撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 预防 老年 2 型糖尿病患者 死亡的长期 体重指数 （BMI） 阈值，目前尚不明确。 近日，上海交通大学医学院附属第六人民医院 包玉倩 教授 、 上海市疾病预防控制中心疾病预防控制信息 所 夏天 主任医师等，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为 ： Longitudinal body mass index exposure-based threshold to prevent mortality for populations with type 2 diabetes mellitus 的 研究论文。 该研究揭示了基于纵向 体重指数 （BMI） 暴露的预防 2 型糖尿病 患者死亡率的阈值， 在 ≥ 40岁的中国 2 型糖尿病患者中，持续的体重指数 （BMI） ≥ 27 kg/m² 会增加死亡风险，而 BMI 在 18.5-26.9 kg/m² 之间是最理想的。 其次 ，现有的证据主要依赖于单次 BMI 测量，未能捕捉到随时间变化的体重动态变化。这忽略了诸如体重 增加、体重减轻和体重反弹等临床关键模式，可能会导致风险评估出现偏差。 ...

文章核心观点 - 糖尿病是一种普遍但认知不足的慢性代谢疾病，全球患病率高且存在大量未确诊人群，其真正的危害在于长期高血糖引发的多种严重并发症，而非疾病本身[1] - 公众对糖尿病存在多个认知误区，包括病因、胰岛素抵抗与疾病的关系以及疾病的可逆性，纠正这些误区对于有效预防和管理至关重要[9] - 多种不良的日常生活习惯，如不规律的进餐时间、过量饮用甜饮料、饮酒、睡眠不足及缺乏运动，是导致2型糖尿病发生和发展的重要风险因素[13][15][16][17] 糖尿病流行病学与危害 - 全球范围内糖尿病患病率极高，国际糖尿病联盟数据显示每十个人中就有一人患病，且超过一半的糖尿病患者对自身病情不知情[1] - 糖尿病并发症是主要健康威胁，可损伤心、眼、肾、神经等多个脏器组织，严重时可致残甚至危及生命，文中列举了年轻患者因忽视管理导致视网膜病变险些失明以及患病20年患者因糖尿病足失去10个脚趾的案例[1][3][5] 糖尿病并发症的早期信号 - 糖尿病视网膜病变是常见的致盲眼病，由长期高血糖损伤视网膜微血管导致，最终可能引发视网膜脱离[3] - 颈部、腋下等皮肤褶皱处颜色加深、粗糙（黑棘皮病）是胰岛素抵抗的常见皮肤表现，提示可能存在糖尿病前期或已患病[4] - 糖尿病足是常见致残原因，高血糖导致下肢血管病变、血液循环变差，足部易发生溃烂坏死[5] - 其他警告信号包括经常疲倦嗜睡、凝血功能障碍、异常口渴、频繁小便及尿液黏稠等[8] 糖尿病常见认知误区 - 误区一：糖尿病由吃糖太多导致。实际上病因复杂，包括遗传、环境、免疫缺陷、肥胖等，吃糖仅为不良生活方式之一。糖尿病主要分为1型（自身免疫疾病）和2型（与遗传及后天习惯相关）[10] - 误区二：胰岛素抵抗等于糖尿病。胰岛素抵抗是胰岛素作用能力降低，是糖尿病的重要病理基础但不等同于疾病，其表现包括“啤酒肚”、皮肤发黑、餐前低血糖等，通过改善生活习惯可逆转[11] - 误区三：糖尿病不可逆转。研究表明，糖尿病前期及新发2型糖尿病一年内的人群，通过加强管理，一半以上可以实现逆转[12] 可逆转糖尿病的具体措施 - 生活方式干预是核心，包括合理控制饮食、每天至少30分钟中等强度运动、保持正常体重、保证每天7至8小时睡眠、维持正常血压血脂以及避免过大精神压力[12] - 若生活方式干预效果不足，短期使用降糖药物也有助于逆转高血糖[13] 增加糖尿病风险的不良习惯 - 晚餐时间过晚：研究显示晚餐吃得太晚会导致胰岛素降低6.7%，葡萄糖升高8.3%，建议睡前4小时内不进食[13][14] - 常喝甜饮料：每天饮用≥2杯（每杯240毫升）含糖饮料与糖尿病风险增加41%相关，饮用含人工甜味剂饮料风险增加11%，运动无法完全抵消其伤害[15] - 