核心观点 - 锂在大脑中的内源性稳态对认知功能维持至关重要 锂缺乏会加速阿尔茨海默病病理进程 而特定形式的锂补充剂（如乳清酸锂）可逆转神经病变并恢复记忆功能 [1][4][12] - 乳清酸锂相比碳酸锂具有更低电导率和淀粉样蛋白结合能力 能更有效提升脑内非斑块区域锂浓度并显著改善AD病理和认知功能 [103][104][110] - 锂稳态与认知韧性密切相关 低剂量乳清酸锂可预防年龄相关的神经炎症和突触丢失 且无显著毒性证据 [130][131][133] 锂缺乏与阿尔茨海默病关联性 - 轻度认知障碍（MCI）和AD患者前额叶皮层锂水平显著降低 降幅未具体量化 但皮层-血清锂比率显著下降 [16][18][20] - 锂被Aβ沉积物捕获导致生物利用度降低 Aβ斑块中锂浓度较非斑块区域高3-4倍 [26][29][31] - 锂缺乏加速AD模型小鼠Aβ沉积：3xTg和J20小鼠海马体Aβ沉积显著增加 老龄野生型小鼠皮质Aβ42水平上升 [33][35][37] - 锂缺乏促进神经元磷酸化tau积累：3xTg小鼠海马神经元pSer202-tau和pSer396/Ser404-tau增加3-4倍 [38][43][44] 锂对认知功能的影响 - 缺锂饮食显著损害3xTg小鼠学习能力和长期记忆 Morris水迷宫及新物体识别测试显示记忆缺陷 [47][49][51] - 低剂量乳清酸锂（4.3 μEq/L）几乎完全逆转3xTg小鼠记忆损伤 碳酸锂无效 [119][121][123] - 老年野生型小鼠经乳清酸锂治疗后 年龄相关的树突棘丢失和认知衰退得到逆转 [128][130] 分子机制研究 - 锂缺乏广泛影响脑转录组和蛋白质组：兴奋性神经元中突触相关基因下调 少突胶质细胞中髓鞘基因表达减少 [55][58][62] - 锂缺乏导致小胶质细胞呈现促炎状态：促炎细胞因子（IL-6、TNF等）释放增加 Aβ清除能力降低 [74][81][85] - GSK3β激活是关键病理机制：锂缺乏提高海马神经元总GSK3β水平和pTyr216-GSK3β活性 GSK3β抑制剂可逆转相关病理 [90][94][99] 乳清酸锂的治疗优势 - 乳清酸锂电导率显著低于碳酸锂 对Aβ42纤维原结合亲和力低 [103][104] - 乳清酸锂在非斑块脑实质中提升锂水平的效果优于碳酸锂 斑块锂富集程度降低 [108][109][110] - 乳清酸锂能减少老年3xTg小鼠海马区Aβ斑块负荷约70% 并降低磷酸化tau阳性结构密度 [112][114] 锂与正常脑衰老 - 低剂量乳清酸锂使老年野生型小鼠血清和皮层锂水平轻微升高 浓度与内源性范围重叠 [124] - 乳清酸锂几乎完全阻断年龄相关的小胶质细胞和星形胶质细胞增生 降低IL-6和IL-1β水平 [125][126] - 人类研究中皮层锂浓度与工作记忆评分（P=0.04）和MMSE表现（P=0.02）呈正相关 [132][133]

