财务数据和关键指标变化 - 第一季度营收1.12亿美元，非GAAP运营费用1.59亿美元，非GAAP净亏损4500万美元，符合预期 [16] - SPINRAZA全球销售额超5.21亿美元，公司获得6000万美元特许权使用费收入，首季度该收入较上一季度略有下降，预计年中达到最高特许权使用层级 [17] - TEGSEDI和WAYLIVRA合并收入2000万美元，首季度研发收入近3000万美元 [20][21] - 非GAAP运营费用较去年同期略有增加，SG&A费用下降，预计全年运营费用增加，研发费用增加，下半年SG&A费用进一步下降 [22][23][25] - 公司预计实现2021年非GAAP净亏损低于7500万美元的指引，二季度营收与一季度相似，下半年营收增加 [24] - 上个月完成6.3亿美元可转换债券发行，利率为0%，用于再融资和资助大型资本项目 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 - 神经系统疾病药物ION363和ION373启动关键研究，有望加速上市 [11] - 治疗ATTR淀粉样变性、FCS、LP小年龄驱动的心血管疾病和ALS的药物处于3期临床，tofersen的3期VALOR研究数据预计今年秋季公布 [12] - IONIS - PKK - LRx治疗遗传性血管性水肿（HAE）的2期数据积极，将推进到3期研究 [10][31] - Ionis AGT - LR x治疗顽固性高血压的2期研究数据发表，推进到2b期和另一个2期研究 [35][36] - Ionis GHR - LRx治疗肢端肥大症的2a期研究取得积极结果，计划详细讨论结果 [37] - Ionis ENAC - 2.5 Rx因临床前毒理学研究发现，重新评估后决定暂停开发 [38] 各个市场数据和关键指标变化 - SPINRAZA是脊髓性肌萎缩症（SMA）市场领导者，有超1.1万名患者接受治疗，在Biogen有商业布局的市场中有超6万名SMA患者 [19] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司去年推出新战略，通过开发和商业化自有管线药物推动增长，近期扩大Sobi分销协议，重组TEGSEDI业务，释放资源推进自有管线和技术投资 [7][8][9] - 启动大型资本项目，扩大制造和研发能力，预计2024年完成，成本在2.5亿 - 3.5亿美元之间 [13][28] - 公司有望在2026年拥有12种以上上市产品，其中可能包括6种以上自有药物 [14][41] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在推进管线和业务战略方面取得重大进展，财务结果反映战略投资，有望实现2021年指引，对未来前景充满信心 [14][45] 其他重要信息 - 公司认为非GAAP财务结果更能反映业务经济状况和管理方式，网站发布了相关新闻稿、财务表格和幻灯片 [3] - 会议包含前瞻性声明，实际结果可能与预期有重大差异，建议参考SEC文件中的风险因素 [5] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 对罗氏亨廷顿病数据的看法及HAE项目3期研究设计 - 亨廷顿病数据显示药物未起作用，需进一步分析数据；HAE项目3期研究将是安慰剂对照，目前计划每月给药，后续会提供更多设计细节 [51][53][57] 问题2: 肢端肥大症研究数据发布方式和下一步计划，以及Angelman综合征潜在1期或IND申请情况 - 肢端肥大症研究数据将尽快分享，不等待医学会议；有第二个研究正在进行，需综合数据后决定下一步；计划今年启动Angelman综合征临床研究并提交IND申请 [62][63][66] 问题3: ENAC项目毒理学研究发现情况，以及对Alnylam的tisserand数据看法和TTR LICA产品机会 - ENAC临床数据积极，临床前发现导致延迟，公司认为有更好的肺部疾病靶点；不评论其他公司数据，TTR LICA 3期研究进展良好，市场研究显示每月和每季度给药差异不大 [71][72][74] 问题4: 比较亨廷顿病和tofersen在ALS试验的差异及信心来源，以及HAE药物成功后的推出方式 - 公司对神经系统疾病平台有信心，tofersen在ALS试验中显示出良好的靶点结合和疗效；MAPT数据将在7月公布；HAE药物是否自行推出或合作正在研究，后续会提供更新 [80][81][88] 问题5: ENAC项目是否不再推进，以及对业务发展的想法 - 公司仍在研究ENAC数据，并非完全放弃该项目，而是优先发展其他更有价值的项目；关于业务发展未给出具体想法 [93][94][96] 问题6: PKK药物给药频率差异和ACC会议前医生对药物的关注点 - PKK药物关键属性不仅是给药频率，还包括预防发作、快速达到最大临床疗效和减少急性药物使用；AGT数据显示安全性良好，2b期研究将进一步明确血压控制效果 [101][103][108] 问题7: ENAC毒性可能的相关因素，Alexander疾病项目的疗效指标、市场机会和产品表现 - 不清楚ENAC毒性相关因素，需进一步研究；基于临床前数据和疾病病理生理学，对Alexander疾病项目有信心，全球约有400名患者，该药物可能是首个治疗方法；公司神经系统罕见病自有管线有商业协同效应 [111][116][118] 问题8: SPINRAZA达到最高特许权使用层级的假设 - 过去几年SPINRAZA很快达到最高特许权使用层级，预计未来仍将如此，能快速达到15%的特许权使用费率 [122] 问题9: ENAC是否需重新设计和构建，HAE商业化策略和患者转换比例 - 不确定ENAC是否需重新设计，认为有更好的靶点；HAE药物针对新患者是最佳选择，也在考虑患者转换策略，目前无法给出转换患者比例，将进行数据库分析 [127][130][133] 问题10: Biogen提高剂量的影响，FUS和Atax项目是否提高剂量 - Biogen提高剂量是为获取更多数据，药物耐受性良好；FUS ALS项目已选定单剂量水平，不计划调整剂量；C9药物因转录处理特点，只降低致病的C&I [138][139][140]

业绩总结 - 2021年第一季度销售额达到5.21亿美元，较2020年第四季度的4.98亿美元增长[7] - 2021年第一季度总收入为1.12亿美元，其中包括6000万美元的特许权使用费[10] - 2021年第一季度净亏损为4500万美元，反映出公司推动增长的战略[10] - 预计2021年总收入将超过6亿美元，运营费用在6.75亿至7.25亿美元之间，净亏损将低于7500万美元[10] 用户数据 - SPINRAZA在全球超过11,000名患者中使用，预计在市场上有超过60,000名脊髓性肌萎缩症(SMA)患者[7] - TEGSEDI和WAYLIVRA在2021年第一季度的合并收入为2000万美元，收入模式已从产品销售转为分销费用[9] 未来展望 - 公司计划在2026年前推出12款以上的产品[15] - Tofersen的第三阶段临床数据预计在2021年秋季发布，针对SOD1-ALS的VALOR研究正在进行中[14] 财务状况 - 公司现金储备为18亿美元，具备实现战略优先事项的财务实力[10] - 公司已发行6.3亿美元的可转换债券，利率为0%，用于扩大制造和研发能力[11]

重组费用相关 - 公司预计因重组计划在2021年第二季度产生1100万至1400万美元的重组费用[138] - 预计2021年剩余时间运营费用将继续增加，还将产生1100万至1400万美元与北美TEGSEDI业务重组相关的成本[147] - 2021年第一季度总运营费用为2.036亿美元，2020年同期为1.945亿美元，非现金股权奖励补偿费用除外的运营费用预计在2021年剩余时间继续增加，还预计产生1100 - 1400万美元重组成本[156] SPINRAZA业务相关 - 截至2021年3月31日，全球超1.1万名患者接受SPINRAZA治疗，公司从该合作中获得超14亿美元收入，其中约10亿美元为销售特许权使用费[139] - 2021年第一季度SPINRAZA全球销售额为5.21亿美元[151] 公司整体财务数据关键指标变化 - 2021年第一季度公司总营收1.116亿美元，较2020年同期的1.334亿美元有所下降；总运营费用2.036亿美元，高于2020年同期的1.945亿美元；运营亏损9200万美元，净亏损8990万美元[143] - 2021年第一季度末公司现金及短期投资为18亿美元，4月发行6.325亿美元0%高级可转换票据，回购2.479亿美元1%高级可转换票据，交易后预计现金、现金等价物和短期投资为21亿美元[148] - 2021年第一季度销售成本为2600万美元，2020年同期为2500万美元，非现金股权奖励补偿费用除外的销售成本与2020年同期持平，预计随着库存消耗销售成本将增加[158][159] - 2021年第一季度研发和专利总费用为1.398亿美元，2020年同期为1.17亿美元，非现金股权奖励补偿费用除外的研发和专利费用增加[161] - 2021年第一季度反义药物发现总费用为3290万美元，2020年同期为2470万美元，非现金股权奖励补偿费用除外的反义药物发现费用增加[164] - 2021年第一季度反义药物开发总费用为7670万美元，2020年同期为6270万美元，非现金股权奖励补偿费用除外的反义药物开发费用增加[165] - 