纪要涉及的行业和公司 - **行业**：ADC药物、双抗产品行业 - **公司**：泓博医药、康方生物、三生制药、科利斯、益芯科、华海制药、阿斯利康、默沙东、礼来、赛默飞、立方制药 纪要提到的核心观点和论据 ADC药物payload特征 - **不同癌种疗效差异**：拓扑异构酶抑制剂在乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌效果好于结直肠癌，MAEIL（微管抑制剂）在结直肠癌可能更具优势，MAAE在小适应症Nineteen Four疗效和安全性较好[1][2] - **不良反应差异**：口腔黏膜炎与topo异构酶靶点有关，间质性肺炎与linker组件代谢有关，眼毒性与亲水性好的微管抑制剂有关，胃周外周神经炎症是微管抑制剂常见不良反应，MAEIL易耐药，NAFCO对眼睛可能有毒性[3] - **多毒素与双抗ADC产品**：多毒素ADC产品可增强疗效和提高对另一种毒素敏感性，CMET和EGFR结合的双抗ADC有解决耐药问题潜力[3] 双抗产品发展现状 - **产品分类及应用**：分为TCE、PD - 1加其他靶点、双靶点组合三类，TCE用于血液系统疾病并有望扩展，PD - 1加其他靶点解决冷肿瘤响应率低和耐药问题，双靶点组合拓宽适应症[1][4] - **市场情况**：双抗BD交易活跃，如三生制药授权产品给辉瑞，但只有少数公司布局PD - 1 x资产且数据不理想，PD - 1/VEGF组合被认为是迭代PD - 1品类方向[4] 各公司产品特点及临床策略 - **康方生物**：AK122在PD - 1/VEGF双抗领域领先，采用四价抗体设计增强亲和力、降低成本，临床设计梯度性强且体系化，针对医学耐药晚期肺癌人群实验并转向一线非鳞状非小细胞肺癌适应症[1][2][7] - **三生制药**：改进贝伐珠单抗结构提高VEGF亲和力，未来可能跟随康方生物临床方案规划[1][5][9] - **科利斯**：改进贝伐珠单抗结构降低ADCC/CDC效应，注重多品类联合治疗方案，针对PD - 1、VEGF联合化疗或ADC品类临床拓展[1][2][8] - **益芯科和华海制药**：绑定VGFR1和D2结构增强VEGF亲和力，采用IgG1结构增强ADCC效应，可能在冷肿瘤或PD - 1效果不佳适应症表现更强效力[1] - **立方制药**：仅开设一篮子肿瘤试验，整体规划待更多临床试验开展明确[9] 关注指标及AK122情况 - **关注指标**：PD - 1抑制剂及免疫疗法关注DOR和OS效应，ADC类化疗产品关注ORR和PFS趋势[2][11][12] - **AK122**：海外授权及定价存在不确定性，6月1日将公布海外初期临床数据[2][10] 其他重要但是可能被忽略的内容 市面上出现多毒素ADC产品，设计目的是增强疗效和提高对另一种毒素的敏感性；双抗ADC产品需找到不同靶点关联性实现协同效应，如CMET和EGFR结合的双抗ADC有解决耐药问题潜力且机制已被验证[3]

纪要涉及的行业和公司 - **行业**：PD - 1/VEGF 类免疫疗法行业 - **公司**：康方生物、三生制药、李欣、钴锂斯（科伦药业）、DNS、BMS、强生、赛诺菲、罗氏、新迅达、维力智博、德锦 纪要提到的核心观点和论据 产品设计与临床数据 - **设计差异**：康方 AK112 以阿瓦斯汀为基础，PD - 1 单链抗体放 C 端成 Morrison 结构；三生产品将人源化单抗 VEGF 放 N 端，再在 N 端放抗 PD - 1 成 Fab 结构；李欣产品用贝伐单抗序列，采用单域抗体，PD - 1 放 C 端；钴锂斯用阿瓦斯汀和 PD - L1 纳米抗体放 C 端；盈明昂科采用 PD - L1 全抗形式，N 端融合 VEGF 受体 D2 域[2] - **临床数据特点**：各公司临床数据未显明显优劣，差异或与样本量有关，样本扩大初期数据可能变化。