阿尔茨海默病药物研发现状 - 阿尔茨海默病是一种严重神经退行性疾病，主要症状包括记忆力衰退、学习能力减弱、情绪调节障碍及运动能力丧失，对个人、家庭和社会造成重大影响 [2] - 国际制药巨头如辉瑞、强生、罗氏投入百亿美元资金研发阿尔茨海默病药物，但鲜有成功 [2] - 2021年6月7日，FDA加速批准卫材和渤健合作开发的抗体药物Aducanumab上市，这是自2003年以来首个获批的阿尔茨海默症治疗新药 [3] 现有药物的局限性与争议 - Aducanumab通过清除大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）发挥作用，但相当比例患者出现治疗相关脑出血（ARIA） [3] - FDA后续批准的两款抗体药物Donanemab（礼来）和Lecanemab（卫材/渤健）同样存在ARIA副作用问题 [3] - 这些药物通过注射全身给药，能够通过血脑屏障到达大脑的比例很小，抗体主要在血管内淀粉样蛋白周围聚集，可能引发免疫反应导致血管损害和出血 [6] Denali Therapeutics的创新技术 - Denali公司开发了利用转铁蛋白受体（TfR）的抗体转运载体ATV cisLALA，将抗β-淀粉样蛋白抗体突破血脑屏障递送到大脑 [4] - ATV cisLALA增强了抗体在大脑中的分布及与淀粉样蛋白斑块的结合，且不会引发ARIA副作用 [4] - 该技术通过受体介导的转运策略，利用TfR将药物递送到大脑，此前已开发过增加蛋白药物大脑暴露的运输载体 [6] ATV cisLALA的技术优势 - ATV cisLALA具有不对称Fc突变（L234A/L235A），在降低TfR相关血液学风险的同时保留诱导小胶质细胞吞噬Aβ及减少淀粉样蛋白斑块的能力 [7] - 该载体通过毛细血管穿透血脑屏障，抗体在脑实质中广泛分布，动脉中定位显著降低，而传统抗Aβ抗体集中于动脉周围血管空间易引发ARIA [9] - 在5xFAD小鼠模型中，ATV cisLALA:Aβ几乎完全消除了ARIA样病变和血管炎症反应 [9] 与传统药物的递送机制对比 - 传统抗Aβ抗体通过脑脊液和血管周围间隙（PVS）进入大脑，易在血管淀粉样蛋白处引发炎症和ARIA [11] - ATV递送的抗Aβ抗体通过毛细血管进入血脑屏障，利用TfR介导的转运增强脑实质分布，增加与淀粉样蛋白斑块的结合，减少ARIA副作用 [11] - Denali的TfR方法还可用于递送反义寡核苷酸（ASO）靶向tau蛋白，有望同时清除阿尔茨海默病中的两种关键毒性蛋白 [11] 研发进展与未来计划 - Denali公司正在推进IND申报前研究，计划明年进行临床试验 [4] - 相关研究成果已发表在Science期刊上 [12]

阿尔茨海默病研究核心发现 - 阿尔茨海默病（AD）的典型病理特征包括β-淀粉样斑块沉积和Tau蛋白神经原纤维缠结，以内嗅皮层和海马体最早受累，导致突触损伤和神经元退行，但其易损机制长期未明 [2] - 部分个体即使存在高病理负荷仍能维持认知功能，称为"认知韧性"（Cognitive resilience，CR），提示神经系统存在抵御病理损伤的分子机制 [3] 研究设计与数据规模 - 研究覆盖111例样本（57例非AD、33例早期AD、21例晚期AD），跨越6个脑区（内嗅皮层、海马体等），采集384份组织样本，构建799个单细胞多组学文库，获得约350万个细胞的表观基因组与转录组图谱 [7] - 绘制了涵盖7大类细胞、67个亚型的高分辨率跨脑区单细胞表观和转录全景图谱，鉴定超100万个顺式调控元件和123个功能模块 [7] 表观基因组动态与病理关联 - AD大脑普遍存在"表观基因组信息丢失"现象，表现为异染色质松弛与活性染色质功能减弱，与神经元及胶质细胞功能衰退高度相关 [8] - 内嗅皮层和海马体的兴奋性神经元、齿状回颗粒细胞和锥体细胞受损最严重，显示脑区与细胞类型特异性易感差异 [8] - 胶质细胞呈现"激活-耗竭"双相状态：早期激活阶段表观信息升高并富集AD遗传风险位点，后期进入耗竭状态导致修复能力下降 [8] 认知韧性的分子基础 - 认知韧性个体在兴奋性神经元、少突胶质细胞等关键亚型中保有更高表观基因组信息，且"激活态"胶质细胞能持续维持表观稳定性 [9] - 核结构完整性（如核纤层蛋白、异染色质支架）是维系表观稳定性的关键，免疫通路异常激活会加速基因组稳定性丧失 [9] 研究意义与创新 - 首次系统性揭示AD进程中表观基因组稳态失衡与认知韧性的守护机制，为基于表观遗传干预的治疗策略提供理论基础 [10] - 通过单细胞多组学技术整合表观调控、遗传风险与细胞功能转化，开辟了AD精准治疗新路径 [5][10]