2021年第一季度制造和开发化学总费用为1520万美元，2020年同期为1480万美元，非现金股权奖励补偿费用除外的制造和开发化学费用基本持平[169] - 2021年第一季度研发支持总费用为1500万美元，2020年同期为1470万美元，非现金股权奖励补偿费用除外的研发支持费用略有增加[172] - 2021年第一季度销售、一般和行政总费用为6120万美元，2020年同期为7500万美元，非现金股权奖励补偿费用除外的销售、一般和行政费用降低[174] - 2021年第一季度投资收入为460万美元，2020年同期为1050万美元，投资收入减少[175] - 2021年第一季度净亏损为8990万美元，2020年同期为4990万美元[179] - 2021年3月31日止三个月公司普通股股东净亏损8990万美元，2020年同期为3960万美元；2021年基本和摊薄后每股净亏损0.64美元，2020年为0.28美元[181] - 从成立至2021年3月31日，公司通过研发合作协议、商业收入等途径获得约51亿美元收入，通过出售股权证券筹集约20亿美元净收益，通过长期债务安排借款约15亿美元[182] - 2021年3月31日与2020年12月31日相比，除营运资金外关键流动性指标和资本资源无显著变化，因将部分1%票据重新分类为非流动负债，营运资金增加[183] - 2021年4月公司发行6.325亿美元0%票据，到期日为2026年4月，回购2.479亿美元1%票据[184] - 截至2021年3月31日，公司合同义务总计9.634亿美元，其中一年内到期3.195亿美元，一年以上到期6.439亿美元；2021年4月回购1%票据后，剩余本金为6200万美元[185] 业务线收入变化 - 2021年第一季度公司商业收入与去年同期持平，随着TEGSEDI北美业务向Sobi过渡，产品销售商业收入将转为分销费用收入[144] - 2021年第一季度公司研发收入较2020年同期减少，主要因2020年第一季度获得更多里程碑付款，预计2021年下半年研发收入将增加[145] 运营费用增加原因 - 2021年第一季度公司运营费用增加，主要因投资推进后期全资管道项目，还产生约700万美元与Akcea收购和欧洲业务重组相关的成本[146] 研发项目进展及收入 - 公司推进ION541在ALS患者中的2期研究，获得百健1000万美元付款[151] Akcea相关 - 2020年第一季度公司持有Akcea约76%股份，2020年3月31日止三个月对Akcea非控股权益净亏损为1030万美元，2020年10月收购Akcea后不再记录相关调整[180] 设施购买及融资 - 2017年7月公司以7940万美元购买主要研发设施大楼，以1400万美元购买制造设施，通过抵押债务融资6040万美元，研发设施和制造设施抵押贷款利率分别为3.88%和4.20%，均在2027年8月到期[187] 风险相关 - 公司主要通过短期投资面临利率变化风险，不使用衍生金融工具管理利率风险，认为所持证券虽受发行人财务状况影响，但不受重大市场风险影响[190] - 公司因有外币功能货币的子公司面临外汇汇率变化风险，假设外汇汇率变动10%不会对合并财务报表产生重大影响[191] 合作与融资策略 - 公司可能与合作伙伴开展更多合作获取额外收入，也可能产生额外现金支出，将根据业务情况、利率环境和金融市场状况选择使用现有资金或其他融资方式[189]

业绩总结 - 2020年公司实现收入7.29亿美元，其中一半来自商业收入[9] - 2020年销售额达到20亿美元，较上年增长[9] - 2020年净收入为1.11亿美元[9] - 预计2021年收入在6亿美元以上[11] - 2021年运营费用预计低于7500万美元[13] 用户数据 - TEGSEDI和WAYLIVRA的产品销售同比增长超过65%，达到7000万美元[9] - SPINRAZA在全球超过11,000名患者中使用，已在50多个国家获得批准[6] 未来展望 - 公司在2020年末拥有现金19亿美元，支持未来投资[9] - 2021年将专注于投资以推动未来收入增长[4] 并购与财务 - Akcea交易后，公司获得约4亿美元的现金和近3亿美元的递延税资产[11]

财务数据和关键指标变化 - 2020年非GAAP基础上，公司收入超7亿美元，净收入1.11亿美元，超出2020年财务指引 [20] - 2020年第四季度，公司收购Akcea并将欧洲业务转为分销模式，实现约4亿美元相关费用，大部分为非现金和非经常性费用 [32] - 2021年公司预计收入超6亿美元，运营费用在6.75 - 7.25亿美元之间，非GAAP基础上净亏损少于7500万美元 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 产品销售业务 - 2020年约50%的总收入来自上市产品，其中SPINRAZA全球销售额超20亿美元，公司获得2.86亿美元特许权使用费收入 [22] - TEGSEDI和WAYLIVRA 2020年产品销售总额达7000万美元，较2019年增长超65% [25] 研发业务 - 2020年公司获得约3.65亿美元研发收入，略高于3.5亿美元的年平均水平，约80%来自领先的心血管代谢和神经学领域 [28] 各个市场数据和关键指标变化 - SPINRAZA在全球市场表现出色，截至2020年底有超1.1万名患者接受治疗，在Biogen有商业布局的市场中有超6万名脊髓性肌萎缩症（SMA）患者 [24] - TEGSEDI在新市场取得进展，2020年在多个新国家实现定价和报销，开始在南欧国家（如葡萄牙）、加拿大产生收入，并继续向拉丁美洲扩张 [26] - WAYLIVRA在欧洲市场取得重要成功，2020年在六个主要欧洲市场实现定价和报销，正在巴西接受营销授权审查，有望今年获批 [27] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司新愿景是到2026年有12种或更多药物上市，重点是将全资拥有的罕见神经和心血管代谢疾病药物商业化，对于核心领域外的机会，将采取最大化每种药物价值的策略，包括自行商业化或合作 [7][8] - 公司通过收购Akcea和与Sobi的分销协议加速商业战略，释放资源并投资于三个关键领域：推进和扩大全资产品线、建立商业能力、拓宽技术覆盖范围 [9][10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管2020年面临全球COVID - 19大流行的挑战，但公司成功管理了疫情影响，实现了2020年的关键目标，包括财务目标和产品线及技术的推进 [17] - 公司对未来前景充满信心，预计通过投资药物和技术，推动未来收入和盈利增长，有潜力在2023年推出三种新药，并在2026年实现12种或更多药物上市的目标 [18][58] 其他重要信息 - 公司在2020年取得了多项重要进展，包括六项3期研究正在进行，其中三项涉及全资药物，中期产品线也有大量药物向3期开发推进 [12] - 公司展示了反义药物气溶胶肺部递送的概念验证，正在建立新的肺部疾病业务，有望治疗囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、特发性肺纤维化（IPF）和哮喘等疾病 [15] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 2021年营收超6亿美元的指引中，SPINRAZA的预期情况以及研发收入的增长预期 - 公司认为SPINRAZA未来前景光明，预计其在治疗患者数量上有继续增长的机会，特别是在美国以外地区，不会对营收产生负面影响 [68] - 研发收入方面，公司会对全年的众多里程碑机会进行评估，过去公司经常超出指引，今年也有机会超预期 [69] 问题2: ENAC - 2.5技术相关问题，包括在囊性纤维化患者中的研究数据关注点 - 今年5月美国胸科学会会议上，公司将展示在囊性纤维化患者中的2期研究数据，该研究已完成，会关注安全性、耐受性和肺功能数据 [73][74] - ENAC是首个通过气溶胶用于肺部疾病开发的药物，公司还计划今年启动另一项临床试验，且有一项针对COPD的2期研究正在进行 [75] 问题3: AGT产品新的射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）项目的原理以及开发是否依赖高血压项目的结果 - 公司的临床前研究表明，靶向血管紧张素原在心力衰竭模型中有显著效果，该研究旨在进行强有力的概念验证，不仅关注生物标志物，还关注功能输出 [78][79] 问题4: SPINRAZA特许权使用费前景是否考虑了COVID恢复和鞘内注射间隔缩短的因素，以及PTC在拉丁美洲的销售情况 - 公司和Biogen预计COVID环境今年会缓解，患者已开始从竞争产品转回使用SPINRAZA，预计这种趋势会持续 [85] - 公司已达到PTC销售门槛的计时起点，预计今年晚些时候可能从PTC在拉丁美洲的销售中获得贡献 [86] 问题5: FUS - ALS项目的支持数据强度以及与SOD1 - ALS项目的比较，以及亨廷顿病自然历史研究和开放标签扩展的预期情况 - FUS - ALS是单基因和遗传性形式的ALS，有已知的致病遗传成分可直接靶向，公司的化合物能有效降低FUS基因成分，与监管机构的沟通使其可直接进入注册研究，与SOD1 - ALS项目类似，都在减少致病蛋白，且有临床前数据支持 [89][91] - 关于亨廷顿病，Roche计划在2021年某个时间展示开放标签研究和自然历史研究的数据，公司更关注2022年进行结果读出的3期研究 [92] 问题6: 基于2021年的亏损指引，未来几年是否会持续出现类似的适度净亏损，以及2期项目中哪些可能最先上市及时间 - 公司目前未对未来一两年的盈利情况进行预测，但会继续投资，同时有多种收入来源，预计2023年tofersen、TTR - 样多发性神经病和亨廷顿病相关药物可能上市，商业收入和研发收入将抵消投资 [97][98] - 2期项目中，肢端肥大症项目在获得今年上半年的积极数据后，可能最有机会进入关键研究，囊性纤维化和遗传性血管性水肿项目在获得积极数据后也可能较快推进 [100][102] 问题7: 有了更多向中枢神经系统（CNS）给药RNA的经验后，如何考虑治疗CNS疾病的给药方案 - 公司一直在寻求延长给药方案，使其与药物的作用持续时间一致，随着经验积累，会继续扩展和延长给药方案，例如在亨廷顿病项目中实现了每四个月给药一次 [105][107] - 对于像ALS这样进展迅速的疾病，需要快速给药以降低蛋白水平；而亨廷顿病进展较慢，可以有更多时间使药物达到稳态 [111] 问题8: ENAC在COPD的2期试验数据公布时间以及囊性纤维化临床数据对COPD疗效的预测性 - 公司基于早期研究中ENAC分子对广泛基因修饰的观察，开展了COPD试验，预计明年初公布数据，2b期试验也在明年 [116] - 该COPD研究涉及近200名患者，治疗超三个月，主要关注临床功能结果，ENAC抑制可恢复肺部水合平衡，在COPD和囊性纤维化中都有应用的理论基础 [117][118] 问题9: 2021年研发收入预期是否包括潜在新合作伙伴的收入，以及可能补充现有技术的新技术想法 - 公司的营收指引反映了新战略，研发收入基于先前的前期和里程碑摊销以及当前合作项目和后期研究项目的潜在里程碑和许可费用 [122] - 公司的技术投资分为两类，一类是扩展现有反义技术的技术，如新化学、新递送途径和基因组学；另一类是探索新的互补技术平台，如更有效地上调基因表达的技术，但目前细节较少 [123][125] 问题10: 遗传性血管性水肿（HAE）项目中，抑制肝脏前激肽释放酶（PKK）与抑制血浆激肽释放酶的比较，以及如何看待即将公布的2期数据，AGT两个分子的相对优先级 - 公司认为抑制肝脏PKK的方法更优，因为可以防止分子产生，而不是在其产生后进行清除，有望成为预防HAE的更好方法，期待今年上半年公布2期数据 [132][133] - AGT的两个分子中，2.5 LICA基于临床前数据是更高效的分子，在心力衰竭治疗中可能具有给药频率低和可口服的优势，公司正在快速推进该分子的研究 [134][135] 问题11: 肢端肥大症项目中，靶向肝脏特异性生长激素受体表达的风险以及预期的顶线数据 - 公司靶向肝脏是因为肝脏是生长激素受体的主要部位，且是胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）的主要来源，希望通过该机制使使用生长抑素类似物控制不佳的患者达到正常IGF水平 [137][138] - 顶线数据将关注IGF - 1，后续还会报告生活质量相关信息，公司已启动单药治疗研究 [138] 问题12: HAE项目在商业和临床方面的机会，以及如何设计临床试验以在竞争市场中取得成功，公司在其他治疗领域扩展时，研发合作的节奏如何考虑 - 公司认为HAE项目的治疗旨在预防发作，而非仅治疗急性发作，预期具有更好的耐受性，竞争优势在于反应的持久性，即能否长期维持零发作，且注射体验可能优于现有疗法 [142][143] - 公司的CNS平台有很多新分子和药物进入管线，正在优化CNS给药方案，同时在探索新的递送途径和化学方法以打开新的器官和组织，如肌肉和心脏组织，也在与多家公司合作扩展技术平台 [146][148][150] - 扩展平台将吸引更多公司合作，公司会选择性地进行合作，不仅考虑研发收入，还注重战略价值 [152][153] 问题13: 亨廷顿病自然历史队列和开放标签数据关注的内容，以及HAE项目是否需要超出六个月试验的长期随访数据来证明更好的发作减少维持效果 - 关于亨廷顿病，Roche计划今年展示相关数据，公司认为关键实验是2022年结果读出的3期研究，该研究旨在验证降低亨廷顿蛋白是否有疾病益处 [158][159] - HAE的2期研究将在今年上半年公布顶线数据，关注发作频率，会与现有疗法数据进行比较，根据数据决定下一步策略，不排除进入关键研究的可能性 [160][161] - 公司已将符合条件的患者纳入开放标签扩展研究，可快速获得长期数据，且从现实世界数据看，现有疗法患者在三到六个月内就会出现疗效下降，因此认为不需要过长时间的数据来证明效果 [162][164] 问题14: 朊病毒病资产的现状和数据预期时间，以及肌肉LICA可能涉及的适应症 - 公司目前未准备好讨论肌肉LICA具体涉及的适应症，但对靶向肌肉的研究感到兴奋，有很多神经肌肉疾病领域的机会 [167] - 关于朊病毒病项目，公司已确定多个候选分子，正在努力推进最佳候选分子进入患者试验，但无法提供具体时间信息 [168]

疫情对公司业务的影响 - 公司认为新冠疫情对业务影响目前有限且可控，但可能影响销售、供应链、临床试验和资金获取等[303][305][306][307] - 公司因疫情实施员工居家办公和暂停商务旅行政策，对业务影响有限[304] - 未来美国和国际市场药品覆盖和报销可能面临更多限制，新冠疫情可能影响第三方支付方对公司产品的资源分配[342] 药品商业化风险 - 公司在药品商业化方面经验有限，若无法建立或借助第三方营销、销售和分销能力，可能无法从药品获得收入[311][312] - 公司依赖第三方制造商供应TEGSEDI和WAYLIVRA，供应链中断可能影响药品商业成功[343] - 公司在商业化规模生产寡核苷酸类药品方面经验有限，需提高生产能力和改进工艺以降低成本[344] 药品市场接受度相关因素 - 药品市场接受度取决于营销授权、疗效安全、成本效果、用药便利和报销政策等因素[316] 药品标签及监测要求影响 - TEGSEDI美国产品标签有警告且需监测，WAYLIVRA欧盟产品标签需定期血液监测，可能影响患者吸引和保留[317] - TEGSEDI在美国标签含血小板减少症和肾小球肾炎黑框警告，需定期血液和尿液监测，仅通过REMS计划供应；WAYLIVRA若在美国获批，预计需定期血液监测[329] 市场竞争风险 - 公司面临众多竞争，包括大型药企和专业生物制药公司，竞争对手可能开发出更优药品[318][320] - SPINRAZA面临竞争，Biogen披露其收入因竞争部分下降，未来销售可能受影响[321] - 公司部分药品可能相互竞争，如IONIS - APOCIII - LRx与WAYLIVRA、IONIS - TTR - LRx与TEGSEDI[324] 药品监管风险 - 药品获批后需遵守政府监管，可能面临标签、广告、促销和分销限制[325][326] - 获批药品可能需进行上市后临床研究或患者监测，结果不佳可能导致授权撤回或附加条件[327] - 公司及其合作伙伴可能无法及时获得药品监管批准，如2018年FDA因安全担忧未批准WAYLIVRA新药申请，加拿大卫生部也给出否定意见[347][348] 合作风险 - 公司与渤健合作开发和商业化SPINRAZA，若渤健停止相关工作，公司需额外筹资，产品商业化或受影响[329][331] - 公司依赖第三方进行药物临床研究，若第三方未履行义务，可能影响药物开发和商业化[357] - 公司与多家药企合作开发和资助药物，若合作方停止合作，公司业务可能受损[359] 药品分销与合作协议 - 2020年12月公司与Sobi达成分销协议，在欧洲商业化TEGSEDI和WAYLIVRA；2018年8月授予PTC在拉丁美洲和部分加勒比国家独家商业化权；同月与Accredo达成协议，由其作为美国TEGSEDI的专业药房合作伙伴[338] 医疗保健法律合规风险 - 公司运营受多项医疗保健法律约束，违规可能面临重大处罚和声誉损害[339] 药品支付与报销风险 - 若第三方支付方不能为公司药品提供足够覆盖和支付率，公司收入将受限[340] - 美国《平价医疗法案》面临司法和立法挑战，最高法院预计在2020年10月开始的当前会期做出裁决，其结果及相关医疗改革措施对公司业务影响不明[341] 财务状况相关数据 - 截至2020年12月31日，公司累计亏损约12亿美元，股东权益约8亿美元[365] - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为19亿美元[366] - 2020 - 2022纳税年度，加州暂停净营业亏损抵扣，并将信贷利用限制为每年500万美元[380] - 2019年12月，公司用3.756亿美元的1%票据交换4.393亿美元的0.125%票据，并发行1.095亿美元的0.125%票据[390] - 公司可转换高级票据转换时可能发行约1120万股普通股，权证交易可能发行最多660万股普通股[392] - 2020年总营收为7.293亿美元，2019年为11.226亿美元，同比下降35%[422][442] - 2020年总运营费用为9.013亿美元，2019年为7.567亿美元，同比增长19%[422] - 2020年运营亏损1.721亿美元，2019年运营收入3.659亿美元[422] - 2020年净亏损4.868亿美元，2019年净收入3.033亿美元[422] - 2020年归属于普通股股东的净亏损为4.513亿美元，2019年为2.941亿美元[422] - 