报告行业投资评级 - 行业投资评级：优于大市（维持评级）[1] 报告核心观点 - ASCVD疾病负担沉重，血脂异常是重要的始动因素，LDL-C与ASCVD风险相关性已有充分证据，但他汀治疗后相当比例患者仍未达标，Lp(a)作为独立于LDL-C的"尾部风险"因子通过动脉粥样硬化、促凝及促炎通路影响心血管事件风险[2] - MNC药企在心血管领域密集布局，聚焦PCSK9及Lp(a)两大靶点，预计PCSK9全球市场规模110~190亿美元，Lp(a)抑制剂市场30~70亿美元[2] - 未来几年多个心血管事件终点Ph3临床研究将读出数据，包括VESALIUS-CV、HORIZON、OCEAN(a)-Out_comes等关键催化剂[2] - 相关标的包括恒瑞医药（HRS-5346授权给Merck）和石药集团（YS2302018授权给AstraZeneca）等国内药企通过授权合作参与全球竞争[2] ASCVD疾病负担 - ASCVD是全球首要致死原因，1990与2021年缺血性心脏病均位列全球死因第1位，年龄标准化死亡率从159/10万人下降至109/10万人，但总数仍接近900万人，占全部死亡原因约13%[5] - 美国2022年冠心病死亡37万例、卒中16万例，≥20岁人群中约1870万人至少经历过一次ASCVD事件[5] - 中国2021年缺血性心脏病死亡196万例、卒中约230万例，约7000万人至少有一次ASCVD病史[5] - 动脉粥样硬化形成机制中，含有apoB的脂蛋白胆固醇在动脉壁内沉积是始动环节，LDL-C被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞累积成动脉粥样硬化斑块[6] LDL-C治疗现状与未满足需求 - 美国ASCVD患者中约75%使用他汀治疗，但仅25%患者LDL-C控制在70 mg/dL推荐值以下，1130万未达标人群中仅60万人使用附加疗法[26] - 高风险ASCVD患者CVD事件发生率为非高风险患者的3倍以上，指南推荐他汀基础上使用EZM/PCSK9i附加疗法但渗透率低[26] - PCSK9抑制剂临床数据显示LDL-C降幅显著，Evolocumab在FOURIER研究中使LDL-C从92 mg/dL降至30 mg/dL，3P-MACE风险下降20%[32][53] Lp(a)作为新兴靶点 - Lp(a)是独立于LDL的ASCVD风险因子，水平由基因决定，几乎不受生活方式干预影响，通过致动脉粥样硬化、促凝和促炎作用增加心血管风险[35][37] - 美国人群中Lp(a)中位数14 mg/dL，>50 mg/dL占比14.7%；中国人群中位数11 mg/dL，>50 mg/dL占比8.4%[40] - Lp(a)抑制剂研发进展包括Pelacarsen（ASO）、Olpasiran（siRNA）等，其中siRNA药物可实现90%以上Lp(a)降幅，多项Ph3研究将于2026-2031年读出数据[41][42][47] MNC药企布局与市场空间 - PCSK9药物全球市场规模预计110~190亿美元，Lp(a)抑制剂市场预计30~70亿美元，基于患者分层和渗透率假设（二级预防10%~15%，一级预防5%~10%）[66][68] - PCSK9药物截至2025Q2 LTM销售额约40亿美元，美国市场占比50%，年用药费用约4000美元，远期渗透率提升驱动市场增长[68][69] - MNC药企如Eli Lilly、Novartis、Merck等通过多机制产品矩阵覆盖心血管疾病人群，包括PCSK9靶点（单抗、siRNA、口服药）和Lp(a)靶点（ASO、siRNA、小分子）[72] 临床事件催化剂 - VESALIUS-CV（Amgen，PCSK9 mAb，一级预防）将于2025年11月AHA大会公布完整数据[2][32] - HORIZON（Novartis，Lp(a) ASO，二级预防）topline数据预计2026H1读出[2][41] - OCEAN(a)-Out_comes（Amgen，Lp(a) siRNA，二级预防）topline数据预计2026H2读出[2][41] - ORION-4/VICTORION-2P（Novartis，PCSK9 siRNA，二级预防）数据读出时间2026/2027年[2][32]