日常饮酒习惯：某些啤酒的血糖生成指数极高，因其麦芽糖成分易被快速吸收，导致血糖迅速上升[16] - 经常性睡眠不足：每天睡眠少于6小时增加2型糖尿病风险，健康饮食不能抵消此风险，建议每天至少睡7小时[17] - 长时间久坐不动：每天久坐超过6小时的人，患糖尿病等慢性病的风险比不超过2小时的人增加26.7%[17] - 长期缺乏运动：导致肥胖进而引发糖尿病，规律运动可帮助降糖、增敏胰岛素、预防并发症[17] 糖尿病患者的运动指导原则 - 有氧运动：建议每周进行3至7天，每次持续或累计30分钟以上，强度从中等（储备心率40%-59%）逐渐进阶到高强度（储备心率60%-89%），形式包括快走、慢跑、骑车、游泳等[18] - 抗阻训练：建议每周进行2至3次，每次2至4组，每组10至15次，训练全身主要肌群，强度以每组重复8至12次后感觉吃力为宜[18] - 柔韧性训练：建议每周进行2至3次，每次拉伸10至30秒，每个动作重复2至4次，总拉伸时间至少60秒[18]

公司研发进展 - 石药集团开发的普卢格列汀二甲双胍缓释片（化学药品注册分类2.3类）的上市申请已获中国国家药品监督管理局受理 [1] - 该产品为1类创新药普卢格列汀与盐酸二甲双胍的复方缓释制剂 [1] - 公司正积极推进由普卢格列汀、达格列净和盐酸二甲双胍组成的三药联合复方制剂的临床开发进程 [2] 产品信息与适应症 - 产品拟定适应症为成人2型糖尿病患者，适用于二甲双胍单药治疗控制不佳或正在接受普卢格列汀与二甲双胍联合治疗的患者 [1] - 普卢格列汀是一种二肽基肽酶-4抑制剂，通过升高内源性活性GLP-1水平来增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌 [1] - 二甲双胍是一种双胍类药物，可减少肝糖生成，抑制肠道葡萄糖吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用 [1] 临床试验结果与产品优势 - 在初始治疗及二甲双胍单药治疗不佳的2型糖尿病患者中开展的Ⅲ期临床试验证实，普卢格列汀具有良好的有效性和安全性 [2] - 与二甲双胍单药治疗相比，普卢格列汀联合二甲双胍具有显著且持久的降糖作用，且低血糖发生率较低 [2] - 该产品与其他药物发生相互作用的可能性较低，轻中度肾功能不全患者服用时无需调整剂量 [2] - 与两种单方制剂联合应用相比，该复方制剂可简化治疗方案、显著提高患者依从性，从而更有效地控制血糖 [2]

研究背景与科学问题 - 2型糖尿病是全球主要的代谢性疾病，其复杂的遗传背景和机制解析是长期以来的重大科学问题[3] - 过去二十年的大规模遗传学研究鉴定出大量风险基因变异，但从遗传信号到致病机制和干预靶点的跨越仍面临挑战[3] - 传统的单基因功能研究依赖于小鼠模型或细胞系逐一敲除，存在通量低、周期长、成本高及物种差异的瓶颈[3] - 亟需建立高通量、高分辨率且基于人类正常细胞的功能基因组学研究平台，为系统性揭示致病机制和发现治疗靶点提供新范式[3] 研究核心成果与发表 - 上海交通大学医学院附属瑞金医院曹亚南团队于2025年1月2日在《Nature Metabolism》期刊发表重要研究[4] - 研究利用单细胞扰动测序技术，在人胰岛β细胞中系统性解码了2型糖尿病和胰岛素生产相关基因的功能[4] - 研究从2型糖尿病易感基因中锁定了未知功能的基因ZZEF1，并通过多重模型揭示了其在胰岛素生产的核糖体质量控制和β细胞应激中的调控作用[4] - 研究通过小分子药物的干预实验，为2型糖尿病的治疗提供了极具转化潜力的策略[4] 研究方法与技术优势 - 研究采用Perturb-seq技术，结合单细胞RNA测序数据，以高通量扰动加高内涵读出的模式获得基因扰动后的精细功能图谱[6] - 该技术相比传统的混合CRISPR筛选，能提供多维度的精细结果，而非单一维度的输出[6] - 研究使用人胰岛β细胞实验体系和CRISPRi干扰系统，鉴定出21个对β细胞有显著影响的功能基因[6] - 