2020年现金、现金等价物和短期投资为18.924亿美元，2019年为24.995亿美元[422] - 2019年研发收入较高，因当年确认约4亿美元的许可费收入[422] - 2020年运营费用增加，主要因对IONIS - TTR - LRx的3期项目和自有产品线投资，以及约9000万美元的Akcea收购和欧洲业务重组成本[423] - 2020年净亏损中的所得税费用为3.17亿美元，2019年为4400万美元，主要因对联邦净递延所得税资产计提3.13亿美元非现金税费用[424] - 2020年研发收入中，心脏代谢疾病业务超1.65亿美元，神经疾病业务超1.25亿美元，还获Alnylam 4100万美元仲裁赔款[443] - 2019年研发收入含辉瑞2.46亿美元和诺华1.5亿美元许可费[444] - 2020年运营费用9.013亿美元，较2019年的7.567亿美元增加，主要因Akcea收购和欧洲业务重组相关费用8960万美元[445] - 2020年产品销售成本1190万美元，较2019年的430万美元增加，因同期产品销量增加[448] - 2020年研发和专利费用5.351亿美元，较2019年的4.657亿美元增加[451] - 2020年反义药物发现费用1.134亿美元，较2019年的1.044亿美元略高[454] - 2020年反义药物开发费用2.964亿美元，较2019年的2.524亿美元增加，主要因IONIS - TTR - LRx的3期项目[456] - 2020年制造和开发化学费用6680万美元，较2019年的5210万美元增加，主要与IONIS - TTR - LRx和IONIS - APOCIII - LRx的3期研究相关[460] - 2020年研发支持费用5850万美元，较2019年的5680万美元增加，主要因业务增长产生的成本[463] - 运营费用、产品销售成本、研发和专利费用、反义药物发现费用、反义药物开发费用、制造和开发化学费用、研发支持费用等在2020年均有不同程度的增长[445,448,451,454,456,460,463] - 2020年研发支持总费用为5.85亿美元，2019年为5.68亿美元[464] - 2020年销售、一般和行政总费用为35.43亿美元，2019年为28.66亿美元[466] - 2020年Akcea Therapeutics运营总费用为38.96亿美元，2019年为45.05亿美元[468] - 2020年投资收入为3060万美元，2019年为5200万美元[469] - 2020年利息总费用为4500万美元，2019年为4880万美元[470] - 2020年投资收益为1650万美元，2019年为20万美元[471] - 2020年所得税费用为3.167亿美元，2019年为4350万美元[473] - 2020年净亏损为4.868亿美元，2019年净收入为3.033亿美元[474] - 截至2020年12月31日，公司现金和短期投资为19亿美元[478] - 截至2020年12月31日，公司0.125%可转换优先票据未偿还本金余额为5.488亿美元[485] - 2014年11月公司完成5亿美元1%可转换优先票据发行，2016年12月额外发行1.855亿美元1%票据[487] - 截至2020年12月31日，1%票据未偿还本金余额为3.099亿美元，转换价格为每股66.81美元，可转换普通股总数为460万股[488] - 2017年7月公司以7940万美元购买主要研发设施，以1400万美元购买制造设施，用6040万美元抵押贷款融资[489] - 主要研发设施抵押贷款利率为3.88%，制造设施抵押贷款利率为4.20%，两笔贷款均在2027年8月到期[489] - 截至2020年12月31日公司有未完成采购订单用于购买服务、资本设备和材料[490] 公司运营相关风险 - 若公司未按预期推进项目，证券价格可能下跌[363] - 公司若无法持续盈利，业务将受影响[365] - 公司若未能及时获得资金，可能缩减或放弃部分项目[366] - 公司若需额外资金，可能通过融资获取，但可能导致股权稀释和证券价格下跌[369] - 公司若无法保护专利和其他专有权利，可能面临更激烈竞争[370] - 若公司或许可方失去或无法获得药物专利保护，将对业务产生重大不利影响[372] - 知识产权诉讼可能导致公司产生重大费用，分散技术和管理人员精力，还可能对公司普通股价格产生重大不利影响[373] - 若第三方声称公司药品或技术侵犯其专利或其他知识产权，公司可能需停产、更改产品和流程、支付许可费或停止某些活动[374] - 若公司未能成功整合Akcea业务和运营，可能对未来业绩产生不利影响[375] - 公司运营依赖信息技术系统，面临数据安全风险，网络攻击频率、复杂性和强度增加[395] - 公司使用生物、危险材料等，若不遵守环保和安全法规，业务可能受影响，且保险可能不足以覆盖损失[396] - 公司多数研发和临床用品在加州Carlsbad制造，设施受灾害影响会延误药品开发和商业化，保险可能不足[397] - 公司需评估内部控制系统，若无法及时遵守萨班斯 - 奥克斯利法案第404条要求，可能受监管机构制裁或调查[398] - 2010年7月21日多德 - 弗兰克法案颁布，新法规和监管变化增加公司合规成本并影响业务运营[399] - 全球信贷市场和金融行业动荡可能影响公司业务、供应商和前景，保险可能不稳定或不足[400] - 公司在欧盟和加拿大商业化药品，面临国际运营风险，英国脱欧可能增加这些风险[401][402] - 2020年1月31日英国脱欧，过渡期至12月31日结束，脱欧对药品监管制度有重大影响，可能增加运营成本[405][406][407] 公司其他信息 - 2020年12月31日前12个月内，公司普通股市场价格在每股39.32美元至64.34美元之间波动[385] - 2018年及以后年度产生的美国联邦净营业亏损可无限期结转，但从2021年起，可抵扣额度限制为应纳税所得额的80%[379] - 2018、2019和2020日历年产生的净营业亏损可向前结转，以抵消亏损发生年度前五个纳税年度的应纳税所得额[379] - 公司证书规定，与持有公司15%或以上有表决权股份的股东进行合并或某些其他业务交易，需至少66 2/3%有表决权股东批准[387] - 截至2021年2月18日，公司主要设施总面积357,275平方英尺，部分有续租选项[409] - 截至2021年2月18日，公司约有506名普通股登记股东，从未支付股息且近期无计划[413][414] - 2020年第四季度收购Akcea后将其业务整合进公司，2021年起按单一业务部门评估运营绩效和决策[426] - 公司可能与合作伙伴开展更多合作以获取额外收入，也可能产生额外现金支出[491] - 公司主要通过短期投资面临利率变化风险，不使用衍生金融工具管理利率风险[492] - 截至2020年12月31日公司披露控制和程序有效[496] - 截至2020年12月31日公司财务报告内部控制有效[498] - 最新财季公司财务报告内部控制无重大变化[500]

业绩总结 - Ionis在2020年实现了从4个增长到6个的临床三期研究目标[9] - Ionis在2020年启动了两项新的三期研究，目前共有六项正在进行中[8] - Ionis在2020年实现了多个关键临床概念验证的结果[8] - 公司截至2020年9月30日的现金余额接近20亿美元，收购Akcea后预计将有18亿美元的现金流[84] - 公司计划到2026年拥有超过6种自有商业药物，目前已有2种[83] 用户数据 - 全球约有3-5千名患者患有家族性乳糜微粒血症，超过1000万名患者患有严重高甘油三酯（>500 mg/dl），以及约5000万名患者患有高甘油三酯（150-500 mg/dl）[25] - TTR淀粉样变性（ATTR）影响全球超过25万名患者，且患者的生活质量迅速下降，预期寿命为3-15年[28] - IONIS-AGT-LRx针对治疗难治性高血压的市场机会巨大，全球高血压患者超过1.4亿[35] - 公司在美国的囊性纤维化患者约为3万人，特发性肺纤维化患者约为20万人，慢性阻塞性肺病患者约为1600万人[82] - 约50%的非裔美国人携带至少一个ApoL1风险等位基因，约13%携带两个风险等位基因，约600万非裔美国人处于风险中[103] 新产品和新技术研发 - ION449在第一阶段研究中显示出对PCSK9和LDL-C的显著降低，分别达到超过90%和约70%[20] - ION363针对FUS-ALS的关键临床研究预计在2021年启动[47] - ION716旨在减少导致朊病毒病的朊蛋白（PRNP）生产，计划在2021年开始临床研究，目标患者约为2000人[49] - IONIS的技术进步包括扩展肺部给药管线和优化口服给药平台[15] - IONIS计划在2021年启动至少一个自有项目的开发，候选药物包括TTR-LRx、PKK-LRx、ION904（AGT）和ION547[119] 市场扩张和并购 - Ionis的管线中包括多个潜在的数十亿美元机会，如TTR-L和APOCIII-L的三期研究[10] - IONIS的心血管疾病药物管线涵盖了从罕见到常见疾病的多种治疗方案，具有可观的商业机会[40] - 公司在RNA靶向治疗领域保持领导地位，持续投资于技术[124] - 公司在罕见疾病领域的产品机会正在扩大，计划推出更多产品[78] - IONIS的商业战略将优先考虑具有最大价值驱动潜力的自有资产[9] 未来展望 - Ionis的目标是通过2025年实现多个药物的市场申请，包括针对遗传性淀粉样变性和心血管疾病的治疗[13] - IONIS计划在2026年前推出多个自有药物，涵盖神经和心血管领域[61] - 预计到2026年，公司将实现12种以上药物商业化，6种以上为公司自有药物[129] - 2021年将是催化剂丰富的一年，计划启动≥2项新的三期研究[127] - 公司致力于为患者提供变革性药物，推动药物发现平台能力的多样化[129] 负面信息 - ION363在FUS-ALS小鼠模型中通过抗病毒机制减少突变FUS蛋白，防止运动神经元丧失[48] - ION716在朊病毒病模型中显示出显著的治疗潜力，预计全球市场潜力超过5亿美元[67]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度营收较上一季度增长10%，非GAAP基础上实现了营业收入和净收入 [17] - 第三季度研发收入为6500万美元，预计第四季度将大幅增加，包括辉瑞的7500万美元里程碑付款 [22] - 第三季度非GAAP运营费用较去年增加，主要受AKCEA - TTR - LRx的3期项目和其他自有药物进展推动 [23] - 第三季度非GAAP基础上实现营业收入900万美元和净收入500万美元 [23] - 收购Akcea后，预计现金余额达18亿美元，明年开始有望实现有意义的成本协同效应 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 神经疾病业务线 - SPINRAZA第三季度全球销售额达4.95亿美元，为公司带来7400万美元特许权收入，9月底全球有超1.1万名患者接受治疗，增长由美国以外市场驱动 [17] - Biogen的DEVOTE研究进展顺利，开放标签安全队列已完成入组，随机关键队列入组即将开始；明年初计划启动RESPOND研究，评估SPINRAZA对基因治疗反应不佳患者的益处 [18] 其他药物业务线 - TEGSEDI和WAYLIVRA第三季度产品销售额达1900万美元，较上一季度增长超15%，较去年增长近60% [19] - TEGSEDI在北美和欧洲的患者数量持续增长，在美国得益于患者支持计划，在欧洲多个新市场实现报销并确认收入，在加拿大接近实现所有患者的公共报销，在拉丁美洲PTC Therapeutics专注于新患者发现和巴西定价谈判 [20] - WAYLIVRA在越来越多的欧盟市场产生收入，在英国完成定价和报销，在拉丁美洲PTC在巴西提交营销授权申请并努力扩大其他市场准入，计划明年在美国重新向FDA提交申请 [21] 各个市场数据和关键指标变化 - SPINRAZA全球市场增长由美国以外市场驱动，全球有超6万名脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，多数在美国以外且Biogen有商业存在的市场 [17][92] - TEGSEDI在北美、欧洲、加拿大、拉丁美洲等市场均有不同进展，如在欧洲多个新市场实现报销，在加拿大接近实现公共报销等 [20] - WAYLIVRA在欧盟、英国、拉丁美洲、美国等市场有不同进展，如在欧盟市场收入增加，在英国完成定价和报销等 [21] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司收购Akcea，将其商业能力与自有产品线结合，推进商业战略执行，目标是到2025年提交10个以上营销申请，有望推出大量新产品 [8][9][12] - 公司计划在12月7日举办虚拟投资者日，分享商业计划、开发项目更新和技术拓展进展 [13] - 公司认为Akcea的商业能力可广泛应用于包括神经疾病在内的投资领域，将在投资者日分享相关战略细节 [54] - 公司是商业组织和合作组织的混合体，未来将继续合作以实现产品线和技术价值最大化，但收购Akcea后在罕见病领域的合作可能减少 [99][100] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司财务状况良好，有资源实现显著增长目标，收购Akcea进一步加强了财务状况和业务实力 [16] - 公司对SPINRAZA的增长前景有信心，其疗效和安全性已在超1.1万名患者中得到验证，且竞争产品数据有限，相关研究也将进一步提升其增长潜力 [90][91][93] - 公司各产品线进展顺利，多个3期研究推进，有望在今明两年迎来多个价值驱动催化剂，离2025年目标更近 [40][41] 其他重要信息 - TEGSEDI荣获2020年Prix Galien USA最佳生物技术产品奖，这是公司第二款获此殊荣的变革性药物 [42] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: ENAC吸入式ASO的1期数据中PK数据与ENAC mRNA减少的关系及高剂量效果不佳的原因 - 公司在正常志愿者中的1期数据显示，ENAC减少与剂量相关，且达到了统计学显著的减少，与临床前数据预期一致，目前正在进行2期CF患者研究，希望明年分享结果 [45] - 剂量依赖性的ENAC减少与药代动力学相符，高剂量给药频率低也与观察到的效果相符，这为在CF人群和即将开展的COPD研究提供了信心 [47] 问题2: ION541对家族性ALS的有效性及联合治疗策略 - ION541靶向ataxin - 2，理论上对遗传和散发性ALS均有效，其作用机制是通过下调ataxin - 2调节TDP43病理，大多数ALS涉及TDP43病理 [48][49] - 理论上SOD1抑制剂与ataxin - 2抑制剂联合使用可能带来更大益处，但需看临床数据结果 [50] 问题3: Akcea平台商业能力在不同适应症间的可转移性 - 公司认为收购Akcea加速了商业能力建设战略，这些能力将广泛适用于包括神经疾病在内的投资领域，Onaiza将在12月投资者日分享战略细节 [54] - 一些罕见病能力如健康经济学、支付方领域、准入中心等可跨治疗领域转移和利用，但营销和销售人员会根据客户类型有所不同，在多神经病和神经学组合中可能存在客户协同效应 [55][56] 问题4: ENAC药物化学结构对吸收性的影响 - 气溶胶递送至肺部的寡核苷酸在多种细胞类型中摄取良好，ENAC的2.5Rx双环糖修饰使其比2'-OME修饰更有效，且分布相似 [58] 问题5: SPINRAZA基因治疗后上市后研究是否为标签扩展 - Biogen未提及RESPOND研究阳性结果对标签的影响，公司对SPINRAZA在基因治疗效果不佳患者中显示显著益处有信心，Biogen开展研究是为将轶事信息转化为对照试验以证明其价值 [59] 问题6: Akcea整合的协同效应及对可持续盈利和现金流的影响 - Akcea整合使公司更接近自主商业化自有产品线，将产生有意义的成本协同效应，未来无需维持两家上市公司的成本结构 [68] - 公司首要任务是建设和扩展自有产品线、发展商业能力和拓展技术，盈利虽重要但非首要目标 [69] 问题7: ION449在AHA展示的预期及成功口服方法适用的其他候选药物 - 在AHA会议上，公司将展示皮下注射PCSK9项目的临床数据，显示其降低PCSK9和LDL胆固醇的效果，有望成为同类最佳药物 [72] - 口服项目将更新策略、临床前数据，结论是已解决每日一次片剂的商业可行口服递送问题，可使肝脏靶点降低至与皮下注射项目相当的水平，可能有临床数据但摘要目前聚焦临床前数据 [73] - 公司已优先考虑多个自有口服开发项目，计划在12月投资者日提及，预计明年将有一两种药物进入开发阶段 [74] 问题8: 神经罕见病项目最早的数据时间 - 公司计划明年上半年启动多个临床研究，由于是罕见且严重疾病，预计临床开发路径较快，部分可能只需一项研究，预计临床数据时间与提问者预期相符 [75] 问题9: 口服PCSK9生物标志物数据在AHA会议的可能性及对其他药物的适用性和应用速度 - 皮下注射项目将在AHA会议上展示PCSK9和LDL降低的药效学数据，口服项目主要关注临床前数据，为口服递送平台开发提供策略和依据，临床数据将留到明年 [79] - 公司设计的口服递送平台是每日一次片剂，可实现与皮下注射项目相当的靶点降低效果，基于Gen 2.5化学和LICA化学，解决了商业可行口服递送问题，正在推进多个自有管线项目，预计明年将有一两种药物进入开发阶段 [80] 问题10: 口服PCSK9的早期PK/PD数据及与AstraZeneca的反馈和进一步开发计划 - 公司已有口服项目的临床PK数据，令人鼓舞，但不确定能否及时完成研究并在AHA会议上分享，摘要主要关注临床前数据 [86] - 公司正在推进更多使用口服递送的项目，预计明年有一两种药物进入开发阶段，同时继续投资新化学和新配方研究以增强口服递送 [87][88] 问题11: SPINRAZA患者转向risdi的原因及对其2021年增长的预期 - 公司和Biogen认为第三季度转向risdi的患者是积压需求所致，不认为这会成为未来趋势 [90] - 基于SPINRAZA在超1.1万名患者中展示的疗效和安全性，以及竞争产品数据有限，且全球有超6万名SMA患者多数在美国以外市场，公司对其未来增长有信心，相关研究也将进一步提升其增长潜力 [91][92][93] 问题12: 收购Akcea和18亿美元现金状况对BD战略的影响及诺华亨廷顿病药物的影响 - 收购Akcea符合公司优先发展自有产品线和构建商业战略的目标，将加速这一进程，Onaiza将在12月投资者日详细介绍，初期将聚焦罕见病 [98] - 公司是商业和合作组织的混合体，未来将继续合作以实现价值最大化，但收购Akcea后在罕见病领域的合作可能减少 [99][100] - 公司认为自己在亨廷顿病领域的领先药物Tominersen在3期试验中直接降低亨廷顿蛋白的策略是最佳的，对其有信心 [101] 问题13: 等待HAE结果时主要关注的指标及更新时间 - 研究终点将聚焦发作率和治疗期间的突破性发作，目标是实现同类最佳反应 [106] - 开放标签项目将关注药物长半衰期和长药效成分能否实现更合适和有竞争力的给药频率 [107] 问题14: PKK的主要竞争因素及给药频率 - PKK研究旨在超越现有产品的效力和更低给药频率，这是设计研究的目标 [111] - PK/PD数据支持每两个月给药一次，后续需积累经验，从营销角度看，双月与每月给药方案对患者的优势需进一步评估 [112][113] 问题15: GHR - LRx的2期数据及3期项目设计 - 公司已对生化未控制患者进行了初步研究，明年将公布对初治患者的第二项研究结果，覆盖了整个患者群体 [115] - 团队仍在制定3期项目设计和与监管机构沟通，目前不便提供具体设计 [116] 问题16: 配体共轭ASO口服生物利用度差异及提高口服生物利用度的方法 - 公司认为LICA药物的口服生物利用度与非LICA药物相似，且具有稳定性和有效降低肝脏靶点的能力，这种生物利用度在多种具有Gen 2.5化学和LICA的反义药物中可转移 [121][122] - LICA药物的生物利用度主要取决于效力，其优势在于先到达肝脏，通过肝脏的GalNAk受体摄取药物，且药物稳定性和长效性使其低生物利用度也具有商业可行性 [123][124][125] - 公司在新配方研究方面有很多工作正在进行，但暂不分享策略，目前主要关注提高药物进入血液的渗透率 [126] 问题17: ENAC研究的经验教训及吸入式ASO的靶点选择 - 关键经验包括Gen 2.5化学在气溶胶递送方面优于Gen 2化学，首次在人体中显示气溶胶反义寡核苷酸对靶点的显著和实质性减少，安全性和耐受性良好，剂量效果与临床前数据预测相符 [130][131][132] - 公司有多个肺部疾病药物正在开发，至少有一个有望明年进入临床测试 [131] 问题18: TTR LICA 3期研究的招募情况和数据时间 - 多神经病和心肌病的3期研究正在招募，站点正在激活，虽受COVID - 19影响，但整体对招募情况满意，临床试验设计有助于招募 [133] - 心肌病研究预计2024年获得数据，多神经病研究预计2023年获得完整数据集，2022年有中期分析数据 [134] 问题19: Pfizer对Vupanorsen 2b期研究后的关键研究计划 - 2b期研究针对血脂异常和心血管疾病高风险患者，是为3期项目做准备，包括心血管结局试验，将了解剂量选择和严重高甘油三酯血症平台的信息，为两个项目和人群的最终方案确定做准备 [141] 问题20: Vupanorsen 2b期研究中更高剂量的疗效期望及HDL - C下降的看法 - 2b期研究的主要终点是非HDL - C，是涉及动脉粥样硬化的一组脂质颗粒，剂量增加是为了在不同患者群体中找到适合3期研究的最佳剂量 [149][150] - 研究发现一个基因敲除人群中HDL、LDL和甘油三酯极低但无心血管疾病且寿命长，说明HDL应与其他致动脉粥样硬化脂质一起考虑，降低胆固醇和残余胆固醇可改善心血管健康 [151][152] 问题21: TMPRSS6的2期数据时间和主要终点的临床意义 - 公司对TMPRSS6项目很兴奋，1期研究显示良好安全性和耐受性，以及铁调素水平显著增加和铁及转铁蛋白饱和度的预期变化 [158] - 在中间患者群体中，该药物不仅可增加血红蛋白改善贫血，还可减少肝脏和心脏的铁负荷及相关毒性，有潜力成为独特药物，公司正在探索更多相关适应症 [159] - 2期研究设计新颖，可能明年分享数据，但具体时间尚未公布 [160] 问题22: 葛兰素史克慢性肝炎项目采用非LICA产品进入2期的原因 - 试验中LICA化合物和母体分子在降低抗原方面效果无差异，母体分子表现良好，公司也不清楚具体原因，这是唯一未观察到LICA比非LICA显著增加效力的项目，葛兰素史克对该药物很兴奋，认为有HPV治愈潜力 [164][165]

公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2020年9月30日，公司总资产为30.95701亿美元，较2019年12月31日的32.33112亿美元有所下降[11] - 2020年第三季度，公司总营收为1.60079亿美元，较2019年同期的1.67892亿美元有所下降；九个月总营收为4.38983亿美元，较2019年同期的6.28918亿美元大幅下降[14] - 2020年第三季度，公司净亏损4309.1万美元，而2019年同期净利润为1843.2万美元；九个月净亏损1.4534亿美元，2019年同期净利润为9930.4万美元[14] - 截至2020年9月30日，公司现金及现金等价物为6.33059亿美元，较2019年12月31日的6.83287亿美元减少[11] - 2020年第三季度，公司综合亏损为4626.4万美元，而2019年同期综合收益为1730.9万美元；九个月综合亏损为1.3918亿美元，2019年同期综合收益为1.05945亿美元[16] - 截至2020年9月30日，公司普通股股东应占净亏损为3094.4万美元，而2019年同期净利润为2616.3万美元；九个月净亏损为1.11015亿美元，2019年同期净利润为1.0973亿美元[14] - 2019年6月30日普通股股份为140,393股，金额为140,000美元，总股东权益为1,457,202,000美元[19] - 2019年9月30日普通股股份为140,637股，金额为141,000美元，总股东权益为1,497,966,000美元[19] - 2020年6月30日普通股股份为139,489股，金额为139,000美元，总股东权益为1,594,795,000美元[19] - 2020年9月30日普通股股份为139,794股，金额为140,000美元，总股东权益为1,606,384,000美元[19] - 2019年净收入为26,163,000美元[19] - 2020年净亏损为30,944,000美元[19] - 2018年12月31日总股东权益为1,187,160,000美元[22] - 2019年12月31日总股东权益为1,684,547,000美元[22] - 2019年发行与员工股票计划相关的普通股增加金额为112,135,000美元[22] - 2020年发行与员工股票计划相关的普通股增加金额为29,450,000美元[22] - 2020年前九个月净亏损145,340美元，2019年同期净利润99,304美元[25] - 2020年前九个月经营活动净现金使用62,085美元，2019年同期提供67,788美元[25] - 2020年前九个月投资活动净现金使用86,628美元，2019年同期使用179,465美元[25] - 2020年前九个月融资活动净现金使用75,129美元，2019年同期提供80,796美元[25] - 2020年前九个月现金及现金等价物净减少50,228美元，2019年同期减少30,881美元[25] - 2020年9月30日，公司基本每股净亏损为0.22美元，2020年前九个月为0.80美元[97] - 2019年9月30日，公司基本每股净收益为0.19美元，2019年前九个月为0.81美元[98] - 2019年9月30日，公司稀释每股净收益为0.18美元，2019年前九个月为0.79美元[100][103] - 2020年第三和九个月，公司非现金股票薪酬费用中包含Akcea员工的股票薪酬费用分别为1380万美元和3720万美元，2019年同期分别为 - 350万美元和2950万美元[117] - 截至2020年9月30日，公司非现金股票薪酬费用中，产品销售成本为90.2万美元（九个月），研发和专利费用为7693.1万美元（九个月），销售、一般和行政费用为5724.4万美元（九个月），总计1.35077亿美元（九个月）[118] - 截至2020年9月30日，与非归属股票期权和RSU相关的未确认估计非现金股票薪酬费用分别为1.182亿美元和8730万美元，其中5970万美元与Akcea的2015年股权激励计划相关[119] - 2019年公司批准最高1.25亿美元的股票回购计划，2019年回购53.5万股，花费3440万美元，2020年第一季度回购150万股，花费9060万美元[120] - 截至2020年9月30日，公司持有的可供出售证券中，一年或以内到期的占71%，一年后但两年内到期的占20%，两年后但三年内到期的占9%，91%的证券到期时间少于两年[127] - 截至2020年9月30日，可供出售证券成本为1707636000美元，未实现收益11979000美元，未实现损失170000美元，公允价值1719445000美元；权益证券成本19743000美元，未实现收益9318000美元，未实现损失2565000美元，公允价值26496000美元；两者总计成本1727379000美元，未实现收益21297000美元，未实现损失2735000美元，公允价值1745941000美元[131] - 截至2019年12月31日，可供出售证券成本为1831362000美元，未实现收益5007000美元，未实现损失296000美元，公允价值1836073000美元；权益证券成本14712000美元，未实现损失870000美元，公允价值13842000美元；两者总计成本1846074000美元，未实现收益5007000美元，未实现损失1166000美元，公允价值1849915000美元[131] - 