研究背景与科学问题 - 细胞命运可塑性理论表明细胞命运并非单向不可逆，可通过逆分化和转分化改变路径 [2] - 细胞生物学领域长期追寻的核心科学问题是能否描绘并操控细胞命运地图，这对再生医学、肿瘤研究和药物研发具有深远影响 [2] CellNavi技术框架与原理 - CellNavi是一个人工智能框架，结合大规模单细胞转录组测序和CRISPR扰动实验数据，旨在绘制细胞状态地图并提供导航系统 [3][5] - 该框架包含细胞流形模型，利用上千万条单细胞转录组数据重建细胞状态地形图，使细胞间距离反映生物学特征相似性 [7] - 通过驱动基因预测器学习CRISPR扰动数据，预测驱动细胞状态转变的关键基因并按其驱动概率排序，标记决定细胞方向的关键"路口" [8] 技术性能与验证 - 在T细胞的CRISPR激活筛选中准确率显著超过传统算法，在双基因扰动等复杂情境中能稳定识别关键因子 [9] - 能够捕捉深层因果关系而非表面相关性，例如在神经退行性疾病模型中精准识别EIF2S1基因，尽管其表达量未显著上调 [9] - 即使未接受药物数据训练，也能推断药物对细胞状态的影响，发现17种HDAC抑制剂虽靶点相同但对下游通路选择性不同 [11] 行业影响与研究范式 - CellNavi代表了一种新的研究范式，借助深度学习从海量复杂数据中自动提炼规律，将零散信息整合成系统性知识 [12] - 该技术将抽象的发育景观转化为可操作的导航图，在发育生物学、免疫调控、疾病机制解析和药物靶点发现等领域可能发挥重要作用 [12] 未来发展方向 - 当前预测结果仍需实验验证，未来研究方向包括整合基因组学、空间组学和表观遗传学数据以提高模型准确性和可解释性 [13]

研究核心发现 - 研究揭示了T细胞受体TCR-CD3复合物中关键信号亚基CD3ζ的结构和磷酸化规律[2][3] - 发现从N端到C端ITAM的膜插入程度逐渐增加导致连续的磷酸化顺序[6][7] - 在慢性TCR刺激下C端ITAM的磷酸化衰减速度比N端快导致TCR信号传导不足[6] - 提出CD3ζ磷酸化不充分是T细胞功能耗竭的诱因之一[3] 研究技术与方法 - 利用核磁共振技术对动态CD3ζ细胞质结构域的膜结合结构进行表征[6] - 结合定量质谱和细胞实验解析CD3ζ胞内区结构及磷酸化规律[3] - 研究揭示了正电基序BRS与脂质相互作用的关键调控机制[3] 研究意义与应用 - 研究为合成免疫受体的理性设计提供了新思路[3] - 揭示了TCR信号转导中ITAM异质性的新机制与生理和病理环境相关[6] - 研究成果发表于Cell子刊Molecular Cell并被选为封面论文[2]