鉴定出的基因包括已知功能丧失会导致胰岛素分泌障碍的ABCC8、负责胰岛素原转化的PCSK1、Wolfram综合征致病基因WFS1等[6] - 结果中涌现出多个未被研究的基因，其中最引人注目的是缺乏生物学功能信息的ZZEF1基因[6] 关键基因ZZEF1的发现与初步功能 - ZZEF1的扰动影响富集在β细胞相关通路、MAPK/JNK应激通路、蛋白质分泌通路及内质网应激响应通路等[7] - 这显示了ZZEF1在β细胞稳态中作为关键调节因子的潜力[7] - ZZEF1的变异位点（rs781831）与人群中的糖化血红蛋白和体重指数相关，提示其功能缺失可能导致代谢紊乱[7] ZZEF1的功能验证与致病机制解析 - 研究团队构建了细胞特异性基因敲除小鼠模型，并利用人胰岛和小鼠胰岛类器官进行ZZEF1的功能验证[8] - 在高脂饮食诱导下，ZZEF1的β细胞特异性敲除小鼠表现出葡萄糖耐量受损、胰岛素分泌减少等糖尿病特征[8] - ZZEF1缺失导致胰岛素蛋白水平下降，但转录水平无显著减少，且不影响β细胞的葡萄糖感应，提示问题主要出在胰岛素翻译或翻译后修饰环节[8] - 通过对小鼠胰岛进行单细胞测序，研究首次将胰岛β细胞划分为四个功能亚群：休养生息的“预备役”、高效工作的“劳动模范”、超负荷的“打工人”和不堪重负的“逃避者”[8] - ZZEF1缺失可导致胰岛β细胞各亚群向高应激状态转化[8] - ZZEF1调控核糖体碰撞的关键感应器EDF1表达，EDF1表达下降可导致核糖体质量控制不能有效启动，错误折叠胰岛素原累积，进而激活整合应激反应，最终导致胰岛素翻译抑制、分泌减少和β细胞属性丧失[8] 核糖体质量控制通路的系统性解析 - 研究团队利用Perturb-seq对40个核糖体质量控制相关基因进行功能解析，揭示了25个显著影响胰岛β细胞应激与胰岛素分泌的重要基因[9] - 这些发现将核糖体质量控制和应激监控通路确立为2型糖尿病病理机制中的一个新的核心模块[9] 干预策略与临床转化前景 - 研究利用腺相关病毒通过胰导管注射直接回补EDF1表达，显著恢复了ZZEF1敲除小鼠的胰岛素分泌能力，降低了去分化标志物的表达，并抑制了过度激活的整合应激反应[10] - 小分子药物Azoramide可增强内质网错误折叠蛋白的降解，其治疗显著改善了ZZEF1敲除鼠的葡萄糖耐量异常，部分恢复了胰岛素分泌功能[10] - Azoramide治疗恢复了调控胰岛素分泌和蛋白翻译相关通路的基因表达，并下调了内质网应激下的凋亡信号通路[10] - 结果表明，靶向核糖体应激、蛋白稳态和消除错误折叠蛋白累积，可成为保护β细胞和治疗2型糖尿病的新策略[10] 研究意义与范式创新 - 该研究通过单细胞扰动和分析技术在代谢疾病中的应用，再次证明了单细胞功能基因组学在复杂疾病遗传解析中的优势[12] - 该研究是系统性解析复杂疾病的分子机制和靶点的新范式[12] - 研究首次将核糖体质量控制与2型糖尿病的发生发展紧密联系起来，完善了2型糖尿病的遗传图谱功能解析[12]

研究背景与意义 - 2型糖尿病影响着全球近10%的人口 [3] - 人胰岛淀粉样多肽是2型糖尿病患者胰岛淀粉样沉积的主要成分，其形成的纤维束在疾病发病机制中发挥关键作用 [3] 研究团队与发表 - 上海交通大学Bio-X研究院曹骎团队联合上海交通大学医学院附属新华医院张飞团队完成研究，刘文晶为论文第一作者 [3] - 研究成果于2026年1月2日发表于国际顶尖学术期刊《Cell》 [3] 研究方法与样本 - 研究团队通过冷冻电镜解析了从三位2型糖尿病患者捐献的手术切除胰腺组织中提取的hIAPP纤维结构 [4] 核心结构发现 - 首次揭示了病理性人胰岛淀粉样多肽纤维的原子结构 [3][7] - 解析的胰腺hIAPP纤维呈现均匀形态，由两个对称的原纤维构成，包含hIAPP第2-37位氨基酸残基 [4] - 胰腺hIAPP纤维形成一种未被报道过的Ω形空间折叠结构，且具有保守的核心区域 [4][5] - 胰腺来源的hIAPP纤维结构与体外形成的纤维结构存在差异 [4] 潜在病理机制发现 - 在胰腺hIAPP纤维中观测到额外的电子密度，提示可能存在配体结合现象 [4] - 潜在的配体结合可能会促进hIAPP纤维病理性折叠的形成 [5] - 在病理性hIAPP纤维与Aβ纤维之间观察到结构相似性 [5] 研究价值总结 - 该研究为2型糖尿病的机制研究和治疗策略开发提供了重要基础 [3][7]