冠心病疾病负担 - 中国冠心病患者人数已超过1100万，且每年以约2.5%的速度增长 [1] - 冠心病在中国的患病率和死亡率呈现持续上升趋势，在人口老龄化形势下预计进一步加剧 [1] - 冠心病发病出现年轻化趋势，已成为影响国民健康的重大公共卫生问题 [1] 冠心病年轻化趋势及成因 - 冠心病年轻化趋势主要源于不健康生活方式的普遍化 [2] - 具体成因包括饮食西化（高热量、高脂、高糖）、运动量大幅减少、工作压力大、精神紧张、熬夜睡眠不足以及吸烟 [2] - 高油高盐高糖饮食模式、长期外卖快餐流行、久坐不动、缺乏锻炼是年轻人冠心病危险因素 [3] - 长期熬夜睡眠不足会扰乱内分泌系统，增加心脏负担 [3] - 工作生活压力大，长期紧张状态易导致血压升高、心率失常 [3] - 吸烟酗酒会损伤血管内皮，加重心脏负担 [3] 冠心病预防与管理 - 对35岁以下年轻人而言，防治关键在“防”，需养成坚持健康生活习惯并定期体检 [2] - 预防核心是低盐低脂饮食、适度运动、控体重、戒烟限酒、调控心态 [2] - 具体措施包括坚决戒烟、严格控制饮酒、健康饮食、每周至少150分钟中等强度有氧运动 [4] - 保持每晚7-9小时充足规律睡眠，减轻精神压力，学会合理安排工作生活 [5] - 年轻人需把健康生活方式当成新时尚，规律作息、均衡饮食、戒烟限酒、坚持运动、学会减压 [3] 冠心病病理机制 - 冠心病是由于冠状动脉发生粥样硬化导致血管狭窄或堵塞，引起心肌缺血缺氧甚至坏死 [5] - 动脉粥样硬化传统观念认为是“坏胆固醇（LDL-C）”沉积形成斑块 [5] - 现代观点认为这是复杂炎症反应过程，始于高血压高血糖高血脂吸烟等因素导致血管内皮损伤 [5] - 现代研究表明在病情发展早期，通过严格生活方式干预和强效降脂治疗，可能延缓甚至部分逆转软斑块 [5] - 若到晚期斑块已严重钙化则很难逆转 [6] 冠心病治疗手段 - 药物治疗是基石，所有患者无论是否手术基本都需要终身服药 [7] - 药物治疗目的包括缓解症状（如硝酸酯类药物）、延缓斑块进展（如他汀类药物）、防止血栓形成（如阿司匹林等抗血小板药物） [7] - 手术治疗主要包括微创介入治疗（PCI）和外科搭桥手术（CABG） [2] - 具体术式选择取决于病情严重程度、病变范围，简单病变通常放支架，复杂多支血管病变更适合搭桥 [7] - 患者身体状态和个人意愿也是重点考虑因素，搭桥创伤较大风险较高，高龄体弱患者不太适合 [7] 冠心病治疗新进展 - 新型降脂药物如PCSK9抑制剂被研发，相比传统他汀类药物可显著降低血脂水平，大幅改善患者预后 [2] - 全球已有7款PCSK9抑制剂获批上市，并在2018年7月至2025年1月相继在国内获批上市 [8] - 腔内影像和冠脉功能学评估技术使冠心病诊疗进入精准诊疗时代 [9] - 药物洗脱支架不断迭代，支架内血栓和再狭窄发生率显著降低 [9] - 药物球囊证据越来越充分，贴合“介入无植入”先进理念 [9] - AI辅助诊断、风险预测等为临床诊疗提供更便捷客观技术支持 [9]