抗癌药物逆转阿尔茨海默病 - 研究分析了阿尔茨海默病如何改变人类大脑神经元和神经胶质细胞的基因表达，并筛选了能够逆转这些基因表达变化的候选药物 [7] - 通过分析大量电子病历，找到能够降低阿尔茨海默病风险的候选药物，发现了两种已获得FDA批准的抗癌药物——来曲唑和伊立替康 [7] - 这两种药物联合使用，在同时存在Aβ蛋白和tau蛋白沉积的阿尔茨海默病小鼠模型中，显著改善了记忆能力并减少了阿尔茨海默病相关病理表现 [7] 调控关节软骨稳态与再生的软骨祖细胞 - 首次发现了对机械力刺激敏感的Procr+软骨祖细胞，证明其对成体关节软骨稳态维持至关重要，并在关节损伤后显著促进软骨细胞再生 [12] - 证明了在生理和病理条件下，Piezo1能够感知机械力刺激从而激活Procr+细胞 [12] - 纯化的Procr+浅表层细胞在体内移植后能有效修复关节软骨缺损，是治疗骨关节炎等膝关节疾病的有前景且可靠的细胞来源 [12] 先导编辑治疗儿童交替性偏瘫 - 首次在动物体内利用先导编辑技术治疗神经系统障碍，修复了两种最常见的ATP1A3基因突变类型 [17] - 恢复了Na+/K+ ATP酶活性，显著改善了阵发性发作、运动缺陷和认知缺陷等临床表型，并显著延长了寿命 [17] - 先导编辑可作为儿童交替性偏瘫（AHC）的一种一次性治疗方法，也证明了先导编辑能够在体内修复神经系统障碍 [17] RNA-蛋白质互作研究新技术 - 开发了一种RNA结合蛋白靶标鉴定技术——SPIDR，能够同时对数十种RNA结合蛋白的结合位点进行分析 [21] - SPIDR能够识别多种RBP类别的精确单核苷酸结合位点，发现了LARP1与18S rRNA之间的相互作用 [21] - 该技术通过实现前所未有的规模的RNA-蛋白质相互作用的快速从头发现，显著推进了对RNA生物学的理解 [21] 肥大细胞介导卒中后大脑炎症 - 揭示了肥大细胞特异性受体Mrgprb2/MRGPRX2通过硬脑膜-大脑信号轴介导卒中后的脑部炎症反应 [25] - 抑制Mrgprb2可减轻小鼠卒中后的脑部炎症、改善神经功能预后，并提高存活率 [25] 横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱 - 首次融合超高灵敏度质谱技术与机器学习算法，系统构建了横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱 [27] - 涵盖七大生理系统、13种关键组织，从蛋白视角呈现了机体增龄性演变的全景式动态景观 [27] - 人类在50岁左右出现衰老转折点，血管是较早衰老且明显易受衰老影响的组织，确定了包括GAS6在内的驱动血管和全身衰老的候选衰老蛋白 [27]