无糖甜饮料的健康风险研究 - 核心观点：研究表明，长期或频繁饮用无糖甜饮料（含代糖）与多种健康风险增加相关，包括2型糖尿病、肥胖、大脑衰老加速及死亡率上升，因此不能被视为可无限畅饮的健康选择 [1][2][4] 疾病风险关联 - 与几乎不喝（每月少于1次）的人相比，每天至少喝一杯无糖甜饮料的人，患2型糖尿病的风险升高38% [1] - 每周饮用1至6次无糖甜饮料，患2型糖尿病的风险也会上升 [1] - 每天多喝250毫升含人工甜味剂的饮料，肥胖风险增加21%，2型糖尿病风险增加15% [4] - 人工甜味剂摄入量与肥胖和2型糖尿病风险呈线性关联，即饮用越多，风险越高 [4] - 每天饮用人工甜味剂饮料的人群，其死亡率上升，其他慢性疾病风险也会增加 [4] 对大脑及认知的影响 - 一项针对1.2万名健康中老年人的调研发现，每天饮用一罐无糖汽水，与大脑衰老加速1.6年相关 [2] 作用机制分析 - 人工甜味剂的假甜信号可能欺骗大脑，长期摄入会增加对甜食的偏好，影响长期食物选择和饮食质量 [5] - 人工甜味剂可能通过破坏肠道菌群平衡、导致葡萄糖耐受不良和胰岛素敏感性下降等路径，影响能量代谢，长期摄入可能破坏血糖稳态 [5] - 世界卫生组织于2023年5月15日明确提醒，不建议将非糖甜味剂用于体重控制或降低非传染性疾病风险 [3] 特定人群风险提示 - 对于有血栓病史或心血管病史的人群，建议不要大量食用含有木糖醇和赤藓糖醇的糖醇类无糖甜饮料 [6] 健康饮用建议 - 运动可以降低饮用无糖甜饮料带来的风险，但无法完全抵消 [2] - 对于有短期控制热量和升糖需求的人群，人工甜味剂仍是一种选择，但长期来看，不建议依赖其来控制体重或降低疾病风险 [5] - 更健康的选择是白水、无糖的淡茶和咖啡 [6]

文章核心观点 - 一项发表于《细胞-代谢》的研究表明，与人工光环境相比，在办公期间接触自然光能显著改善2型糖尿病患者的血糖控制、提高脂肪利用率并优化生物钟功能，为将自然光作为一种免费有效的辅助疗法提供了科学证据，并强调了在建筑设计和日常生活中增加自然采光的重要性[2][3][19] 研究设计与方法 - 研究采用交叉设计，13名2型糖尿病患者先后在靠窗的自然光环境和仅有人工光的环境中各工作4.5天[6] - 研究期间，除光线类型外，参与者的饮食、活动、睡眠时间等其他所有条件均保持一致，确保代谢差异可归因于光线环境的不同[8] 自然光对血糖控制的影响 - 在自然光环境下，患者血糖处于正常范围（4.4-7.2 mmol/L）的时间显著增加，达到50.9%，而人工光环境下仅为43.3%[10] - 这意味着自然光环境让糖尿病患者每天多出近2小时的正常血糖时间[10] - 数学模型分析显示，自然光使患者的24小时血糖波动幅度变小，血糖曲线更加平稳[10] 自然光对能量代谢的影响 - 在自然光环境下，患者的脂肪氧化率显著提高，身体更倾向于燃烧脂肪而非碳水化合物作为能量来源[12] - 混合餐负荷测试验证，摄入相同食物后，自然光环境下的人体更倾向于利用脂肪供能，这种代谢转换可能与改善的胰岛素敏感性有关[12] 自然光对生物钟的影响 - 研究发现，自然光环境下，参与者晚间褪黑素水平更高，这对维持代谢健康至关重要[15] - 体外实验表明，自然光暴露后，肌肉细胞显示出生物钟相位的前移，提示自然光可能通过调整外周生物钟来优化代谢功能[15] 分子层面的变化 - 多组学分析显示，自然光环境下，血液中有益代谢物如胆碱酸、谷氨酸、苏氨酸水平升高[17] - 同时，某些有害脂质如胆固醇酯和神经酰胺呈现下降趋势，这些变化与改善的葡萄糖控制方向一致[17] 研究的现实意义与建议 - 研究为代谢疾病治疗提供了新思路，简单的环境调整可能带来显著的临床益处[19] - 鉴于现代人80%-90%的时间在室内度过，且办公室多依赖人工照明，对于2型糖尿病患者或肥胖患者，建议在靠窗位置办公、多接触自然光以作为免费且无副作用的辅助疗法[19][21]