如三生数据略好但仅约 30 人，康方有 200 人数据[1][4] 海外临床试验设计 - **设计不同**：康方开展三个三期临床试验，针对耐药人群及头对头 K 药；三生跟随康方；钴锂斯（科伦药业）侧重双抗与 ADC 联合使用[4] - **评估**：各公司策略不同，规划复杂有特色，需观察效果及市场反应[4] 二次授权与市场需求 - **二次授权**：康方产品二次授权海外 MNC 可能性受价格影响，高估值（几百亿美金）是障碍，降价或吸引跨国公司[1][5] - **市场需求**：跨国公司对 PD - 1/VEGF 类免疫疗法有需求，DNS、BMS 等抢占市场，强生、赛诺菲、罗氏等感兴趣，关注有数据支持产品[5] 其他免疫疗法潜力 - **PD - 1/VEGF 组合**：是免疫与抗血管机制叠加的创新方式，其他靶点联合效果不显著[1][6] - **T 细胞疗法**：可能带来新机会，短期内难现类似突破性双靶点项目[1][7] 会议新产品与疗法效果 - **新产品**：今年 ASCO 会议上，新迅达 PD - 1 百济舒 2、维力智博 PDRONE for NBB、德锦 PDRONE T 子初步数据良好[8] - **PD - 1 v j 疗法**：康方应用于双抗领域有预期结果，ORR 提升，免疫与抗血管生成结合效果符合预期[9] 免疫不良反应与产品推进 - **不良反应**：三级以上不良反应约百分之二三十，免疫相关死亡率不高于其他药物，TCE 类产品比 ADC 更适合前线推进[10] - **产品推进**：技术可规避免疫性风暴，具体毒性取决于靶点和项目设计，如 DLC 的 PCE 产品一线推进概率大[10][11] 产品疗效差异原因 - **结直肠癌数据差异**：三生数据可能因样本量少结果偏高，病人是否用抗血管生成药物也有影响，康方数据更贴近现实[12] 产品优势影响与临床设计重要性 - **亲和力优势影响**：三生产品与 VGF 结合亲和力是康方 7.5 倍，但半衰期差异不大，PD - 1 类产品整体疗效差别不显著，难显著超越康方[13] - **临床设计重要性**：临床设计方案、策略及适应症选择比临床速度更关键，影响产品市场份额和竞争力[14] 药物设计与人群选择影响 - **影响显著**：药物机制决定 80%疗效，设计差异占 20%，小规模人群难观察设计差别，人群和线数、适应症选择影响大，临床推进速度和上市也有影响[15] 药物市场表现 - **安普利单抗**：在中国市场 HR 值相对较高，美国市场取决于运营，能实现统计学显著差异但不惊艳，可成畅销药品[16] 其他重要但可能被忽略的内容 - 今年 ASCO 会议上新产品虽处早期阶段，但初步数据为未来发展提供积极信号[8] - TCE 类产品主要毒性集中在细胞因子风暴及血液相关方面，临床上已有较好处理方法，一线使用没问题[11]

公司概况 - 科望医药成立于2017年，总部位于苏州，是一家处于临床阶段的生物制药公司，专注于肿瘤微环境(TME)研究和免疫疗法开发[1] - 公司致力于将"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤，同时布局自身免疫性疾病治疗领域[1] - 2024年经营活动现金流转正，净额为271万元人民币，经营亏损同比收窄70%至3777万元人民币，年度净亏损同比收窄90%至8800万元人民币[1] - 截至2024年底，公司现金及理财产品总额为5.27亿元人民币[1] 产品管线 - 