GIP与GLP-1的作用机制 - GIP是一种由肠道K细胞分泌的多肽类激素，与GLP-1一起被称为肠促胰素，帮助清除约80%饮食中吸收的葡萄糖 [2] - 对于2型糖尿病患者，肠促胰素功能几乎完全丧失，恢复这一功能对治疗至关重要 [2] - 口服葡萄糖后，约44%的胰岛素分泌由GIP刺激产生，GLP-1仅占22%，显示GIP在肠促胰素中扮演最重要角色 [2] 替尔泊肽的药物特性 - 替尔泊肽是基于GIP序列改造的多肽，是研究进展最快的GLP-1/GIP双受体激动剂 [4] - 通过C20不饱和脂肪酸侧链修饰，半衰期达5天，支持每周一次给药 [4] - 受体亲和力主要偏向GIP受体，效价与天然GIP相当，对GLP-1受体的效价比天然GLP-1低约13倍 [4] - 临床试验显示替尔泊肽在控制血糖和减重方面优于GLP-1单一受体激动剂司美格鲁肽 [4] 替尔泊肽的减重机制与协同效应 - GIP受体激动剂能减少高脂饮食小鼠的食量并导致体重下降，与利拉鲁肽联用效果更佳 [5] - GIP受体激动剂和GLP-1受体激动剂存在显著协同作用 [5] - GIP受体激动剂可通过抑制食欲减重，与中枢神经系统食欲抑制区域分布相关 [5] - GIP受体激动剂能提高GLP-1激动剂耐受性，增强白色脂肪组织缓冲能力，改善脂质代谢 [5] 替尔泊肽的临床疗效数据 - SURMOUNT-1研究显示，替尔泊肽（5mg/10mg/15mg）治疗176周后，患者平均体重分别减少15.4%/19.9%/22.9%，安慰剂组仅2.1% [6] - 停药17周后体重回升，但替尔泊肽将糖尿病进展风险降低88% [6] - SURMOUNT-2研究显示，较高剂量替尔泊肽72周内使2型糖尿病肥胖患者平均体重减少15.7%（15.6kg） [8] - SURMOUNT-3试验中，患者经12周生活方式干预和72周替尔泊肽治疗后体重减轻达26.6% [10] - SURMOUNT-4试验显示，88周内总平均体重减轻26.0% [11] - SURMOUNT-5试验显示替尔泊肽组平均减重22.8kg（20.2%），活性对照组减重15.0kg（13.7%），减重幅度高出47% [11] 替尔泊肽的副作用与耐受性 - 约80%替尔泊肽使用者报告至少一种副作用，主要为恶心、腹泻、便秘或呕吐 [12] - 最高剂量替尔泊肽患者33%报告恶心，司美格鲁肽组为44%；腹泻发生率替尔泊肽组23%，司美格鲁肽组31% [12] - 替尔泊肽因GLP-1和GIP双重机制可能导致副作用频率更低且症状较轻 [14] - GIP可减轻GLP-1引起的中枢神经系统副作用如恶心和呕吐 [14][15]

全球肥胖症和T2DM治疗药物发展 - GLP-1/GIP双受体激动剂通过同时激活GLP-1和GIP受体实现控糖和减重双重效果，提高治疗效率并降低不良反应 [2] - 目前全球有十余种此类药物进入临床阶段，仅一款上市，恒瑞医药的HRS9531研发进度位列全球第二 [2] HRS9531注射液在中国超重/肥胖人群中的疗效与安全性（Ⅱ期） - 研究设计为随机、双盲、安慰剂对照，纳入BMI 24.0–40.0 kg/m²的受试者，每周注射8.0 mg HRS9531或安慰剂，治疗36周 [5] - 治疗36周后HRS9531组体重平均下降22.8%，安慰剂组仅1.7%，差值达21.1%（P<0.0001） [6] - HRS9531组93.9%、91.8%、87.8%受试者体重分别下降≥5%、≥10%、≥15%，腰围减少17.9 cm，多项代谢指标显著改善 [6] - 不良事件发生率91.8%，以轻度胃肠道不适为主，未导致停药 [7] HRS9531注射液在中国肥胖人群中的52周长期疗效评估 - 延伸研究显示，HRS9531组32周时体重下降最高达18.0%，安慰剂组上升0.74% [11] - 体重减轻≥5%、≥10%的比例分别为100%与88.5%，腰围最大减少13.8 cm [11] - 32至52周间Q2W方案可维持减重效果，无反弹，多项代谢指标持续改善 [11] - 不良事件发生率75.5%至91.8%，以轻中度胃肠道反应为主 [12] HRS9531口服片剂在健康志愿者中的安全性与代谢动力学（Ⅰ期） - 口服HRS9531片是国内首个发布数据的口服GLP-1/GIP制剂，旨在提升患者依从性 [14] - SAD阶段不良事件发生率62.5%，MAD阶段84.4%，以高尿酸、高甘油三酯、恶心为主，无严重不良事件 [17] - 10 mg片剂28天后血浆稳态浓度313 ng/mL，消除半衰期约168小时，与注射剂一致 [17] - 10 mg组28天平均减重3.8 kg（4.7%），10/25 mg组减重4.4 kg（5.4%） [17] HRS9531的综合潜力与未来展望 - HRS9531在国内临床开发中处于领先地位，中长期研究证实其在减重及改善心肾代谢指标方面的显著效果 [19] - 改为每两周一次给药频次可维持疗效，口服制剂填补国内空白，拓展应用场景 [20] - 综合数据表明HRS9531有望成为T2DM和肥胖治疗的重要新选择 [20]

司美格鲁肽与替尔泊肽的市场表现 - 司美格鲁肽由诺和诺德开发，是一种GLP-1受体激动剂，用于治疗2型糖尿病及肥胖症，通过抑制食欲实现减重效果，第一季度全球销售额超过78亿美元 [2] - 礼来公司开发的替尔泊肽是一种GLP-1/GIP双受体激动剂，在头对头比较研究中显示减重效果优于司美格鲁肽，患者平均减重20.2%（约22.8公斤），31.6%的人减重幅度达到或超过25%，第一季度销售额突破61亿美元 [4][5] CagriSema在无糖尿病人群中的疗效 - REDEFINE 1试验招募3417名无糖尿病的超重或肥胖成人，CagriSema治疗组平均减重20.4%（约26.6公斤），显著高于司美格鲁肽组的14.9%和安慰剂组的3.0% [6][8] - CagriSema组中34.7%的受试者减重≥25%，19.3%减重≥30，收缩压平均下降9.9 mmHg，糖化血红蛋白、空腹血糖等指标均优于其他组 [8] - 基线糖尿病前期的受试者中，CagriSema组87.7%恢复到正常血糖水平，安慰剂组仅为32.2%，胃肠道不良事件发生率为79.6%，多为轻至中度 [8] CagriSema在糖尿病人群中的疗效 - REDEFINE 2试验招募1206名2型糖尿病成人，CagriSema组平均减重13.7%，远超安慰剂组的3.4%，减重≥5%、10%、15%及20%的比例均明显高于对照组 [9][10] - CagriSema组糖化血红蛋白平均下降1.8个百分点，73.5%的患者控制在6.5%或以下，血压、血脂等指标改善优于安慰剂组，胃肠道不良反应发生率为72.5% [13] 减重药市场未来竞争格局 - 司美格鲁肽和卡格列肽联合使用的CagriSema在无糖尿病人群中减重效果优于替尔泊肽，在糖尿病患者中减重及降糖效果显著优于安慰剂 [14] - CagriSema有望与司美格鲁肽和替尔泊肽共同构建全球减重药市场的核心竞争格局，形成"三足鼎立"态势 [14]