公司研发进展 - 广东众生药业股份有限公司控股的广东众生睿创生物科技有限公司，其GLP-1/GIP双受体激动剂RAY1225注射液用于代谢相关脂肪性肝炎的临床研究已获得中国国家药监局药品审评中心的默示许可 [5] - RAY1225为众生睿创自主开发的创新多肽类药物，兼具GLP-1和GIP受体激动活性，具备每两周给药一次的长效特性 [5] - 该产品此前已获得用于2型糖尿病及超重/肥胖适应症的临床研究许可 [5] 临床试验详情 - 公司于5月初公布了RAY1225减重适应症的II期临床试验结果，该研究名为REBUILDING-1 [6] - 研究包含Part A与Part B两部分，共纳入172名肥胖或超重受试者 [6] - 受试者分别接受RAY1225或安慰剂，每两周注射一次，连续治疗24周 [6] - RAY1225设置了3 mg、6 mg、9 mg三个剂量组，均采用剂量滴定方案 [6] - 3 mg组起始剂量1 mg，第8周滴定至目标剂量并维持16周，总给药30 mg [6] - 6 mg组起始剂量1 mg，第12周滴定至目标剂量并维持12周，总剂量50 mg [6] - 9 mg组在第16周完成滴定并维持8周，总剂量68 mg [6] 行业背景与药物机制 - GLP-1药物是近年来的新型降糖药，通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌 [16] - GLP-1药物能够延缓胃排空，并通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖和减肥等作用 [16] - 行业关注的主要GLP-1类药物包括司美格鲁肽、替尔泊肽、玛仕度肽、利拉鲁肽、艾塞那肽等 [15]

会议与临床研究发布 - 中华医学会糖尿病学分会第二十七次学术会议于2025年11月19-22日在西安召开 [1] - 会议期间发布了公司自主研发的GLP-1/GIP双受体激动剂HRS9531注射液的Ⅲ期临床试验（GEMINI-1研究）结果 [1] 产品HRS9531核心进展 - HRS9531注射液是中国首个自主研发的GLP-1/GIP双受体激动剂 [1] - 该产品的Ⅲ期临床试验针对中国超重或肥胖成人 [1] - 公司已在中国递交HRS9531用于长期体重管理的新药上市申请并获受理 [1] 公司产品管线与未来布局 - 公司介绍了在减重领域的产品布局情况以及HRS9531的开发进展 [1] - 围绕HRS9531注射液有一系列临床研究正在同步开展 [1] - 其布局的适应症涵盖阻塞性睡眠呼吸暂停、心力衰竭、骨关节炎、多囊卵巢综合征等多种与体重密切相关的疾病 [1]

药物研发进展 - 恒瑞医药自主研发的GLP-1/GIP双受体激动剂HRS9531注射液在中国超重或肥胖成人中的Ⅲ期临床试验结果在2025美国肥胖周大会上披露 [1] - HRS9531注射液是公司自主研发的胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽双受体激动剂 [3] - 该药物拟开发用于超重、肥胖及相关合并症以及2型糖尿病等适应症的治疗 [3] 临床试验数据 - HRS9531注射液在中国超重或肥胖成人中的Ⅲ期临床试验名为GEMINI-1研究 [1] - 研究显示HRS9531注射液具有良好的减重效果和安全性 [1] - 研究同时披露了该药物在心血管代谢领域的获益 [1] - 迄今为止针对HRS9531已在中国开展多项临床试验超过2000名中国参与者接受了HRS9531治疗 [3] 行业地位与意义 - HRS9531注射液是我国首个自主研发的GLP-1/GIP双受体激动剂 [1]

临床试验核心数据 - HRS9531注射液治疗48周后各剂量组平均减重百分比均显著优于安慰剂组 [1] - 6 mg剂量组平均减重百分比达到19.2% [1] - 此前Ⅱ期临床试验中8 mg剂量组平均减重百分比为23.6% [1] 药物研发进展 - 恒瑞医药已就HRS9531注射液递交新药上市申请 [1] - 其合作伙伴美国Kailera Therapeutics公司计划在年底前启动全球Ⅲ期临床试验 [1]