研究背景与范式转变 - 阿尔茨海默病的传统研究聚焦于β-淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结，但针对这些病理特征的疗法未能阻止或逆转神经退行性病变 [2] - 行业研究视角转向整体观，认为多种紊乱事件的复杂相互作用导致神经级联反应失调，识别并靶向易感节点为防治提供新机会 [2] 新技术平台与机制 - 研究团队开发了核酸适配体武装的单核细胞疗法Apt-M，该疗法通过高亲和力Tau蛋白特异性核酸适配体对单核细胞进行功能化修饰 [7] - 核酸适配体是一类短的单链DNA或RNA寡核苷酸，具有合成简便、可定制、热稳定性好、分子小、组织穿透能力强等优点 [7] - 通过生物正交化学将适配体共价偶联至单核细胞表面，构建Apt-M，此过程未对单核细胞的活力或功能产生负面影响 [7] 临床前研究结果 - 在阿尔茨海默病小鼠模型中，静脉给药的Apt-M能主动穿过血脑屏障，并在海马体和纹状体等Tau蛋白富集的大脑区域聚集 [8] - Apt-M有效吞噬细胞外Tau蛋白，显著降低了小鼠模型的Tau蛋白负担 [8] - 治疗后，小鼠模型的神经胶质细胞激活被抑制，神经炎症得到缓解，神经元和线粒体完整性得以保持 [8] - 长期Apt-M治疗改善了阿尔茨海默病小鼠模型的记忆和空间学习能力，且未引发毒性或行为方面的副作用 [8] 行业意义与前景 - 该研究表明核酸适配体引导的单核细胞能实现靶向递送、有效清除及持续神经保护，为阿尔茨海默病治疗干预提供了有前景的新策略 [10]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 空间转录组学技术 的发明，彻底改变了生物医学研究，使我们能够以空间分辨率对细胞和组织中的基因活 动进行分析。这些工具已在各种组织和情境中得到广泛应用，为细胞身份、相互作用和组织结构提供了前 所未有的见解，揭示了健康和疾病中的关键分子机制。 现有的 空间转录组学技术 大致可分为两类：1）空间捕获/标记技术，利用高通量测序读取空间标记的转录 本；2）基于图像的技术，利用多重荧光原位杂交 （FISH） 或原位测序 （ISS） 直接检测空间转录本。然 而，这两类方法都存在 " 鱼与熊掌不可兼得 "的困境——前者可实现 全基因组转录本覆盖，但 空间分辨率 较低，且不能保留细胞和亚细胞形态；后者可实现 单分子的空间分辨率，并能保持细胞和亚细胞形态，但 转录组覆盖率低 。 这阻碍了在精细空间尺度上进行无偏倚的全局性转录组分析。 2025 年 10 月 1 日， 耶鲁大学 王思远 团队 （博士后 程育宝 、 党盛源 、 张源 作为共同第一作者 ） 在 国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为： Sequencing-free whole-genome spatial transcrip ...

研究核心发现 - 植物内皮层凯氏带通过限制谷氨酰胺等养分向根际的渗漏，调控根际细菌的空间定殖模式[2][3] - 来源于维管组织的局部谷氨酰胺泄漏是细菌的主要趋化吸引物和增殖促进剂，定义了一条此前未知的根系分泌物形成途径[3] - 短暂的内皮层代谢物泄漏代表植物-微生物相互作用的第三种机制，为微生物群落的"播种"创造了空间受限的代谢生态位[11] 研究机制与实验证据 - 氨基酸化学感知缺陷型细菌对谷氨酰胺泄漏位点的吸引力显著减弱，而凯氏带缺陷型根系出现细菌过度增殖，该效应取决于细菌对氨基酸的代谢能力[3] - 研究团队通过植物和共生模式菌株Pseudomonas protegens CHA0的基因操作证明，细菌对谷氨酰胺表现出强烈趋化性，并能将其用作碳源促进增殖[9] - 在复杂合成群落中，细菌丰度对长期内皮层泄漏的响应变化，部分可由细菌利用谷氨酰胺作为碳源的能力解释[9] 技术方法与观测尺度 - 共聚焦显微镜图像显示细菌聚集在侧根周围，谷氨酰胺诱导型生物传感器能揭示距离小至10微米的细菌代谢状态差异[7] - 该研究强调需要在低微米级别空间尺度上进行观察，因为对代谢物的竞争与合作通常发生在此尺度范围内[11] - 通过结合植物发育生物学与高分辨率微生物定殖研究，阐明了局部渗出物泄漏在快速发育的根系界面塑造微生物群落的关键作用[11]