公司拥有4款重要临床阶段产品和多项临床前项目[2] - ES102是全球领先的六价OX40激动剂，中国已启动II期NSCLC研究，美国正在开展II/III期头颈部鳞癌试验[3] - ES014是全球首个进入临床的CD39/TGFβ双抗，中国I期显示良好耐受性，2025年3月获II/III期IND批准[4] - ES104是中国唯一临床阶段的VEGF/DLL4双抗，在胆道癌II/III期试验中ORR达17.1%，较对照组提高三倍[5][6] - BiME®双抗平台可激活巨噬细胞和T细胞免疫，降低细胞因子风暴风险，针对HCC、GC、CRC等癌种[6] 市场前景 - 预计2035年中国OX40靶点市场规模达165亿元人民币[3] - 预计2035年全球CD39/TGFβ双抗市场达101亿美元[4] - 预计2035年中国VEGF/DLL4双抗市场规模达134亿元人民币[6] 战略合作 - 2023年与安斯泰来达成超17亿美元合作，推进BiME®平台及ES019(PD-L1/SIRPα双抗)开发[8] - 与Inhibrx合作推进ES102全球开发，与Compass合作开发ES104[3][5] 团队与资本 - 创始团队包括纪晓辉博士(前罗氏全球业务发展副总裁)和卢宏韬博士(前再鼎医药执行副总裁)[9][10] - 获得礼来亚洲基金、高瓴资本等顶级投资机构支持[10] 发展战略 - 聚焦未满足临床需求，加速管线商业化进程[6][10] - 强化技术平台创新，深化全球战略合作[8][10] - 构建具备全球竞争力的创新产品矩阵[10]

CAR-T细胞疗法的认知障碍机制与解决方案 核心观点 - CAR-T细胞疗法在治疗血液肿瘤和实体瘤中效果显著，但可能引发患者认知功能障碍，表现为记忆力减退、注意力不集中等"脑雾"症状 [2][7] - 斯坦福大学研究发现，CAR-T治疗通过引发小胶质细胞过度活化、少突胶质细胞减少20%-35%及海马区神经再生减少40%-50%，导致神经炎症和认知损伤 [12][20] - 通过短暂耗竭小胶质细胞或阻断CCR3通路可逆转认知损伤，少突胶质细胞数量恢复，小鼠行为测试表现改善 [15][20] 研究模型与发现 - 使用5种小鼠模型（脑胶质瘤、白血病、骨肉瘤、黑色素瘤）证实CAR-T治疗均可能引发持久神经炎症，无论肿瘤位置在中枢或外周神经系统 [8][10] - 关键病理机制：脑脊液CCL11等炎症因子升高→小胶质细胞活化→少突胶质细胞死亡→髓鞘修复受阻→神经信号传导延迟 [12] - 认知损伤具体表现：新物体识别测试显示短期记忆衰退，空间记忆测试错误率增加，脑白质区域神经信号传导效率下降 [12] 临床优化方向 - 个性化治疗方案需根据肿瘤类型调整，不同模型认知损伤程度差异显著 [17] - 联合用药策略：CAR-T治疗中联用CCR3抑制剂或CSF1R抑制剂可保护神经功能 [15][17] - 治疗监测：建议对CAR-T患者定期进行神经心理评估，实现早期干预 [17] 技术突破意义 - 首次揭示CAR-T认知障碍的神经免疫机制，明确小胶质细胞-少突胶质细胞轴的核心作用 [12][20] - 提供两种可转化方案：小胶质细胞耗竭（CSF1R抑制剂）和CCR3信号阻断，均在小鼠模型中验证有效 [15] - 研究强调优化而非否定CAR-T价值，类比化疗副作用管理，为下一代疗法开发奠定基础 [17]

核心观点 - 康方生物启动依沃西单抗在结直肠癌(CRC)的三期注册临床试验，被视为重大里程碑事件，有望再造一个康方[3] - AK112(依沃西单抗)作为PD1/VEGF双抗，在微卫星稳定型(MSS)结直肠癌治疗中展现出突破性疗效，ORR达81.8%，9个月PFS率81.4%，远超历史数据[14][15] - MSS型结直肠癌占晚期患者95%，当前标准疗法PFS仅12个月，AK112有望将PFS提升至15-20个月，创造巨大市场空间[4][10][17] - 全球结直肠癌市场规模测算显示：中国潜在规模350-400亿人民币，欧美合计超400亿美元，相当于PD1在肺癌市场的规模[19][20][21][22] 