胆固醇基本概念 - 胆固醇是人体不可或缺的重要物质，是血脂的关键组成部分，参与合成肾上腺皮质激素、性激素、维生素D及构成细胞膜 [3] - 人体胆固醇30%来自膳食摄入（如动物内脏、蛋黄、奶油及肉类），70%由肝脏内源性合成，每日合成量约1g [3] - 胆固醇升高受内因（遗传因素、肝胆疾病）和外因（肥胖、吸烟饮酒、高脂饮食）共同影响 [4] 胆固醇分类与健康影响 - 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）为"好胆固醇"，可主动搬运血液多余胆固醇至肝脏分解排出，降低动脉粥样硬化及心脑血管疾病风险 [5] - 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为"坏胆固醇"，易在血管沉积形成动脉粥样硬化斑块，可能引发冠心病、脑卒中、心梗、脑梗及猝死 [6] - 坏胆固醇偏高还可能引起高血压、认知障碍、免疫力下降、胆结石及胆囊炎症 [6] 胆固醇诊断标准 - 胆固醇健康评估需综合血脂多项指标（甘油三酯、总胆固醇、高/低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白胆固醇），非单一指标判定 [6] - 低密度脂蛋白正常值因人群差异不同：健康人群不超过3.4mmol/L，冠心病合并糖尿病患者超过1.4mmol/L需治疗 [7] - 胆固醇数值随年龄增长上升，男性风险普遍高于女性，女性停经后风险显著增加 [7] 饮食调控策略 - 推荐高胆固醇人群增加全谷物（如燕麦、糙米）摄入，其膳食纤维有助于胆固醇代谢和吸收，并增强饱腹感辅助减重 [10] - 需摄入优质脂肪（如坚果、鱼虾），避免饱和脂肪酸（动物油、肥肉、加工肉制品）及反式脂肪酸（油炸食品、植物奶油） [12][13][14] - 无需完全素食，合理摄入肉类可提供必需蛋白质、脂肪及营养成分，长期纯素食健康风险不亚于高胆固醇 [11] 鸡蛋摄入指南 - 蛋黄含胆固醇约200mg/个，但同时含卵磷脂可调节胆固醇水平，普通人群摄入不会显著升高血清胆固醇或心血管风险 [16] - 高脂血症患者建议每日胆固醇摄入控制在300mg以内，每日食用一个鸡蛋符合安全标准 [17] - 约70%人群对膳食胆固醇不敏感，多食鸡蛋无显著影响；敏感人群或基础胆固醇超标者需控制摄入量 [18][19] 运动干预方案 - 建议每周进行3-5次、每次30分钟以上中等强度有氧运动（快走、慢跑、游泳），总量达150分钟 [23] - 结合力量训练（哑铃、弹力带等）每周2-3次，可提升肌肉量、胰岛素敏感性及减少腹部脂肪堆积 [23] - 辅助运动如瑜伽、太极拳等亦有助血脂控制，需结合饮食与医疗手段综合管理 [23] 药物治疗选项 - 常用降脂药物包括他汀类（辛伐他汀等）、贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）及PCSK9抑制剂 [24] - 他汀类药物建议夜间服用以匹配胆固醇合成高峰，需固定时间服药以保证疗效 [25] - 用药期间需监测肌肉疼痛、无力等不良反应，定期复查肌酸激酶及肝功能（初期频繁，稳定后6-12个月/次） [25] - 服药期间避免大量摄入西柚汁或葡萄柚类食物，以防药物相互作用 [26]

赛诺菲阿利西尤单抗退出中国市场 - 赛诺菲确认停止PCSK9抑制剂阿利西尤单抗注射液（波立达）在中国市场的推广 原因为全球供应问题及中国心血管产品策略升级 [1][2] - 该药物主要用于心血管事件预防 原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常 [2] - 2024年3月济宁市卫健委曾回应全国范围内存在阶段性短缺 安进依洛尤单抗因临床使用量较少采取临时采购模式 [2] PCSK9抑制剂市场格局 - 国内已获批7款PCSK9抑制剂 包括2款进口产品（赛诺菲阿利西尤单抗2019年获批 安进依洛尤单抗2018年获批）和4款国产药物 [5] - 国产药物包括康方生物伊努西单抗 君实生物昂戈瑞西单抗 恒瑞医药瑞卡西单抗 信达生物托莱西单抗（2024年纳入医保） [5] - 君实生物昂戈瑞西单抗2024年10月获批 