2020年9月30日，暂时减值证券中，不足12个月的估计公允价值218960000美元，未实现损失170000美元；超过12个月的估计公允价值7000000美元，未实现损失0；总计估计公允价值225960000美元，未实现损失170000美元[134] - 2020年9月30日，按公允价值层次划分，Level 1为902360000美元，Level 2为1328193000美元，Level 3为1608000美元，总计2232161000美元[136] - 2019年12月31日，按公允价值层次划分，Level 1为782100000美元，Level 2为1472379000美元，Level 3为4506000美元，总计2258985000美元[137] - 2020年9月30日，1%票据和0.125%票据的公允价值分别为3.25亿美元和5.081亿美元[141] - 2020年前9个月和前3个月，公司所得税费用分别为260万美元和所得税收益100万美元，2019年同期分别为所得税收益1490万美元和所得税费用920万美元[146] - 2020年前9个月，公司实际所得税税率为0.7%，与美国联邦法定税率21%不同，主要因Ionis税前亏损和与Akcea相关的170万美元税收优惠[147] - 截至2020年9月30日和2019年12月31日，公司总负债分别为14.89317亿美元和15.48565亿美元[11] - 截至2020年9月30日和2019年12月31日，公司股东权益分别为16.06384亿美元和16.84547亿美元[11] - 2020年第三季度总营收为160,079千美元，2019年同期为167,892千美元，同比下降4.65%[14] - 2020年前九个月总营收为438,983千美元，2019年同期为628,918千美元，同比下降30.19%[14] - 2020年第三季度总运营费用为196,616千美元，2019年同期为165,369千美元，同比增长18.9%[14] - 2020年前九个月总运营费用为588,399千美元，2019年同期为523,689千美元，同比增长12.35%[14] - 2020年第三季度净亏损为43,091千美元，2019年同期净利润为18,432千美元[14] - 2020年前九个月净亏损为145,340千美元，2019年同期净利润为99,304千美元[14] - 2020年第三季度基本每股净亏损为0.22美元，2019年同期为0.19美元[14] - 2020年前九个月基本每股净亏损为0.80美元，2019年同期为0.81美元[14] - 截至2020年9月30日，股东权益总额为1,606,384千美元，截至2019年9月30日为1,497,966千美元[19] - 2020年第三季度综合亏损为46,264千美元，2019年同期综合收益为17,309千美元[16] - 2018年12月31日公司股东权益总额为11.8716亿美元，2019年9月30日为14.97966亿美元，2019年12月31日为16.84547亿美元，2020年9月30日为16.06384亿美元[22] - 2020年前九个月净亏损1.4534亿美元，2019年同期净利润为9930.4万美元[25] - 2020年前九个月经营活动净现金使用6208.5万美元，2019年同期提供6778.8万美元[25] - 2020年前九个月投资活动净现金使用8662.8万美元，2019年同期使用1.79465亿美元[25] - 2020年前九个月融资活动净现金使用7512.9万美元，2019年同期提供8079.6万美元[25] - 2020年前九个月现金及现金等价物净减少5022.8万美元，2019年同期减少3088.1万美元[25] - 2020年9月30日公司拥有现金及现金等价物6.33059亿美元，2019年同期为2.47939亿美元[25] - 2020年前九个月支付利息370万美元，2019年同期为547.4万美元[25] - 2020年前九个月支付所得税2353.2万美元，2019年同期为903.7万美元[25] 各业务线数据关键指标变化 - 2020年第三季度，公司SPINRAZA特许权使用费收入为7417.1万美元，较2019年同期的8167.2万美元有所下降；九个月收入为2.11925亿美元，与2019年同期基本持平[14] - 2020年第三季度，公司产品销售净收入为1904万美元，较2019年同期的1194.5万美元有所增长；九个月收入为5056.2万美元，较2019年同期的2856.3万美元大幅增长[14] - 2020年第三季度，公司研发费用为1.25083亿美元，较2019年同期的1.04366亿美元有所增加；九个月研发费用为3.64298亿美元，较2019年同期的3.16948亿美元有所增加[14] - 2020年第三季度，公司投资收入为645.4万美元，较2019年同期的1313.6万美元有所下降；九个月投资收入为2591.3万美元，较2019年同期的3901.5万美元有所下降[14] - 2020年第三季度公司从Biogen获得1800万美元里程碑付款[41] - 2019年第三季度，公司对与Biogen的合作服务估计调整，减少收入1650万美元[46] - 2020年第三季度公司从百健获得1200万美元里程碑付款[62] - 2020年第三季度公司因百健启动ION464的1/2期试验，确认1800万美元里程碑付款[63] - 2020年第二季度公司从阿斯利康获得1300万美元许可费[64] - 2019年第二季度公司从阿尔尼拉姆制药获得2000万美元转许可费[65] - 2018年第四季度公司与罗氏合作开发IONIS - FB - LRx，收到7500万美元预付款[60] - 2015年公司与拜耳签订独家许可协议，收到1亿美元预付款，2017年协议修订，又收到7500万美元[69] - 2020年和2019年第三季度，公司分别从期初递延收入余额中确认2250万美元和3030万美元收入；2020年和2019年前九个月，分别确认8410万美元和1.035亿美元收入[74] - 截至2020年9月，公司与Biogen的合作已获得超27亿美元收入，2020年第三季度和前9个月从Biogen获得的总收入分别为1.254亿美元和3.105亿美元，占总收入的比例分别为78%和71%[149][150] - 截至2020年9月30日和2019年12月31日，公司与Biogen相关的递延收入分别为4.755亿美元和5.258亿美元[150] - 截至2020年9月，公司与AstraZeneca的合作已

财务数据关键指标变化 - 截至2020年6月30日，公司现金及现金等价物为530,181千美元，较2019年12月31日的683,287千美元有所下降[12] - 2020年第二季度，公司总营收为145,537千美元，较2019年同期的163,813千美元有所减少[15] - 2020年上半年，公司总营收为278,905千美元，较2019年同期的461,026千美元大幅下降[15] - 2020年第二季度，公司净亏损为43,769千美元，较2019年同期的10,012千美元亏损扩大[15] - 2020年上半年，公司净亏损为102,249千美元，而2019年同期为净收入80,873千美元[15] - 截至2020年6月30日，公司总资产为3,078,950千美元，较2019年12月31日的3,233,112千美元有所减少[12] - 截至2020年6月30日，公司总负债为1,484,155千美元，较2019年12月31日的1,548,565千美元有所下降[12] - 2020年第二季度，公司综合亏损为32,491千美元，较2019年同期的6,656千美元亏损扩大[18] - 2020年上半年，公司综合亏损为92,916千美元，而2019年同期为综合收入88,637千美元[18] - 截至2020年6月30日，公司股东权益为1,594,795千美元，较2019年12月31日的1,684,547千美元有所减少[12] - 2019年3月31日普通股股数为139,624股，金额为140,000美元，股东权益总额为1,387,420,000美元[21] - 2019年6月30日普通股股数为140,393股，金额为140,000美元，股东权益总额为1,457,202,000美元[21] - 2020年3月31日普通股股数为139,282股，金额为139,000美元，股东权益总额为1,570,411,000美元[21] - 2020年6月30日普通股股数为139,489股，金额为139,000美元，股东权益总额为1,594,795,000美元[21] - 2019年上半年净亏损876,000美元，未实现收益净额为3,452,000美元[21] - 2020年上半年净亏损31,845,000美元，未实现收益净额为11,204,000美元[21] - 2018年12月31日股东权益总额为1,187,160,000美元，2019年上半年净收入83,567,000美元[24] - 2019年12月31日股东权益总额为1,684,547,000美元，2020年上半年净亏损80,071,000美元[24] - 2019年因员工股票计划发行普通股774股，增加额外实收资本34,943,000美元[21] - 2020年因员工股票计划发行普通股214股，增加额外实收资本8,800,000美元[21] - 