文章核心观点 - 西湖大学与香港科技大学（广州）联合团队开发出新型三模态蛋白质语言模型ProTrek，该模型通过融合蛋白质的氨基酸序列、三维结构和自然语言功能描述，实现了跨模态的精准蛋白质搜索，为蛋白质科学研究带来新范式 [3][9] 蛋白质研究的挑战与机遇 - 蛋白质序列、结构与功能之间的复杂关系是现代分子科学和药理学研究的基石，但传统分析工具如BLAST和Foldseek被限制在单一模态内进行成对比较，无法发现跨模态联系 [6] - 传统工具为追求计算效率而优先考虑局部相似性，常忽视蛋白质关键全局信息，导致UniProt数据库中约30%的蛋白质因与已知同源物系统发育距离遥远而无法被功能注释，成为"暗物质" [6] ProTrek模型的技术创新 - ProTrek采用创新的三模态统一框架，首次将蛋白质的氨基酸序列、三维结构和自然语言功能描述融合于一个统一语言模型中 [9][20] - 其核心是三模态对比学习策略，通过双向对齐框架在序列-结构、结构-功能、功能-序列三个维度上建立强关联 [9] - 模型架构融合了三个专用语言模型编码器：用于氨基酸序列的ESM编码器、用于自然语言功能描述的BERT编码器、以及用于三维结构编码的BERT式网络 [9] - 团队构建了包含四千万"蛋白质-文本"对的大规模数据集对ProTrek进行训练，该数据集规模超出已有文献的100倍 [9] ProTrek模型的性能表现 - 在标准蛋白质功能检索基准测试中，ProTrek表现比现有顶尖方法ProteinDT和ProtST提升了超过30-60倍 [11] - ProTrek具备"全局"表征学习能力，能克服传统工具的"局部"限制，成功识别序列和结构差异巨大但功能相似的"趋同进化"蛋白 [11] - ProTrek线上服务器收录超过50亿蛋白质数据信息，处理速度比传统工具快100倍以上，可在数秒内完成海量数据库检索 [15][22] 湿实验验证与应用潜力 - 通过湿实验验证，团队利用ProTrek从包含2亿蛋白质的数据库中寻找与人类尿嘧啶DNA糖基化酶功能相似的新蛋白 [15] - 搜索到的候选蛋白V1经过基因编辑实验验证，表现出比现有T碱基编辑器TSBE3 EK和gTBE更高的编辑效率和更低的脱靶效应 [15] - 该验证证明了ProTrek发现全新功能蛋白的能力，展示了从计算设计到实验验证的完整闭环能力 [15][23] 研究意义与行业影响 - ProTrek为解码蛋白质宇宙提供了全新工具，将蛋白质研究效率和深度提升到新高度 [18] - 该模型通过连接复杂分子数据与直观自然语言，促进了人类对蛋白质世界的理解 [18] - ProTrek为大规模注释未知蛋白质功能、加速新酶发现和药物设计提供了坚实技术支持 [18] - 该技术有望在蛋白质科学的多个领域催生新的科学发现，并为探索生命趋同进化的奥秘开辟新道路 [18]

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 高效培育 高产抗逆作物 新品种， 是 保障 粮食 安全 的重要策略 ， 优异等位基因是作物 新品种培育 的核 心遗传基础，但现有基因资源已难以满足日益提升的育种需求。定向进化技术能在短时间内为目的基因赋 予改进的或全新的生物学功能，可快速地生成育种所需的优异等位基因，因而有望 成为突破 作物育种 遗 传资源 瓶颈 的有效途径。 目前， 微生物及动物细胞中 已建立多种 定向进化 系统，但这些系统 通 常 不 适用于植物基因 。 这是由 于 植物基因的功能 往往 依赖植物特有的 翻译后修饰、分子间相互作用及调控网络，在非植物体系中 难以 维持天然 活性 。因此， 许多植物特异性基因 和功能 无法 在 异源系统 中有效 表征 。然而 ， 当 前尚无 直接在 植物体内 实现 定向进化 的 系统。 2025 年 10 月 2 日， 中国科学院遗传与发育生物学研究所 高彩霞 团队与中国科学院微生物研究所 邱金 龙 团队合作，在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了 题为： Engineered geminivirus replicons enable rapid in planta dir ...