临床显示降低LDL-C水平69.4%-80.6% Lp(a)降幅超50% 定价1360元/支 [6] - 诺华小干扰RNA疗法英克司兰钠为全球首款长效siRNA疗法 每半年注射一次 [6] - 波立达进入医保后价格从1982元/支降至306元/支 [6] 降脂药物临床需求与技术发展 - PCSK9抑制剂联合他汀类药物可使低密度脂蛋白胆固醇再降低50% 具有每月两针的用药便利性和较少不良反应 [4][5] - 脂蛋白(a)[Lp(a)]成为降脂研发新靶点 全球尚无特异性降低Lp(a)药物获批 [7] - 诺华 安进 礼来靶向Lp(a)核酸类及小分子口服药物已进入三期临床试验 [7] - 恒瑞医药与默沙东就Lp(a)口服小分子项目达成19.7亿美元许可协议 [7] - 石药集团双链小干扰RNA药物SYH2068注射液于2024年4月获批 京新药业Lp(a)机制降脂新药处于临床一期 [7] 市场竞争动态 - 国内药企积极沟通承接赛诺菲退出释放的市场空间 [1][6] - 齐鲁制药 信立泰等企业在PCSK9抑制剂领域有研发布局 [5] - 行业形成他汀类药物为基础 PCSK9抑制剂为补充的降脂治疗方案 [4]

血脂异常与疾病风险 - 中国人血脂水平及血脂异常患病率近年明显增加 [1] - 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是造成高血脂的元凶 也是引发动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)的重要危险因素 [1] - 降低LDL-C水平可显著减少ASCVD发病及死亡风险 [1] 血脂管理策略 - 专家强调血脂管理需"精准分层 靶向干预 关口前移" [1] - LDL-C指标数值非"一刀切" 不同人群对应不同数值要求 如高血压糖尿病或心梗脑梗患者要求更高 [1] - LDL-C来源包括身体自身合成约三分之一和外源性摄入三分之二 [2] - 降血脂需"管住嘴 迈开腿" 因血脂异常常与肥胖抽烟酗酒不良生活方式相关 [2] 治疗手段与药物 - PCSK9抑制剂为代表的有效药物采用皮下注射 周期两周到半年不等 可强效安全持久降低LDL-C [2] - 他汀类药物具有方便有效优点 但部分患者存在使用禁忌症 可能需要非他汀类药物 [4] - 当前ASCVD患者降脂治疗率和达标率仍需提升 基层地区仍以他汀类等传统药物为主 [4] 治疗依从性与长期管理 - 患者存在"血脂达标就不需用药"认知误区 自行停药后可能再次出现心血管事件 [3] - 降脂治疗是持久战 因人体内胆固醇合成持续进行 自行停药或减量会导致LDL-C水平再次升高 [3] - ASCVD是进展性疾病 即使植入支架血管内仍可能存在未稳定斑块 高血脂会增加斑块破裂和血栓形成风险 [3] - 需从入院起始加强ASCVD患者血脂长期规范化管理 坚持长期科学规范降脂治疗 [3][4] - ASCVD患者亟须有效充分的强化降脂治疗来进一步降低LDL-C水平和心血管事件风险 [4]

电车难题与健康隐喻 - "电车难题"是伦理学经典思想实验 探讨牺牲少数拯救多数的道德困境 [1][2] - "蓝天号"隐喻将电车难题扩展到心血管疾病领域 涉及全球40%人口的健康风险 [4][8] - 心血管疾病被比作自动驾驶的死亡列车 乘客可通过主动干预改变命运轨迹 [4][56] 心血管疾病现状 - 全球每年2000万人死于心脑血管病 中国占比达458万例 占总死亡43% [8][9] - 中国心脑血管病患者达3.3亿 40年间增长近三倍 不良生活方式贡献60%致病因素 [9][10][11] - 动脉粥样硬化是主要病因 影响中国2.7亿人 60岁以上人群颈动脉斑块检出率95% [16][19] 疾病机制与干预 - LDL-C(坏胆固醇)是动脉斑块形成核心因素 无安全下限 越低风险越小 [22][26][27] - 每降低1mmol/L LDL-C 心血管事件风险下降22% 极低水平可完全避免ASCVD [28][30] - 中国血脂管理指南实施分层干预 极高危人群LDL-C目标值<1.4mmol/L [33][34] 防治挑战与建议 - 体检标准滞后(3.4mmol/L)与缺乏家庭医生体系阻碍风险分层落地 [34][35] - 45岁以上男性应以2.6mmol/L为警戒线 药物与生活方式需双轮驱动 [36][41] - 新型PCSK9抑制剂降脂效果显著 但需医生评估性价比与适用性 [47][51] 健康管理启示 - 动脉粥样硬化可防可治 早期干预可避免80%心血管事件 [58][61] - 健康主动权在个人 需突破"是药三分毒"认知误区 及时医疗干预 [38][54] - 持续监测与动态调整是关键 特朗普案例显示1.3mmol/L的LDL-C可控 [51][52]

行业概况 - 降脂药用于降低血液中胆固醇和三酰甘油水平，主要用于预防和治疗心血管疾病 [1][3] - 高脂血症是引起冠心病、心肌梗死、脑卒中等严重疾病的重要危险因素 [2] - 降脂药按作用机制分为他汀类、贝特类、烟酸类、胆汁螯合剂、PCSK9抑制剂等类别 [3] 产业现状 - 国内老年人血脂异常总体患病率高达47%，18岁及以上居民高脂血症患病率从2002年的18.6%提升至35.6% [8] - 2023年降脂药全国等级医院和零售市场销售总额达252.94亿元，2024年预计增至265.95亿元 [10] - 他汀类药物占据市场主导，销售占比达76.58%，但PCSK9抑制剂等创新药物市场份额逐步扩大 [12] 产业链 - 上游为原料药、辅料、包装材料及中间体 [6] - 中游为降脂药生产制造环节，代表厂商包括京新药业、天宇股份、悦康药业等 [6] - 下游通过医疗机构、零售药店、网上药店等渠道销售 [6] 企业格局 - 外资药企如辉瑞、赛诺菲、安进稳居高端市场 [14] - 本土企业如悦康药业、京新药业、信达生物等在中低端市场及仿制药领域发力 [14] - 市场竞争焦点从价格转向疗效、安全性与品牌服务综合竞争 [14] 重点企业 - 京新药业在瑞舒伐他汀等降脂药物生产销售方面具有一定市场份额，积极布局Lp(a)靶点药物 [16] - 君实生物PCSK9单抗已提交上市申请，布局靶向ANGPTL3的siRNA药物 [16] - 信达生物托莱西单抗(PCSK9单抗)已获批上市，研发靶向PCSK9的siRNA药物 [16] - 德展健康2024年前三季度营业收入3.54亿元，同比增长5.77% [16] - 悦康药业2024年营业收入37.81亿元，同比下降9.9%，心脑血管类药物销售收入21.05亿元 [18] 发展趋势 - 市场规模持续扩大，高血脂症发病率上升，血脂异常患者数量增加 [20] - 创新药物不断涌现，如PCSK9抑制剂等创新药种增长迅速 [21] - 市场竞争格局从价格竞争转向创新竞争，市场集中度逐渐提高 [22]

核心观点 - 科研人员开发出一种靶向PCSK9基因的表观遗传编辑器PCSK9-EE 在动物实验中可大幅持续降低低密度脂蛋白胆固醇水平 但尚未进入临床试验阶段 临床疗效和安全性仍需验证 [1][6][7] 疾病背景与医疗需求 - 低密度脂蛋白胆固醇升高是心脑血管疾病的主要诱因 全球相关死亡风险排名从1990年第14位升至2019年第8位 中国从第15位升至第6位 [2] - 不良生活方式 高胆固醇饮食 运动不足 吸烟饮酒 遗传因素 年龄增长 雌激素下降 压力睡眠不足等均可导致低密度脂蛋白胆固醇水平异常 [2][3] 现有治疗方案局限 - 传统他汀类药物存在局限性 部分患者治疗后低密度脂蛋白胆固醇仍未达标 且可能引发肌肉疼痛 肝酶升高等不良反应 [4] - PCSK9抑制剂如依洛尤单抗（每两周或每月给药）和英克司兰钠注射液（单次注射维持半年）已应用于临床 