阿尔茨海默病（AD）概述 - 阿尔茨海默病占所有痴呆病例的60%~70%，主要症状包括认知功能衰退、记忆丧失和行为改变 [1] - AD的病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的斑块和过度磷酸化的Tau蛋白形成的神经纤维缠结 [1] - 随着人口老龄化，AD发病率不断上升，成为影响老年人生活质量的重大健康挑战 [1] - 晚发型AD多发生于65岁以后，通常缺乏明确的遗传生物标记物 [1] PHGDH在AD病理中的作用 - PHGDH在星形胶质细胞中促进两种促炎基因的转录，加速Aβ的沉积 [2] - PHGDH及其RNA表达水平在晚发型AD患者的血液和脑组织中显著升高，并与疾病严重程度正相关 [3] - 在正常小鼠星形胶质细胞中过表达PHGDH会导致大量Aβ斑块 [3] - 抑制星形胶质细胞的PHGDH表达可减少Aβ斑块与突触损伤 [3] PHGDH的作用机制 - PHGDH对AD的调节作用与酶活性无关 [5] - PHGDH通过HHTH结构域与DNA特定区域结合，激活IKKa和HMGB1基因转录 [6] - IKKa和HMGB1作为促炎因子，抑制自噬并促进Aβ斑块积累 [6] 潜在治疗策略 - 小分子抑制剂NCT-503能够抑制PHGDH的DNA结合功能，减少Aβ斑块并保护突触 [7] - 在AD小鼠模型中，NCT-503将不同脑区的Aβ斑块减少了44%~62% [8] - NCT-503治疗可减轻AD小鼠的焦虑症状，改善空间记忆与行动策略 [8] - 靶向PHGDH转录调控的药物分子有望为晚发型AD提供新的治疗策略 [9]

文章核心观点 阿尔茨海默病新药研发取得进展，从对症治疗进入疾病修饰治疗新阶段，但中晚期治疗仍有空白，早诊早治至关重要却面临检测手段推广难、早诊率低等问题 [1][3][4][8] 阿尔茨海默病现状 - 是常见神经退化性疾病，影响患者生存质量，造成照护负担和社会经济成本 [1] - 患病几率随年龄增长，65岁人群患病几率约5%，80岁人群约20% [2] - 患者从出现症状到去世约10 - 12年，经历早中晚期变化 [2] 新药研发进展 - 全球阿尔茨海默病研发投入超6000亿美元，失败临床药物超300种，失败率99.6% [1] - 两款单抗新药上市印证淀粉样蛋白（Aβ）级联瀑布假说，今年3月礼来多奈单抗国内商业化上市 [1] - 仑卡奈单抗早期阻止Aβ聚集，多奈单抗清除已形成斑块，早发人群中多奈单抗使疾病进展减缓35%，整体人群减缓22% [3] - 单抗药物属疾病修饰治疗，让神经退化发展更平缓 [3] 其他新药研发 - 基于其他致病假说的新药在推进，有望带来新突破 [4] - 强生在研靶向Tau蛋白的单抗Posdinemab获FDA快速通道资格，正开展IIb期临床研究 [4] 检测与早诊 - 重点人群包括有家族病史且携带致病基因位点者、携带风险基因者，可通过腰椎穿刺和PET - CT检测 [6] - 腰椎穿刺接受度低，PET - CT等待时间长、基层不普及，早诊率低，早期AD就诊率28.6%，轻度认知障碍就诊率2.8% [7][8] - 患者自我发现和亲属观察重要，出现近期记忆下降等症状应及时就医 [8] 社会经济成本 - 2015年中国AD患者年总费用占GDP 1.47%，达1.1万亿元，预计2030年达3.2万亿元，2050年达11.9万亿元 [8] - 中度、重度阿尔茨海默病医疗成本是轻度的1.3倍、2.1倍 [8]