GIP的生理功能与重要性 - GIP是一种由肠道K细胞分泌的多肽类激素，与GLP-1并称为肠促胰素[5] - 肠促胰素通过刺激胰岛素分泌，帮助清除约80%饮食中吸收的葡萄糖[5] - 口服葡萄糖后，约44%的胰岛素分泌由GIP刺激产生，而GLP-1仅占22%，表明GIP在肠促胰素中扮演最重要角色[5] - 对于2型糖尿病患者，肠促胰素功能几乎完全丧失，恢复此功能对治疗至关重要[5] 替尔泊肽的药物特性 - 替尔泊肽是基于GIP序列改造的多肽，是研究进展最快的GLP-1/GIP双受体激动剂[7] - 通过对GIP进行C20不饱和脂肪酸侧链修饰，其半衰期可达5天，支持每周一次给药[7] - 在受体亲和力方面，替尔泊肽主要偏向GIP受体，其GIP受体效价与天然GIP相当，而对GLP-1受体的效价比天然GLP-1低约13倍[7] 替尔泊肽的临床疗效 - SURMOUNT-1研究显示，治疗176周时，患者平均体重分别减少15.4%（5mg）、19.9%（10mg）和22.9%（15mg），安慰剂组仅减轻2.1%[10] - 停药17周后患者体重开始回升，但替尔泊肽将糖尿病进展风险降低了88%[10] - SURMOUNT-2研究证明，较高剂量替尔泊肽在72周内使2型糖尿病肥胖患者平均体重减少15.7%（15.6kg）[12] - 10mg和15mg组分别有81.6%和86.4%的患者减重超过5%，安慰剂组仅为30.5%[12] - SURMOUNT-3试验中，患者经干预和72周治疗后体重减轻高达26.6%[14] - SURMOUNT-4试验显示，88周内总平均体重减轻26.0%[14] - SURMOUNT-5试验显示，替尔泊肽组平均减重22.8kg（20.2%），活性对照组减重15.0kg（13.7%），减重幅度高出47%[14] - 31.6%的替尔泊肽组受试者减重超过25%，而活性对照组仅为16.1%[14] GIP与GLP-1的协同作用机制 - GIP受体激动剂和GLP-1受体激动剂联合使用可实现更好的体重减轻效果，表明二者存在显著协同作用[8] - GIP受体激动剂能提高身体对GLP-1激动剂的耐受性，增强白色脂肪组织的缓冲能力，从而改善脂质代谢[9] - GIP受体在中枢神经系统与食欲抑制相关区域分布密切，意味着GIP受体激动剂可通过抑制食欲帮助减重[9] 替尔泊肽的安全性特征 - 约80%的替尔泊肽使用者报告经历过至少一种副作用，主要表现为恶心、腹泻、便秘或呕吐[15] - 使用最高剂量替尔泊肽的患者中，33%报告出现恶心，而使用司美格鲁肽的患者这一比例为44%[15] - 腹泻发生率在替尔泊肽和司美格鲁肽患者中分别为23%和31%[15] - 与司美格鲁肽相比，替尔泊肽由于双重作用机制可能导致副作用频率更低且症状较轻[17] - GIP在降低食欲的同时能够减轻GLP-1引起的不适症状，从而在一定程度上抵消GLP-1的副作用[17]