通过影响低密度脂蛋白胆固醇代谢降低心血管风险 [4] 新技术机制与实验数据 - PCSK9-EE通过表观遗传修饰DNA甲基化（非切割DNA）沉默肝脏中PCSK9基因表达 从而降低血液低密度脂蛋白胆固醇水平 [4] - 转基因小鼠实验：单次给药后几乎完全抑制PCSK9水平 效果持续至少1年 血浆胆固醇水平下降 [5] - 食蟹猴实验：单次输注后PCSK9蛋白水平下降约90% 低密度脂蛋白胆固醇最高降幅达约70% 效果维持至少3个月 [5] 技术优势与特性 - 作用持久 安全性较好且具有可逆性 一次给药效果维持较长时间 [5] - 不改变DNA序列 避免传统基因编辑导致的染色体异常风险 [5] - 可通过表观遗传激活剂重新激活PCSK9基因 恢复血浆PCSK9水平 此为传统药物不具备的特性 [5] 临床转化挑战 - 尚未进入临床试验阶段 人体疗效持久性 降脂幅度及安全性需进一步验证 [6][7] - 动物实验结果不能简单类推人类 适用人群范围尚未明确 理论上适合高胆固醇血症患者及传统药物依从性差的人群 [7] - 食蟹猴实验中观察到肝酶升高（短期恢复正常） 长期潜在器官损害风险未知 脱靶效应虽未引起显著基因变化 但长期积累可能产生不良影响 [7] - 需完成Ⅲ期临床试验及审批流程 临床转化仍需时间 [7]

文章核心观点 国内创新药公司盈利模式多样，信达生物2024年业绩增长、亏损缩窄，经调整利润转正，未来随着更多产品上市和海外布局推进有望提升商业效率 [1][2] 创新药行业盈利模式 - 国内部分创新药公司依靠产品销售收入实现盈利或经调整利润为正，一类通过新药出海在欧美市场获利，另一类靠大单品新药率先占据国内市场 [1] 信达生物业绩情况 - 3月26日晚间信达生物公布2024年年报，营收94.22亿元，同比增长51.8%，年内亏损由上一年的10.28亿元降至9463.1万元，同比缩窄90.8%，Non - IFRS利润、Non - IFRS EBITDA分别为3.32亿元、4.12亿元，双双首次转正 [2] - 3月27日业绩沟通会公司董事长兼CEO称提前一年完成EBITDA转正目标，重申2027年达到200亿元产品收入目标，首次提出到2030年实现5条管线进入全球多中心3期临床研究 [2] - 3月27日信达生物股价收盘价报45.850港元/股，大涨17.41%，当下市值751.1亿港元 [4] 业绩增长原因 - 业绩大涨原因包括产品收入增长和授权费收入增加，以及持续改善运营效率 [4] - 2024年产品收入82.28亿元，同比增长43.6%，授权费收入由4.47亿元翻倍增加至11亿元 [5] - 2024年大幅减亏、经调整利润转正主要原因是授权费收入增加，产品收入无法覆盖经营成本和费用且缺口未明显收窄 [5][6] 产品布局与商业化 - 2024年8月至今多款药物先后获批上市，后续降糖减重、银屑病、肿瘤等药物已递交上市申请，前两者预计2025年内获批 [6] - 随着更多产品进入商业化阶段，公司在多治疗领域形成产品组合提升商业效率，开始心血管代谢等慢病治疗领域商业化 [6] - CVM事业部重要部门功能和团队已搭建完成，CVM商业化需多样化营销策略、覆盖不同渠道并建立To C品牌形象 [7] - 3月18日与美年健康达成战略合作，聚焦超重合并脂肪肝患者精准干预 [8] 海外布局 - 出海是创新药公司大趋势，信达生物此前出海不突出，2022年调整管线，2024年末出海平台公司股权交易终止 [8] - 2025年1月与罗氏制药达成BD交易，授予IBI3009全球权益，首付款8000万美元，最高里程碑付款10亿美元 [8] - 进度靠前且受关注的管线有IBI - 343和IBI - 363，2025年将更多临床研究拓展到美国等核心市场，推进PoC阶段管线数据读出，2024年末在手现金及金融资产为102.2亿元 [8][9]