编译丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 珍·古道尔 （Jane Goodall） ，因研究黑猩猩而举世闻名的 英国著名灵长类动物学家，于 2025 年 10 月 1 日去世，享年 91 岁。去世前，她正在美国 加利福尼亚州进行演讲之旅，据 珍 ·古道尔研究所 称，她是 自然死亡。 珍·古道尔 最为人所知的是她在非洲坦桑尼亚贡贝国家公园对黑猩猩的研究工作。 她是第一个发现黑猩猩 会制造和使用工具的人 。此后，她成为了野生动物保护和动物福利的倡导者，包括反对在医学研究中使用 动物。1977 年，她在美国华盛顿特区成立了珍·古道尔研究所——一个非营利性的野生动物保护组织。 10 月 2 日， Nature 官网报道了一篇题为： Jane Goodall's legacy: three ways she changed science 的新闻，介绍了 珍·古道尔的"遗产"：她改变科学的三种方式 。 灵长类动物的人性化 更重要的是，珍·古道尔在贡贝国家公园的发现" 重新定义了人类 "。她挑战了黑猩猩是食草动物的观点， 证明它们会吃肉、狩猎并发动战争。1973 年，她观察到两个黑猩猩群体之间存在社会分歧，这导致了一场 长 ...

编译丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 抗体药物偶联物 （Antibody-drug conjugate，ADC） ， 通过将抗体的特异性与细胞毒性药物的效力相结合，推动了癌症治疗的发展。然而，临床经验揭示了限 制其疗效和安全性的挑战。 2025 年 9 月 30 日，中国医学科学院北京协和医学院 李宁 、 王书航 等人在 Cell 子刊 Med 上发表了题为： Antibody-drug conjugates: Current challenges and innovative solutions for precision cancer therapy 的综述论文。 该综述论文探讨了当前精准癌症治疗中， 抗体药物偶联物 （ADC） 面临的挑战与创新解决方案。 癌症 已成为公共健康的重大负担。理想的癌症疗法应满足两个关键标准：区分癌细胞和非癌细胞，并有效清除癌细胞。随着时间的推移，癌症治疗策略已显著发 展。传统方法如手术、放疗和化疗主要依赖于解剖学和细胞学特征，而靶向治疗和免疫治疗等较新的疗法则利用分子识别和免疫系统调节。靶向特异性是现代癌 症治疗的核心，抗体、多肽及其片段提供了精准性，但往往缺乏强大的细胞 ...

环状RNA (circRNA) 的生物学特性与功能 - 环状RNA通过前体信使RNA外显子的反向剪接产生，其序列与来自相同基因位点的线性RNA几乎完全相同，仅在反向剪接连接位点有所不同[2] - 环状RNA通过调节转录、干扰mRNA剪接、作为"海绵"吸附miRNA或蛋白质、影响翻译以及被翻译为多肽等多种分子作用模式调控基因表达[2] - 一些高表达的环状RNA被证实参与维持静止的造血干细胞、调控细胞生长和癌症进展、影响大脑功能和神经元发育以及调控先天免疫反应[2] - 可变环化现象导致单个基因位点产生多个环状RNA，进一步扩大了其功能复杂性，并造就了不同细胞系和组织中环状RNA表达的独特图谱[2] circMAN1A2(2,3,4,5)的发现与作用机制 - 研究团队在2025年9月29日发表于Nature Communications的论文中发现了一种在肿瘤中高表达的通过可变环化产生的环状RNA——circMAN1A2(2,3,4,5)[3] - 该环状RNA在多个细胞系和结直肠癌组织中普遍表达，并在细胞增殖和结直肠癌进展中发挥重要作用[5][8] - 从机制上，circMAN1A2(2,3,4,5)通过其特有的反向剪接连接位点直接与CENPB mRNA的3'非翻译区相互作用，从而增强了IGF2BP2介导的CENPB mRNA稳定性[7] - 使用锁核酸靶向circMAN1A2(2,3,4,5)的反向剪接位点，抑制其与CENPB mRNA的直接相互作用，可抑制结直肠癌的进展[7] 研究的核心发现与意义 - 该研究揭示了可变环化的普遍性以及特定的可变环化环状RNA——circMAN1A2(2,3,4,5)在细胞增殖和肿瘤进展中的调控作用[8] - 研究发现阻断circMAN1A2(2,3,4,5)与CENPB mRNA的相互作用可抑制结直肠癌进展，揭示了环状RNA通过RNA-RNA相互作用调控癌症发展的新机制[3][7]