研究核心发现 - 全球首次证实GLP-1/GIP双受体激动剂Tirzepatide能有效减少2型糖尿病患者肌肉脂肪沉积，同时保持肌肉量合理变化[4] - 52周治疗数据显示患者体重显著降低，同时肌肉脂肪浸润程度明显改善，肌肉量变化与体重下降呈科学匹配[4] - 创新研究方法结合UK Biobank近3000例真实世界数据，为临床结果提供精准参照系[4][9] 研究方法与设计 - 研究源自SURPASS-3临床试验的MRI亚组分析，发表于《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》2025年6月刊[5] - 采用国际多中心、随机对照试验设计，纳入标准严格的2型糖尿病患者（未使用胰岛素、HbA1c 7.0-10.5%、BMI≥25 kg/m²且合并脂肪肝风险）[8] - 受试者分为四组：Tirzepatide 5mg/10mg/15mg每周注射组，或德谷胰岛素每日注射对照组[8] - 通过高精度MRI技术系统对比治疗52周后患者大腿肌肉体积、脂肪浸润程度及标准化Z分数的动态变化[5][9] 具体临床数据结果 - Tirzepatide组肌肉脂肪浸润显著降低0.36个百分点（p<0.0001），肌肉量减少0.64升，与10.1%的体重降幅匹配（p<0.0001），Z分数降低0.22（p<0.0001）[10] - 德谷胰岛素对照组体重增加3.3%（p=0.0001），肌肉量微增0.16升（p=0.043），肌肉脂肪浸润及Z分数无显著改善[11] - 与UK Biobank模型对比，肌肉脂肪减少幅度超预期（比预测多降0.42个百分点，p<0.0001）[10] 临床意义与价值 - 研究打破了“减重必减肌”的传统认知，证实Tirzepatide具有独特的“减脂保肌”优势，在实现显著减重（平均10.1%）的同时能有效减少肌肉脂肪浸润[13][14] - 为糖尿病综合管理提供了全新视角，填补了新型降糖药物肌肉安全性数据的空白，为临床医生提供了关键决策参考[13][15] - 对于需要强化体重管理的患者，尤其是合并肥胖、脂肪肝者，Tirzepatide成为优先选择，为制定个体化治疗方案提供了客观的影像学评估标准[15]

研究核心观点 - 全球首次证实GLP-1/GIP双受体激动剂Tirzepatide能在2型糖尿病患者中有效减少肌肉脂肪沉积，同时保持肌肉量的合理变化，打破了“减重必减肌”的传统认知[4][13] - 52周治疗数据显示，患者在体重显著降低10.1%的同时，肌肉脂肪浸润程度明显改善，肌肉量变化与体重下降呈科学匹配[4][10][13] - 研究创新性地结合了UK Biobank近3000例真实世界数据，为临床结果提供了精准参照系，开创了糖尿病药物治疗与肌肉健康变化的科学评价体系[4][5][9] 研究方法与设计 - 研究源自SURPASS-3临床试验的MRI亚组分析，采用国际多中心、随机对照试验设计[5][8] - 纳入未使用胰岛素、HbA1c 7.0-10.5%、BMI≥25 kg/m²且合并脂肪肝风险的2型糖尿病患者，分为Tirzepatide 5mg/10mg/15mg每周注射组和德谷胰岛素每日注射对照组[8] - 在基线和52周时通过高精度MRI技术定量测量大腿肌肉脂肪浸润、无脂肪肌肉体积及经性别、身高、体重等校正的标准化Z分数[5][9] 核心临床发现 - Tirzepatide组（所有剂量合并分析）肌肉脂肪浸润显著降低0.36个百分点（p<0.0001），肌肉量减少0.64升，与10.1%的体重降幅匹配（p<0.0001），Z分数降低0.22（p<0.0001）提示肌肉流失属于正常生理代偿[10] - 与UK Biobank模型对比，肌肉脂肪减少幅度超预期（比预测多降0.42个百分点，p<0.0001），15mg组Z分数降幅略大于预测（p=0.0016）但伴随脂肪浸润净改善，提示潜在肌肉质量优化[10] - 德谷胰岛素对照组体重增加3.3%（p=0.0001），肌肉量微增0.16升（p=0.043），但肌肉脂肪浸润及Z分数无显著改善[11] 临床价值与意义 - 研究填补了新型降糖药物肌肉安全性数据的空白，为2型糖尿病综合管理提供了全新视角，证明Tirzepatide具有独特的“减脂保肌”优势[13][14] - 对于需要强化体重管理的患者，尤其是合并肥胖、脂肪肝者，Tirzepatide成为优先选择，为临床医生制定个体化治疗方案提供了关键决策参考和客观的影像学评估标准[15] - 亚组分析显示，在女性、≥60岁患者以及不同基础肌肉状态人群中，Tirzepatide均未出现异常肌肉流失，安全性一致，普适性得到验证[10]