运动缺失对代谢和认知功能的影响 - 10天不运动会导致胰岛素抵抗加速和记忆力功能显著下降，通过雌性Wistar大鼠实验证实[6] - 海马区出现胰岛素抵抗，全身葡萄糖代谢混乱，线粒体功能紊乱导致活性氧激增，产能效率暴跌[8] - 阿尔茨海默病标志蛋白（APP和tau蛋白）异常，脑源性神经营养因子（BDNF）大幅减少，加速认知退化[9] 铁代谢与认知障碍的关联 - 肌肉闲置导致铁元素异常堆积，大脑铁含量急剧下降，形成负相关关系[11] - 铁代谢紊乱加剧海马区氧化应激和胰岛素抵抗，形成恶性循环，可能是肌肉衰退引发认知障碍的关键机制[11] 现代生活方式与健康风险 - 现代人日均久坐超8小时，全球2型糖尿病发病率较上世纪激增[12] - 缺乏运动引发的胰岛素抵抗同时攻击身体和大脑，可能提前引发阿尔茨海默病[12] 运动对认知功能的保护作用 - 运动是维持认知功能的必需品，海马体变化表明久坐会默默承担代价[14] - 从零运动到定期锻炼，健康改善立竿见影，中年是预防阿尔茨海默病的关键窗口[16] 运动建议 - 碎片化移动（如日行3000步）、办公微运动（每小时起身拉伸2分钟）可轻松达标[16] - 每周1次户外徒步（阳光+运动双重增益），阶梯式进阶（从每日快走逐渐加入抗阻训练）[16]

阿尔茨海默病现状与挑战 - 全球有超过5000万阿尔茨海默病或相关痴呆症患者，预计2050年患者数量将增加两倍 [3] - 每年全球在阿尔茨海默病上的花费超过1万亿美元，是全球花费最高的健康问题之一 [3] - 目前尚无有效逆转疾病进程的治疗方法，药物研发失败率高达98% [2][6] - 现有治疗选择大多局限于缓解症状，最近获批的抗体药物对疾病进展效果有限 [6] 疾病病理机制 - 阿尔茨海默病最显著的病理特征是β淀粉样蛋白斑块和tau神经原纤维缠结，但确切机制仍不清楚 [7] - 疾病具有病理异质性和遗传异质性，进一步增加了治疗难度 [7] - 除神经元外，神经胶质细胞功能障碍在疾病进展中同样发挥关键作用 [8] 最新研究成果 - 研究团队通过分析阿尔茨海默病患者大脑单细胞基因表达数据，生成了神经元和神经胶质细胞的基因表达特征 [9] - 利用"连接图谱"数据库筛选出86种能逆转一种细胞类型基因表达特征的药物，其中10种已获FDA批准 [11] - 通过分析140万65岁以上人群健康数据，进一步缩小候选药物范围至5种 [12][13] - 最终选择两种FDA批准抗癌药物来曲唑和伊立替康进行验证 [15] 药物验证结果 - 在同时存在Aβ蛋白和tau蛋白沉积的小鼠模型中，联合治疗显著改善了记忆能力并减少病理表现 [17] - 治疗成功逆转了小鼠模型中神经元和神经胶质细胞的基因表达特征 [17] - 联合疗法以细胞类型特异性方式逆转了阿尔茨海默病相关基因表达网络 [18] 研究意义与展望 - 提出基于人类数据和真实世界证据的细胞类型特异性、多靶点药物发现策略 [20] - 为基于患者特异性转录组与临床特征的精准医学奠定基础 [18] - 研究团队预测该联合疗法将很快推进到临床试验阶段 [19]