2020年上半年净亏损102,249美元，2019年同期净利润80,873美元[27] - 2020年上半年经营活动净现金使用51,728美元，2019年同期提供80,594美元[27] - 2020年上半年投资活动净现金使用15,312美元，2019年同期使用180,861美元[27] - 2020年上半年融资活动净现金使用86,066美元，2019年同期提供93,970美元[27] - 2020年上半年现金及现金等价物净减少153,106美元，2019年同期减少6,297美元[27] - 2020年上半年利息支付3,093美元，2019年同期为4,776美元[27] - 2020年上半年所得税支付49美元，2019年同期无支付[27] - 2020年第二季度基本净亏损每股0.23美元，上半年基本净亏损每股0.58美元；2019年第二季度基本净亏损每股0.01美元，2019年上半年基本净收入每股0.62美元[97][98] - 2019年上半年稀释后净收入每股0.61美元，计算时排除了1%可转换优先票据，因其对稀释后每股收益有反稀释作用[100] - 2020年三、六个月，公司非现金股票薪酬费用中Akcea员工部分分别为1610万美元和2340万美元，2019年同期分别为1440万美元和3290万美元[110] - 截至2020年6月30日，非归属股票期权和RSU的未确认估计非现金股票薪酬费用分别为1.378亿美元和1.037亿美元[111] - 2019年9月董事会批准最高1.25亿美元普通股回购计划，2019年回购53.5万股，花费3440万美元，2020年第一季度回购150万股，花费9060万美元[112] - 2020年6月公司修订2002年非员工董事股票期权计划，预留发行股份总数从200万股增至280万股[112][113] - 截至2020年6月30日，公司持有的可供出售证券中，92%的到期期限少于两年[117] - 2020年6月30日，可供出售证券成本为19.00716亿美元，公允价值为19.16768亿美元；权益证券成本为1973.1万美元，公允价值为2672.7万美元[121] - 2019年12月31日，可供出售证券成本为18.31362亿美元，公允价值为18.36073亿美元；权益证券成本为1471.2万美元，公允价值为1384.2万美元[121] - 截至2020年6月30日，公司临时减值证券的估计公允价值为2.76676亿美元，未实现损失为19.2万美元[125] - 2020年6月30日和2019年12月31日，公司持有的证券按公允价值计量，总额分别为2.282177亿美元和2.258985亿美元[127][128] - 2020年6月30日，公司1%票据和0.125%票据的公允价值分别为3.405亿美元和5.365亿美元[129] - 因《CARES法案》，公司在2020年第一季度记录了170万美元的税收优惠[132] - 2020年第一和第二季度，公司分别记录了40万美元和370万美元的所得税优惠，而2019年同期分别为690万美元和2410万美元[133] - 2020年上半年，公司有效所得税税率为3.5%，与美国联邦法定税率21%不同[136] - 2020年Q2总营收1.45537亿美元，2019年同期为1.63813亿美元，同比下降11.15%[15] - 2020年上半年总营收2.78905亿美元，2019年同期为4.61026亿美元，同比下降39.49%[15] - 2020年Q2运营亏损5175.4万美元，2019年同期亏损1882.7万美元，亏损扩大[15] - 2020年上半年运营亏损1.12879亿美元，2019年同期盈利1.02706亿美元，由盈转亏[15] - 2020年Q2净亏损4376.9万美元，2019年同期亏损1001.2万美元，亏损扩大[15] - 2020年上半年净亏损1.02249亿美元，2019年同期盈利8087.3万美元，由盈转亏[15] - 2020年Q2综合亏损3249.1万美元，2019年同期亏损665.6万美元，亏损扩大[18] - 2020年上半年综合亏损9291.6万美元，2019年同期盈利8863.7万美元，由盈转亏[18] - 截至2020年6月30日，股东权益总额为15.94795亿美元，较2019年同期的14.57202亿美元有所增加[21] - 2020年上半年基本每股净亏损0.58美元，2019年同期为每股净盈利0.62美元，由盈转亏[15] - 2020年6月30日公司股东权益为15.94795亿美元，2019年12月31日为16.84547亿美元[24] - 2020年上半年净亏损1.02249亿美元，2019年上半年净利润8087.3万美元[27] - 2020年上半年经营活动净现金使用量为5172.8万美元，2019年上半年为提供8059.4万美元[27] - 2020年上半年投资活动净现金使用量为1531.2万美元，2019年上半年为1.80861亿美元[27] - 2020年上半年融资活动净现金使用量为8606.6万美元，2019年上半年为提供9397万美元[27] - 2020年6月30日现金及现金等价物为5.30181亿美元，年初为6.83287亿美元[27] - 2020年上半年支付利息309.3万美元，支付所得税49万美元[27] 各条业务线数据关键指标变化 - 2020年第二季度，Ionis Core总营收1.29053亿美元，运营亏损212.4万美元；Akcea总营收2237.7万美元，运营亏损5109.1万美元[155] - 2019年第二季度，Ionis Core总营收1.40189亿美元，运营收入1841.5万美元；Akcea总营收2662.4万美元，运营亏损3870.4万美元[155] - 2020年上半年，Ionis Core总营收2.4715亿美元，运营亏损1945.2万美元；Akcea总营收3845.1万美元，运营亏损9634.9万美元[155] - 2019年上半年，Ionis Core总营收3.62078亿美元，运营收入1.25788亿美元；Akcea总营收1.9044亿美元，运营亏损1249.8万美元[155] 公司所有权及投资情况 - 截至2020年6月30日，公司对Akcea Therapeutics的所有权约为76%[31] - 截至2020年6月30日，公司持有两家上市公司和五家私人控股生物技术公司的股权投资[81] - 2020年第二季度，公司对Dynacure和Ribo两家私人控股公司的投资进行重估，分别确认630万美元和300万美元的投资收益[82] - 2019年第一季度，公司收到280万股作为Akcea因诺华许可AKCEA - APO(a) - LRx支付的 sublicense费用；2019年第四季度，收到690万股作为Akcea因辉瑞许可vupanorsen支付的 sublicense费用[84] - 截至2020年6月30日和2019年12月31日，公司总库存分别为2372.2万美元和1818万美元，其中2020年6月30日临床原材料996.7万美元、商业原材料954.3万美元、在产品347.1万美元、产成品74.1万美元；2019年12月31日临床原材料936.3万美元、商业原材料652万美元、在产品203.9万美元、产成品25.8万美元[86] - 截至2020年6月30日，公司对五家私人公司和两家上市公司的所有权权益低于20% [119] - 截至2020年6月，公司与百健的合作已获得超26亿美元收入，2020年三、六个月收入分别为9770万美元和1.852亿美元[138][139] - 2020年6月30日和2019年12月31日，公司与百健相关的递延收入分别为4.866亿美元和5.258亿美元[140] - 截至2020年6月，公司与阿斯利康的合作已获得超3亿美元收入，2020年三、六个月收入分别为1680万美元和3050万美元[144][145] - 2020年6月30日和2019年12月31日，公司与阿斯利康相关的递延收入分别为1750万美元和2500万美元[145] - 截至2020年6月30日，公司拥有Akcea约76%的股份[151] 公司收入确认相关政策 - 公司使用五步流程确定应确认的收入金额和时间[39] - 公司确定交易价格时，协议开始时通常仅包含预付款，不包含未来可能收到的款项，会在每个报告期重新评估[42] - 公司采用最可能金额法确认里程碑付款，在很可能实现里程碑事件时将其纳入交易价格[43] - 公司将交易价格分配给各履约义务，根据相对单独售价分配，协议开始后不再重新分配[45] - 公司通过投入法衡量研发服务进度，根据投入的努力或成本占比乘以交易价格确定各期确认的收入[48] - 公司在交易对方销售相关产品并确认相关收入的期间确认特许权使用费收入，可能需进行估计[50] - 公司在客户获得产品控制权时确认产品销售，将符合条件的渠道付款计入SG&A费用，不符合的则冲减收入[52] - 公司记录产品销售时考虑折扣、退货等储备金，根据相关因素估计，实际金额可能与估计不同[53] - 公司对产品销售的可变对价包括美国的回扣和政府返利，分别根据合同和法定要求进行估计[54][55] 公司合作及收入情况 - 2020年第一季度，公司从阿斯利康获得1000万美元里程碑付款[43] - 2019年第三季度，公司对与百健的合作更新估计，记录1650万美元累计调整以减少收入[48] - 2018年第四季度公司与罗氏合作开发IONIS - FB - LRx收到7500万美元预付款[62] - 2020年第一季度公司从百健获得750万美元里程碑付款[64]