GIP与GLP-1的作用机制 - GIP是一种由肠道K细胞分泌的多肽类激素，与GLP-1一起被称为肠促胰素，帮助清除约80%饮食中吸收的葡萄糖 [2] - 对于2型糖尿病患者，肠促胰素功能几乎完全丧失，恢复这一功能对治疗至关重要 [2] - 口服葡萄糖后，约44%的胰岛素分泌由GIP刺激产生，GLP-1仅占22%，显示GIP在肠促胰素中扮演最重要角色 [2] 替尔泊肽的药物特性 - 替尔泊肽是基于GIP序列改造的多肽，是研究进展最快的GLP-1/GIP双受体激动剂 [4] - 通过C20不饱和脂肪酸侧链修饰，半衰期达5天，支持每周一次给药 [4] - 受体亲和力主要偏向GIP受体，效价与天然GIP相当，对GLP-1受体的效价比天然GLP-1低约13倍 [4] - 临床试验显示替尔泊肽在控制血糖和减重方面优于GLP-1单一受体激动剂司美格鲁肽 [4] 替尔泊肽的减重机制与协同效应 - GIP受体激动剂能减少高脂饮食小鼠的食量并导致体重下降，与利拉鲁肽联用效果更佳 [5] - GIP受体激动剂和GLP-1受体激动剂存在显著协同作用 [5] - GIP受体激动剂可通过抑制食欲减重，与中枢神经系统食欲抑制区域分布相关 [5] - GIP受体激动剂能提高GLP-1激动剂耐受性，增强白色脂肪组织缓冲能力，改善脂质代谢 [5] 替尔泊肽的临床疗效数据 - SURMOUNT-1研究显示，替尔泊肽（5mg/10mg/15mg）治疗176周后，患者平均体重分别减少15.4%/19.9%/22.9%，安慰剂组仅2.1% [6] - 停药17周后体重回升，但替尔泊肽将糖尿病进展风险降低88% [6] - SURMOUNT-2研究显示，较高剂量替尔泊肽72周内使2型糖尿病肥胖患者平均体重减少15.7%（15.6kg） [8] - SURMOUNT-3试验中，患者经12周生活方式干预和72周替尔泊肽治疗后体重减轻达26.6% [10] - SURMOUNT-4试验显示，88周内总平均体重减轻26.0% [11] - SURMOUNT-5试验显示替尔泊肽组平均减重22.8kg（20.2%），活性对照组减重15.0kg（13.7%），减重幅度高出47% [11] 替尔泊肽的副作用与耐受性 - 约80%替尔泊肽使用者报告至少一种副作用，主要为恶心、腹泻、便秘或呕吐 [12] - 最高剂量替尔泊肽患者33%报告恶心，司美格鲁肽组为44%；腹泻发生率替尔泊肽组23%，司美格鲁肽组31% [12] - 替尔泊肽因GLP-1和GIP双重机制可能导致副作用频率更低且症状较轻 [14] - GIP可减轻GLP-1引起的中枢神经系统副作用如恶心和呕吐 [14][15]