阿尔茨海默病认知误区 - 约80%阿尔茨海默病患者未得到及时诊断 平均延误就诊时间约2年 [4] - 公众常将记忆力减退误认为正常衰老现象 但病理性的认知衰退会伴随错误记忆和社交能力下降 [5][6] - 电视剧中描绘的猜忌、虚构情节等行为属于典型病症表现 但公众缺乏科学认知 [3] 认知障碍疾病分类 - 阿尔茨海默病典型特征为大脑淀粉样蛋白沉积形成老年斑 可通过PET扫描确诊 [13][29] - 额颞叶痴呆表现为性格改变和额叶萎缩 无老年斑病理特征 [15] - 路易体痴呆核心症状为波动性认知障碍伴幻觉 病理改变集中于运动区域 [18][19] - 后皮层萎缩型阿尔茨海默病早期表现为视觉空间能力显著下降 记忆力损害较轻 [25] 诊断技术应用 - 多维评估工具涵盖记忆力、执行功能等8项能力 用于初步筛查 [27] - PET成像技术可直观显示淀粉样蛋白沉积 诊断准确率显著高于MRI [13][25][29] - 临床误诊率较高 部分脑积水病例被误判为阿尔茨海默病 [30] 治疗干预方案 - 胆碱酯酶抑制剂等药物可调节神经递质 改善30%患者症状 [34] - 抗淀粉样蛋白单克隆抗体能延缓轻度患者病程进展 [35][36] - 非药物干预包含认知训练、艺术治疗等 可提升患者生活质量38% [38] 照护支持体系 - 国内首个阿尔茨海默病家属联谊会创立于2000年 覆盖23个省级区域 [49][60] - 照护者压力管理方案包含心理辅导和《照护日记》记录工具 [50][51] - 志愿者体系涵盖学生群体 通过音乐疗法等提升患者情绪状态 [55][57]

国家卫健委叫停两项手术 - 国家卫健委发布通知禁止将"颈深淋巴管/结—静脉吻合术"应用于阿尔茨海默病治疗 [1] - 同时禁止将"空肠回肠吻合术"应用于2型糖尿病治疗 [1] - 两项手术此前涉及医院众多 [4] 颈深淋巴管/结—静脉吻合术(LVA术)叫停原因 - 该技术处于临床研究早期探索阶段，适应证及禁忌证尚不明确 [4] - 安全性、有效性缺乏高质量循证医学证据支撑 [4] - 颈部解剖结构复杂，淋巴管直径仅0.3-0.5毫米，手术难度大风险高 [9] - 淋巴管吻合需超高倍显微镜和11-0/12-0吻合线，技术要求极高 [10] - 缺乏临床前研究直接证据和卫生经济学证据 [10] 阿尔茨海默病现状 - 全球患者超5000万，主要发生在60-65岁以上群体 [8] - 病程5-10年，主要死因为并发症 [7] - 尚无特效药能治愈或逆转病程 [9] - 主要症状包括记忆障碍、失语、视空间能力损害等 [8] 空肠回肠吻合术叫停原因 - 该技术治疗糖尿病安全性有效性不确切 [4] - 可能导致肝衰竭、营养不良等严重并发症 [4] - 在减重代谢领域因高并发症率已被临床淘汰 [14] - 未纳入《中国糖尿病防治指南(2024版)》 [13] 2型糖尿病现状 - 典型症状为"三多一少"(多饮多食多尿体重减轻) [12] - 治疗需综合降糖、降压、调节血脂等多方面 [12] - 仅合并肥胖患者才推荐代谢手术 [12]

大脑健康与阿尔茨海默病风险 - 大脑"提前变老"群体未来十年内患阿尔茨海默病的概率是"大脑年轻"群体的12倍 [1] - "极度衰老"大脑群体15年内的死亡风险比正常群体高182% [1] - "大脑最年轻"群体死亡风险下降40% [1] 大脑状态与健康关联性 - 大脑衰老程度直接影响阿尔茨海默病发病率和死亡率 [1] - 大脑状态被定义为健康与寿命的重要决定因素 [1]

阿尔茨海默病研究 - 美国加利福尼亚大学洛杉矶分校等机构研究人员在英国《E生物医学》杂志发表论文 [1] - 研究团队使用动态时间规整和机器学习聚类算法分析加利福尼亚大学健康数据库中近2.5万名阿尔茨海默病患者的电子健康记录 [1] - 研究发现阿尔茨海默病的发生并非偶然 而是存在一定的疾病发展轨迹 [1]