好的，以下是根据您提供的财报电话会议记录整理的详细分析： 财务数据和关键指标变化 - 公司2025年第二季度业绩表现强劲 主要受美国市场的Mounjaro和Zepbound以及美国以外市场的Mounjaro驱动 [2] - 国际业务中 incretin类药物收入的75%来自慢性体重管理 25%来自2型糖尿病 且慢性体重管理业务大部分为自费支付 [10][11] - 2025年全年定价指引为中等个位数百分比下降 这与往年趋势一致 [19][33] - 公司对2025年的业绩指引充满信心 认为与2024年相比 供应限制等不确定性已消除 预测更加可靠 [25][26] 各条业务线数据和关键指标变化 - **Incretin类药物 (Mounjaro/Zepbound/Orforglipron)**: - Orforglipron (R4) 已完成3项3期临床试验 正准备提交慢性体重管理适应症的注册申请 其安全性和耐受性良好 HbA1c降低1.8% 肥胖人群体重减轻10.5% [3][7] - 目标患者群体为BMI低于35、不追求最大减重效果且偏好口服药物的患者 预计将显著提升在亚洲等偏好口服药市场的渗透率 [3][4][13] - **肿瘤业务**: - Verzenio在 Monarch-E 试验中展示了7年数据 预计将推动在高风险早期乳腺癌领域的渗透率和市场份额 [42][43] - Jaypirca (MCL适应症) 已公布BRUIN 3期试验数据 并在欧洲获批TLL适应症 已在德国、巴西和日本成功推出 [43] - **神经科学业务**: - 阿尔茨海默病领域的生态系统（检测、诊断和治疗）正在改善 关键事件驱动的研究数据待读出 [44] - **免疫学业务**: - EBLU (lebrikizumab) 在特应性皮炎领域表现良好 有望成为IL-13靶点的首选一线疗法 并有几个其他适应症处于3期阶段 [45] - Omvo (Olumiant) 刚获批克罗恩病适应症 在溃疡性结肠炎方面的长期数据深受医疗提供者认可 [45] 各个市场数据和关键指标变化 - **美国市场**: - 糖尿病领域渗透率高且仍在增长 覆盖率达90%以上（包括Medicare） [28] - 慢性体重管理领域的雇主纳入率从年初的约50%提升至目前的约55% 正在为2026年的福利设计进行谈判 [28][29] - CVS的政策变更影响了约20万患者 导致部分患者转向Wegovy或Zepbound Vials 但公司通过新推出的Vials（定价4.99美元）和医疗例外申请等方式缓解了影响 到8月份市场份额已恢复强劲增长（TRX占60%） [22][23][24] - **国际市场 (美国以外)**: - 第二季度增长强劲 部分由巴西、墨西哥、印度和中国的上市推动 并伴随渠道库存建设 [10][16] - 预计下半年增长将更为渐进 因大型上市活动减少且存在季节性因素（下半年环比增长通常放缓） [16][17] - 2型糖尿病仅在5个市场获得报销 正在全球多个机构谈判以扩大报销范围 预计2026年见效 [10][11] - 慢性体重管理业务在大部分市场仍为自费 报销门槛极高（如英国要求BMI>40且4种合并症） [10][37][38] - 在中国和印度等成本敏感市场 尽管面临低价仿制药竞争（如中国的MasterTide 定价显著更低 减重11%-13%） 但Mounjaro凭借更优的疗效（减重超20%）和差异化的双靶点机制（GIP+GLP-1） 上市初期表现符合预期 [39][40] 公司战略和发展方向和行业竞争 - **产品策略**: - 专注于产品差异化（如双靶点激动剂）作为首要竞争手段 并在多数国际市场对Mounjaro采取溢价定价策略 [33][36] - 探索incretin类药物在非心脏代谢领域的新用途 如物质使用障碍、疼痛和精神疾病 已启动部分临床试验 [46] - **市场准入与报销策略**: - 积极利用 outcomes data（如OSA、心衰、移动性死亡率研究）证明肥胖是一种慢性疾病 以推动全球范围内的报销覆盖 [14][15][37] - 与国际市场的支付机构进行谈判 重点先突破2型糖尿病的报销 慢性体重管理的报销将是更长期的努力 [11][37] - **竞争格局**: - 认为竞争对手诺和诺德在定价上采取自律态度 预计未来几年价格竞争态势保持稳定（中高个位数下降） [33][34] - 在国际市场 由于缺乏PBM环节且产品具有优势 公司认为有更好的机会赢得市场 [36] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 对Orforglipron的未来充满期待 预计其将在2型糖尿病和慢性体重管理领域成为全球性产品 特别是在偏好口服药物的市场 [3][7][13] - 认为2024年因供需失衡和推广活动受限导致业绩不可预测 但2025年供应充足 市场推广恢复正常 因此对实现指引信心大增 [25][26] - 预计国际市场的慢性体重管理业务在可预见的未来仍将主要是自费市场 但2型糖尿病的报销前景更为乐观 [37][38] - 认为IRA（通货膨胀削减法案）对药品价格的潜在影响主要限于Medicare和Medicaid业务（约占其业务的20%） 预计不会 spill over 到商业保险市场 [49] 其他重要信息 - 公司正在就Medicare覆盖阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）进行谈判 结果尚不确定 [30][32] - 针对复合药房（compounders）的法律诉讼仍在进行 近期有两个特定案件的裁决不利 但法律团队正在评估以新事实重新上诉的机会 这是一场持久且零散的战斗 [47] - 在Medicaid方面 目前有14个州覆盖慢性体重管理和OSA 有21个州仅覆盖OSA 约65%的人口符合Medicaid资格 [30] 问答环节所有提问和回答 问题: 如何理解Orforglipron的产品特性及其市场定位 - **回答**: Orforglipron已完成3项3期试验 正准备提交慢性体重管理适应症申请 其安全性和疗效与注射型incretin一致 HbA1c降低1.8% 体重减轻10.5% 且具有口服便利性和易于扩大生产规模的优势 目标市场是BMI低于35、不追求最大减重且偏好口服药物的患者群体 公司也正在开展SURMOUNT-5扩展研究 探索其作为维持治疗的可能性 预计数据在2025年底或2026年初读出 此外 在亚洲等偏好口服药的市场潜力巨大 [3][4][5] 问题: Orforglipron在美国市场的预期 - **回答**: 公司相信Orforglipron将成为全球性产品 包括美国 美国同样有大量BMI低于35的患者接受治疗 且口服2型糖尿病药物市场巨大（每月约400万患者） 其优秀的糖尿病数据（HbA1c降低1.8% 体重减轻10.5%）使其成为2型糖尿病的优秀药物 [6][7][8] 问题: 美国与国际市场在2型糖尿病渗透率方面的对比 - **回答**: 美国incretin机会显著 第二季度国际增长强劲部分由新市场上市推动 但国际业务构成不同 其incretin收入75%来自自费的慢性体重管理 仅25%来自2型糖尿病 且2型糖尿病仅在5个国际市场获得报销 正在谈判以扩大报销 预计2026年见效 因此美国2型糖尿病市场有更多未开发的报销机会 [9][10][11] 问题: 标签扩展和 outcomes data 对国际市场报销的影响 - **回答**: outcomes data 的主要益处是证明肥胖是一种慢性疾病 而非生活方式问题 这对于在美国争取雇主纳入、Medicare/Medicaid覆盖至关重要 在国际市场（多为全民医保系统）同样如此 提供像OSA这样的 outcomes data 对于推动慢性体重管理的报销极具力量 [14][15] 问题: Q2国际销售强劲的原因及下半年展望 - **回答**: Q2国际销售强劲 75%来自慢性体重管理 25%来自2型糖尿病 主要受四个国家（巴西、墨西哥、印度、中国）上市推动 其中大部分是慢性体重管理 并伴随渠道库存建设 下半年预计不会有类似规模的上市活动 因此不会重复Q2的库存建设 同时 根据过去四年数据 下半年通常存在季节性环比增长放缓 因此建议模型假设下半年国际增长更为渐进 [16][17] 问题: CVS政策变更的影响及当前情况 - **回答**: CVS变更于7月1日生效 影响了约20万患者 公司认为这是一个错误的政策 初期看到部分患者转向Wegovy 但到8月 根据IQVIA数据 增长已恢复强劲 TRX市场份额达60% 影响已基本被消化 原因包括：约20%的患者之前使用过Wegovy 可能易获医疗例外；部分大雇主抵制变更而被豁免；新推出的Zepbound Vials（定价4.99美元）吸引了部分患者 因此 Zepbound auto-injector的份额损失并未全部流向Wegovy 部分流向了Vials 影响已计入2025年指引 [22][23][24] 问题: 为何对2025年指引的信心高于去年 - **回答**: 预测流程（自下而上）未变 但2024年非常不可预测 因需求多次超过供应 导致推迟国际上市和暂停推广活动 消费者激活直到2024年底才开始 2025年则没有这些供应限制和上市限制 确定性大大提高 [25][26] 问题: 2026年药品准入情况展望 - **回答**: 糖尿病覆盖很好（超90%） 慢性体重管理方面 已与2-3家大型PBM达成覆盖至2026年底 正与CVS继续讨论 雇主纳入率从年初50%升至目前55% 正在为2026年福利设计进行谈判 预计会逐步改善而非戏剧性上升 Medicare覆盖需要立法行动 难以预测 公司同时在为Medicare谈判OSA覆盖 Medicaid方面 目前有14州覆盖慢性体重管理和OSA 21州仅覆盖OSA 约65%人口符合Medicaid资格 [28][29][30][31] 问题: 竞争对手供应增加是否导致价格竞争加剧 - **回答**: 2025年中高个位数的价格下降并非新情况 与往年一致 预计未来也将保持此步伐以确保准入 在某些市场（如中国）竞争加剧 但公司始终依靠差异化竞争 在多数市场以溢价保持领导地位 竞争对手诺和诺德在定价上也显得自律 [33][34] 问题: 在国际市场 由于没有PBM且产品更优 是否更有优势 - **回答**: 国际市场的挑战在于获得报销 且多为全民医保系统 2型糖尿病的报销前景比慢性体重管理更乐观 预计一年后2型糖尿病在许多市场将获覆盖 慢性体重管理的报销则需要更长时间和 outcomes data 支持 门槛很高 因此 预计慢性体重管理在未来仍主要是自费市场 公司已成功以溢价竞争 [36][37][38] 问题: 中国和印度市场的推出进展 - **回答**: 于Q2在印度和中国全面推出 目前处于早期阶段 uptake 符合预期 尽管面临仿制药竞争（如中国的MasterTide 定价低 减重11-13%），但公司凭借更优的疗效（减重超20%）、更好的副作用谱和双靶点机制（GIP+GLP-1）进行有力竞争 该差异已被医疗提供者认可 [39][40] 问题: 非incretin业务线的亮点 - **回答**: - **肿瘤业务**: Verzenio的7年数据 Jaypirca的3期数据 TLL在欧洲获批并成功推出 早期管线在卵巢癌和乳腺癌有值得关注的资产 [42][43] - **神经科学业务**: 阿尔茨海默病领域的生态系统在改善 关键研究数据待读出 [44] - **免疫学业务**: EBLU在特应性皮炎表现良好 有望成为一线疗法 Omvo刚获批克罗恩病 其溃疡性结肠炎长期数据受青睐 [45] - **新领域**: 开始探索incretin用于非心脏代谢疾病（如物质使用障碍、疼痛、精神疾病）的临床试验 [46] 问题: 复合药房诉讼的最新情况和IRA的潜在影响 - **回答**: - **复合药房**: 上周有两个特定案件裁决不利 