全球肥胖症和T2DM治疗药物发展 - GLP-1/GIP双受体激动剂通过同时激活GLP-1和GIP受体实现控糖和减重双重效果，提高治疗效率并降低不良反应 [2] - 目前全球有十余种此类药物进入临床阶段，仅一款上市，恒瑞医药的HRS9531研发进度位列全球第二 [2] HRS9531注射液在中国超重/肥胖人群中的疗效与安全性（Ⅱ期） - 研究设计为随机、双盲、安慰剂对照，纳入BMI 24.0–40.0 kg/m²的受试者，每周注射8.0 mg HRS9531或安慰剂，治疗36周 [5] - 治疗36周后HRS9531组体重平均下降22.8%，安慰剂组仅1.7%，差值达21.1%（P<0.0001） [6] - HRS9531组93.9%、91.8%、87.8%受试者体重分别下降≥5%、≥10%、≥15%，腰围减少17.9 cm，多项代谢指标显著改善 [6] - 不良事件发生率91.8%，以轻度胃肠道不适为主，未导致停药 [7] HRS9531注射液在中国肥胖人群中的52周长期疗效评估 - 延伸研究显示，HRS9531组32周时体重下降最高达18.0%，安慰剂组上升0.74% [11] - 体重减轻≥5%、≥10%的比例分别为100%与88.5%，腰围最大减少13.8 cm [11] - 32至52周间Q2W方案可维持减重效果，无反弹，多项代谢指标持续改善 [11] - 不良事件发生率75.5%至91.8%，以轻中度胃肠道反应为主 [12] HRS9531口服片剂在健康志愿者中的安全性与代谢动力学（Ⅰ期） - 口服HRS9531片是国内首个发布数据的口服GLP-1/GIP制剂，旨在提升患者依从性 [14] - SAD阶段不良事件发生率62.5%，MAD阶段84.4%，以高尿酸、高甘油三酯、恶心为主，无严重不良事件 [17] - 10 mg片剂28天后血浆稳态浓度313 ng/mL，消除半衰期约168小时，与注射剂一致 [17] - 10 mg组28天平均减重3.8 kg（4.7%），10/25 mg组减重4.4 kg（5.4%） [17] HRS9531的综合潜力与未来展望 - HRS9531在国内临床开发中处于领先地位，中长期研究证实其在减重及改善心肾代谢指标方面的显著效果 [19] - 改为每两周一次给药频次可维持疗效，口服制剂填补国内空白，拓展应用场景 [20] - 综合数据表明HRS9531有望成为T2DM和肥胖治疗的重要新选择 [20]

司美格鲁肽与替尔泊肽的市场表现 - 司美格鲁肽由诺和诺德开发，是一种GLP-1受体激动剂，用于治疗2型糖尿病及肥胖症，通过抑制食欲实现减重效果，第一季度全球销售额超过78亿美元 [2] - 礼来公司开发的替尔泊肽是一种GLP-1/GIP双受体激动剂，在头对头比较研究中显示减重效果优于司美格鲁肽，患者平均减重20.2%（约22.8公斤），31.6%的人减重幅度达到或超过25%，第一季度销售额突破61亿美元 [4][5] CagriSema在无糖尿病人群中的疗效 - REDEFINE 1试验招募3417名无糖尿病的超重或肥胖成人，CagriSema治疗组平均减重20.4%（约26.6公斤），显著高于司美格鲁肽组的14.9%和安慰剂组的3.0% [6][8] - CagriSema组中34.7%的受试者减重≥25%，19.3%减重≥30，收缩压平均下降9.9 mmHg，糖化血红蛋白、空腹血糖等指标均优于其他组 [8] - 基线糖尿病前期的受试者中，CagriSema组87.7%恢复到正常血糖水平，安慰剂组仅为32.2%，胃肠道不良事件发生率为79.6%，多为轻至中度 [8] CagriSema在糖尿病人群中的疗效 - REDEFINE 2试验招募1206名2型糖尿病成人，CagriSema组平均减重13.7%，远超安慰剂组的3.4%，减重≥5%、10%、15%及20%的比例均明显高于对照组 [9][10] - CagriSema组糖化血红蛋白平均下降1.8个百分点，73.5%的患者控制在6.5%或以下，血压、血脂等指标改善优于安慰剂组，胃肠道不良反应发生率为72.5% [13] 减重药市场未来竞争格局 - 司美格鲁肽和卡格列肽联合使用的CagriSema在无糖尿病人群中减重效果优于替尔泊肽，在糖尿病患者中减重及降糖效果显著优于安慰剂 [14] - CagriSema有望与司美格鲁肽和替尔泊肽共同构建全球减重药市场的核心竞争格局，形成"三足鼎立"态势 [14]