结直肠癌分型及治疗现状 - 结直肠癌为全球第三大瘤种，死亡人数第二，分型中微卫星稳定型(MSS)占比达90%(晚期患者95%)[4] - MSI-H型患者一线标准疗法为PD1单抗(KEYNOTE-177研究显示：中位OS 77.5个月 vs 化疗36.7个月)[4][5] - MSS型患者PD1单药无效，当前标准疗法为贝伐珠单抗+化疗(PFS 12个月，OS约20个月)[10] - CheckMate 9X8研究显示PD1联合标准疗法虽提升ORR(46%→60%)和DOR(9.3→12.9个月)，但OS无获益且毒性增加[8][9] AK112的突破性优势 - 双抗设计使PD1/VEGF结合亲和力分别提升18倍和4倍，实现靶向富集与毒性降低[12] - 三阴乳腺癌临床显示：ORR达80%(历史数据40-53%)，CPS<1人群PFS与K药CPS>10相当[12][13] - MSS结直肠癌初步数据：ORR 81.8%，DCR 100%，9个月PFS率81.4%，预计最终PFS 15-20个月[14][15][17] 市场空间测算 中国市场 - 2023年新发51.7万例，83%晚期，MSS占比85%，假设18个月用药周期、70%渗透率、年费用10万，规模达350-400亿人民币[19][20] - 康方若占50%份额，收入可达150亿人民币，且无竞品竞争[20] 欧美市场 - 美国：年发15万例，60%晚期，MSS 90%，年费用15万美元，规模超120亿美元[21] - 欧盟：年发30万例，治疗费用8万美元/年，规模约130亿美元[22] - 其他发达国家(日韩等)：年发20万例，规模达美国一半[22] - 全球合计：中国200亿+人民币，欧美300+亿美元，相当于PD1在肺癌市场规模[22]

临床试验核心数据 - 度伐利尤单抗在ADRIATIC三期临床试验中国队列中显示，与安慰剂相比可降低死亡风险29%，降低疾病进展或死亡风险33% [1] - 度伐利尤单抗治疗组的中位无进展生存期为22.9个月，显著高于安慰剂组的14.3个月 [1] - 度伐利尤单抗治疗组的三年生存率预估为63.7%，安慰剂组为55.4%；治疗两年后无病情进展的患者比例为45.8%，安慰剂组为37.6% [1] 试验结果一致性 - 中国队列患者在总生存期和无进展生存期的获益趋势与全球530例受试者的研究结果一致 [1] - 全球数据显示度伐利尤单抗可将死亡风险降低27%，将疾病进展或死亡风险降低24% [1] 疾病背景与市场进展 - 局限期小细胞肺癌是一种高侵袭性肺癌，约占小细胞肺癌的30%，患者预后极差，5年生存率仅为15%-30% [2] - 基于ADRIATIC试验结果，度伐利尤单抗已在美国、欧洲等地获批，中国、日本等国家的监管审评正在进行中 [2]

股份发行 - 公司拟公开发行最多7,692,308股普通股或预融资认股权证对应的普通股，同时发行可购买最多7,692,308股普通股的普通股认股权证和预融资认股权证[6] - 假设公开发行价格为每股普通股和普通股认股权证1.56美元，此价格为2023年7月13日纳斯达克资本市场报告的公司普通股最后成交价[6] - 普通股认股权证行使价为每股1.56美元，自发行日起可行使，有效期为发行日起五年[6] - 预融资认股权证购买价为本次公开发行普通股每股价格减去每股0.001美元的行使价，自发行日起可行使且在行使前不会过期[7] - 本次发售将于2023年8月31日前结束，预融资认股权证和普通股认股权证对应的普通股将根据修订后的《1933年证券法》规则415进行持续发售[11] - 公司将向独家配售代理A.G.P.