但有机会以新事实重新上诉 法律团队正在评估 这是一场针对不同不良行为体的持久且零散的斗争 已成功在一些案件中获得禁令 [47] - **IRA**: 难以推测 从未见过当前政府下的IRA谈判结果 rebate越高影响越大 影响可能限于Medicare和Medicaid业务（约占20%） 预计不会 spill over 到商业保险 假设与以往的Medicaid谈判类似 [49] 问题: 如何定义2026年的成功 - **回答**: - **(Speaker0)**: 保持高水平的投资者参与和互动是重要因素 [50] - **(Speaker2)**: 在未来一年读出多个晚期试验数据（Orforglipron, Retatrutide） 并让早期中期管线更加清晰 展示未来的增长驱动因素 [51]

文章核心观点 - 黄酮类食物摄入与2型糖尿病风险降低存在显著关联 每日摄入约6份富含黄酮类食物可降低28%发病风险 [5][6][11][12] - 红茶 绿茶 浆果和苹果等特定食物来源的黄酮类化合物对糖尿病预防效果最显著 [9][11][12] - 英国生物银行大规模队列研究首次在人群水平证实黄酮类饮食模式的保护作用 样本量超50万人 随访时间达12年 [5][6][8][9] 黄酮类饮食与糖尿病预防机制 - 研究采用新型黄酮饮食评分（FDS）评估整体饮食模式 FDS评分范围0-20.8分 高分人群特征为女性比例高 年龄较大 运动积极且教育程度更好 [8][9][11] - 通过中介分析揭示潜在生物学机制 包括炎症水平 胰岛素敏感性及肠道菌群变化等 [8] - 研究排除果汁但纳入黑巧克力 针对英国居民饮茶习惯设定每日红茶绿茶摄入上限为4份 [9] 关键研究发现 - 花青素 黄烷-3-醇 黄酮醇等亚型均显示显著预防效果 风险降幅达19%-28% 且经Bonferroni多重检验校正后仍保持统计学显著性 [11] - 具体食物摄入量与风险降低关联：每日4杯茶降低21%风险 1份浆果降低15%风险 1个苹果降低12%风险 [11] - 保护作用不受吸烟状况 性别 BMI及遗传因素影响 具有广泛适用性和独立性 [11][12] 饮食建议与公共卫生意义 - 研究建议公众增加茶饮 浆果和苹果的日常摄入量 作为简单有效的糖尿病预防策略 [12] - 为"食药同源"传统智慧提供科学证据 填补黄酮类饮食在糖尿病预防领域的证据空白 [6][8] - 全球糖尿病患者总数已达4.15亿 其中90%为2型糖尿病 每年导致超过400万人死亡 [5]

全球糖尿病现状与挑战 - 2021年全球糖尿病患者人数达5.37亿，预计2045年将飙升至7.83亿 [9] - 2型糖尿病患者面临更高的心血管疾病、并发症及过早死亡风险 [9] - 饮食干预在血糖管理中扮演关键角色，但普通人群饮食建议未必适用 [9] 饮品选择与糖尿病健康关联 - 含糖饮料（SSBs）高摄入量与全因死亡率及心血管不良结局上升显著相关 [6][10] - 咖啡、茶、白开水及低脂牛奶展现出保护性效应，与全因死亡率降低存在明确关联 [6][10] - 人工甜味饮料（ASBs）作为SSBs替代品曾被推荐，但全面证据仍需探索 [10] 突破性研究核心发现 - 研究追踪15,486名2型糖尿病患者长达38年，中位随访18.5年 [6][12] - 最高摄入组全因死亡风险比：SSBs 1.20、咖啡0.74、茶0.79、白开水0.77 [13] - SSBs摄入与心血管疾病发病率（HR=1.25）和死亡率（HR=1.29）呈正相关 [13] - 诊断后增加咖啡、茶或低脂牛奶摄入者全因死亡率显著降低 [13] 饮料替代效应量化 - 用人工甜味饮料替代SSBs可显著降低全因死亡率和心血管死亡率 [13] - 用咖啡、茶或白开水替代SSBs、果汁或全脂牛奶均带来统计学意义的生存获益 [13] 临床实践启示 - 减少SSBs摄入并增加咖啡、茶或白开水等健康饮品消费是改善长期预后的可行策略 [14] - 研究填补了糖尿病营养干预领域重要知识空白，为个体化饮食指导提供循证依据 [14]