HER2低表达组为1.28个月，在HER2阳性组为1.31个月[14] - 亚组分析显示，一线使用T-DXd治疗与增加的临床获益相关[14] - T-DXd治疗相关的主要不良事件为胃肠道反应和骨髓抑制，主要为1-2级，未报告严重4/5级不良事件[14] - 这是中国首个关于T-DXd治疗晚期乳腺癌的多中心真实世界研究，结果表明T-DXd可能是一种适用于不同HER2表达水平晚期乳腺癌患者的有效且不良反应可控的抗肿瘤药物[15] 行业总结与展望 - 相关研究表明，ADC药物的应用范围已超出乳腺癌，展现出在泛肿瘤治疗中的巨大潜力[16] - 这些进展也显示了中国在ADC这一前沿治疗领域的创新能力[16]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 神经退行性疾病 （例如阿尔茨海默病、帕金森病等） 影响着全球每 12 人中的 1 人，且目前仍无法治愈方 法。其发病机制的核心在于随着年龄的增长，神经元中蛋白质稳态的丧失以及蛋白质聚集体的积累。 2026 年 1 月 21 日，斯坦福大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为： Ageing promotes microglial accumulation of slow-degrading synaptic proteins 的研究论文。 该研究表明，与年轻大脑相比， 老年大脑中的神经元蛋白质的半衰期平均延长了一倍 ，该研究还发现， 神经元蛋白质会在老年小胶质细胞中积累 ，其中 54% 的蛋白质也表现出降解减少和/或随年龄增长而聚 集，尤其是突触蛋白。 这些发现 揭示了随着年龄增长神经元蛋白质稳态的大幅下降，这可能是导致年龄相关的突触丢失和认知能 力下降，进而引发神经退行性疾病的原因。 为什么之前难以研究大脑蛋白质的衰老变化？主要挑战在于缺乏在活体动物中特异性标记特定细胞类型蛋 白质的方法。 在这项新研究中，来自斯坦福大学的研究团队开发了创新的 ...

研究背景与ALDH2*2突变 - 乙醛脱氢酶-2 (ALDH2) 在清除脂质过氧化产物和乙醛代谢中起关键解毒作用 [3] - ALDH2*2突变 (Glu504Lys) 导致酶活大幅降低 该突变在东亚人群携带率高达40% 携带者表现为喝酒脸红 [3] - ALDH2*2突变与心肌梗死风险增加相关 [3] - 铁死亡是一种由脂质过氧化引发的铁依赖性程序性细胞死亡形式 与缺血性心脏损伤密切相关 [3] 核心研究发现 - 研究首次发现 ALDH2*2通过促进铁死亡相关基因mRNA的选择性翻译 加剧心肌梗死后的急性心力衰竭 [4] - 具体机制为 ALDH2*2导致ALDH2蛋白水平下降 释放eIF3E因子 促进eIF3E–eIF4G1–mRNA三元复合物形成 驱动铁死亡关键基因TFRC和ACSL4等mRNA的特异性翻译 导致心肌细胞铁死亡加剧和心脏功能恶化 [4] - 研究提示 抑制铁死亡是治疗心肌损伤的一种可行策略 尤其适用于ALDH2*2携带者 [5] 临床与实验数据 - 研究纳入177名急性心力衰竭且ALDH2为野生型和ALDH2*2基因型的中国患者 [5] - 人类ALDH2*2携带者在急性心肌梗死后会出现更严重的心力衰竭 其血浆中存在铁死亡特征 表现为生物活性脂质增加和抗氧化剂减少 [5] - 在ALDH2*2基因型小鼠心肌梗死模型中也观察到类似特征 而通过Fer-1抑制铁死亡可显著改善心脏功能并逆转铁死亡标志物 [5] - ALDH2*2显著降低了ALDH2蛋白水平 而铁死亡相关标志物在梗死心肌组织中显著上调 [5] 分子机制详述 - ALDH2通过eIF3E因子与eIF3复合物发生物理相互作用 阻止eIF3E-eIF4G1-mRNA三元复合物的形成 [6] - ALDH2*2突变导致ALDH2缺乏 破坏其与eIF3复合物的相互作用 释放eIF3E以形成三元复合物 从而驱动含有GAGGACR基序的mRNA的选择性翻译 进而促进铁死亡 [6] - 在心肌梗死模型中 持续敲低心肌细胞特异性eIF3E 能够通过减轻铁死亡来恢复ALDH2*2的心脏功能 [6] 研究结论与潜在意义 - 研究表明 ALDH2*2通过促进含有GAGGACR基序的mRNA的选择性翻译 从而驱动心肌细胞的铁死亡 加重心肌梗死后的急性心力衰竭 [7] - 针对铁死亡进行靶向治疗 是减轻心肌梗死损伤的一种潜在治疗选择 尤其是对于ALDH2*2携带者 [7]