支付相当于本次发售总收益7.0%的现金配售佣金，并报销其相关费用[16] - 预计本次发售将在发售开始后的两个工作日内完成，公司将在收到投资者资金后进行交付[13] - 发售的实际公开发行金额、配售代理费用和公司所得款项目前无法确定，可能远低于本招股说明书中规定的最高发售总额[15] - 此次发行涉及的普通股或预融资认股权证所代表的普通股、普通股认股权证、预融资认股权证可购买的普通股数量均最多为7,692,308股[169] - 发行和分销的其他费用估计总计169,945美元，其中SEC注册费2,645美元，FINRA备案费2,300美元，会计费用60,000美元，法律费用100,000美元，杂项费用5,000美元[174][175] 产品研发 - 公司计划2023年下半年启动APVO436与Venetoclax和Azacitidine联合治疗急性髓性白血病的2期临床试验[36] - 公司与Alligator合作开发的ALG.APV - 527于2023年第一季度开始首次人体1期临床研究，目前正在招募新患者[37] - 公司2023年1月就APVO711向美国专利商标局提交临时专利申请，其有望治疗一系列实体恶性肿瘤[38] 财务数据 - 截至2023年3月31日，公司实际现金及现金等价物为25328千美元，调整后为36388千美元[85] - 截至2023年3月31日，公司实际已发行和流通的普通股为7239471股，调整后为15236539股[85] - 截至2023年3月31日，公司净有形账面价值为2010万美元，即每股普通股2.78美元[90] - 假设公开发行价格为每股1.56美元，出售7692308股普通股及附带认股权证，调整后净有形账面价值为3120万美元，即每股2.09美元，现有股东每股净稀释约0.69美元，新投资者每股稀释0.53美元[91] - 公司估计本次发行净收益约为1200万美元[54] 公司情况 - 公司普通股在纳斯达克交易，股票代码为“APVO”，2023年7月13日最后报告成交价为每股1.56美元[12] - 截至2023年7月11日，公司已发行股份为7,544,231股[131][133] - 截至2023年7月11日，Marvin L. White拥有135,128股，占比1.8%；Jeffrey G. Lamothe拥有71,822股，占比1.0%；所有高管和董事共拥有337,230股，占比4.2%[135] - 公司作为较小报告公司，若非关联方持有的普通股市场价值在6月30日超过2.5亿美元，或财年收入超1亿美元且非关联方持有的普通股市场价值在6月30日超过7亿美元，将不再符合条件[45] - 公司从未宣布或支付现金股息，且在可预见的未来也不打算这样做[82] - 此次发售是尽力而为的发售，无最低发售数量或金额要求[74] - 公司董事会分为三类，任期三年，股东需75%已发行普通股投票才能因事由罢免董事[122] - 股东需75%或以上已发行普通股投票才能修改公司章程和细则的许多条款[124] - 2020年11月8日公司董事会通过权利计划，任何人或团体未经董事会批准获得公司10%或更多普通股将导致股权大幅稀释[125] - 公司依据特拉华州法律为董事和高管提供赔偿，签订赔偿协议并购买保险[176][177][178][179] - 近期未销售未注册证券[180] 协议与承诺 - 公司承诺在证券发售期间，若总发售证券美元价值不超注册金额，且发售数量和价格变动合计不超有效注册声明中“注册费用计算”表规定的最高总发售价格的20%，可按规则424(b)向SEC提交招股说明书反映发售数量增减或偏离预计最高发售范围高低端情况[188] - 公司承诺为确定《证券法》下的责任，每次提交的年度报告若被纳入注册声明引用，将视为与其中发售证券相关的新注册声明，此时的证券发售视为首次善意发售[194] - 公司于2023年7月14日在华盛顿州西雅图市，按经修订的《1933年证券法》要求，授权代表签署Form S - 1注册声明[200]