CLDN18.2靶点及SHR-A1904药物特性 - CLDN18.2是一种在非恶性胃上皮中表达并在恶性转化过程中暴露于肿瘤细胞表面的紧密连接蛋白，是胃癌/胃食管结合部腺癌的潜在治疗靶点 [1] - SHR-A1904是由恒瑞医药开发的抗体-药物偶联物(ADC)，由抗CLDN18.2单克隆抗体、DNA拓扑异构酶I(TOP1)抑制剂有效载荷以及可裂解肽键连接子组成 [1] 临床试验设计及安全性数据 - 1期临床试验纳入95例已接受治疗的CLDN18.2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者 [4] - 剂量递增阶段(0.6-8.0 mg/kg)观察到剂量限制性毒性，包括3级发热性中性粒细胞减少症、3级血胆红素升高和3级胃黏膜损伤 [4] - 所有患者均发生治疗相关不良事件，最常见为贫血(75.8%)、恶心(67.4%)、低白蛋白血症(64.2%)及白细胞计数下降(58.9%) [4] - 62.1%患者出现3级或更高不良事件，未发生治疗相关死亡 [4] 临床疗效数据 - 6.0 mg/kg剂量组确认客观缓解率为24.2%，8.0 mg/kg剂量组为25.0% [5] - 6.0 mg/kg剂量组中位无进展生存期为5.6个月，8.0 mg/kg剂量组为5.8个月 [5] 研究团队及发表信息 - 研究由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队主导，发表在Nature Medicine期刊 [1][6] - 论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-03781-w [7]

母体口腔菌群对后代健康的影响 - 母亲的口腔病原菌可传播至婴儿肠道 改变其肠道免疫 影响持续至成年期 增加后代肠炎易感性 [3][5][7] - 母体口腔菌群失调通过母婴传播改变婴儿肠道先驱菌群 并对后代长期健康产生持续影响 [8][10] 实验研究关键发现 - 小鼠模型中 牙周炎母鼠的口腔致病菌(如产气克雷伯菌)扩张后传播至子代肠道 引发T细胞依赖性肠炎 [6] - 母体口腔致病共生菌虽随微生物群成熟被清除 但对肠炎的易感性印记仍保留至成年期 [7][10] 机制与路径 - 母婴微生物传播途径：母体口腔致病菌→婴儿肠道→免疫发育调节→肠炎易感性增加 [6][10] - 非肠道母体微生物(如口腔菌群)对婴儿健康的影响此前研究较少 该研究填补了空白 [1][5] 研究发表信息 - 成果发表于Cell Reports期刊 由密歇根大学和大阪大学团队完成 论文标题明确揭示母婴病原菌传播与肠炎关联 [2][10]

气候变化对健康的影响 - 极端气温频率增加显著加剧对人类健康及经济增长的负面影响，包括增加热相关疾病、加重心血管疾病等现有疾病，并促进气候敏感性疾病的发生 [2] - 极端气温对健康的负担因人群和地区而异，受人口结构、行为、社会经济地位及环境差异等因素影响 [2] - 目前缺乏在城市水平探讨极端气温对健康影响的研究，以及分析气候变化情景下对人类健康未来影响的研究 [2] 研究概述 - 武汉大学中南医院王行环教授、廖书杰副教授与中国人民大学潘伟教授在Nature发表研究，探讨气候变化下温度相关住院负担 [2] - 研究预测到2100年中国因极端高温导致的额外住院人数及住院成本可能大幅增加，具体增幅取决于温室气体排放情景 [2] - 研究强调制定气候变化缓解策略以减少温度相关住院风险的必要性 [2] 研究方法与数据 - 研究团队分析了中国301个城市（覆盖超过90%中国城市）和7000多家医院中六种气候敏感性疾病的住院情况与气温的历史关联数据 [5] - 采用非线性分布滞后模型预测极端气温导致的住院风险，并开发住院负担经济指数评估三种碳排放情景（低、中、高）下的城市负担 [6] - 评估维度包括空间分布、疾病类别、人口年龄组、未来时间范围及碳排放发展路径 [6] 研究结果 - 极端高温导致的额外住院风险在三种碳排放情景下均预计上升，而极端低温影响微乎其微 [6] - 中国西北部和西南部地区最易受温度相关健康风险影响，尤其是妊娠相关疾病 [6] - 北部地区对极端高温脆弱性较高，南部地区对低温脆弱性较高 [6] - 在高碳排放情景下，到2100年因极端高温导致的额外住院人数将达到510万 [7] - 基于2022年中国城市平均住院成本，高碳排放情景下到2100年全国额外住院成本将增加51.9亿美元 [7] - 社会经济差异显著，人口较多且经济发展水平较高地区（如京津冀）在极端高温时期面临较低额外住院风险和负担 [7] 研究意义 - 研究凸显制定有针对性的气候变化缓解策略的必要性，以降低气候相关住院风险和经济负担的不均衡 [8] - 策略需考虑城市地理、极端气温、人口群体及碳排放发展路径等方面的差异 [8]

植物抗病基因工程研究 - 清华大学刘玉乐团队在Nature发表研究，提出一种人工设计植物抗病基因的全新策略，通过蛋白质工程将病原蛋白酶识别切割位点（PCS）多肽与激活型植物NLR免疫受体（aNLR）融合，使植物获得广谱、持久且完全的抗病能力 [1][4] - 该策略的核心机制是：融合蛋白在无病原时保持aNLR失活状态，当病原入侵时，其蛋白酶切割融合蛋白释放aNLR，激活强烈免疫反应 [4] - 实验证明单个工程化NLR受体可赋予本生烟草和大豆对多种马铃薯Y病毒属病毒的广谱完全抗性 [6] 技术应用前景 - 该策略具有成为植物抗病工程通用方法的潜力，因病毒、细菌、真菌等多类病原生物均编码蛋白酶，可扩展至对抗多种病原体 [7] - 研究突破了现有方法受限于植物病原体快速演化且缺乏广谱持久保护的瓶颈 [1]

mRNA疗法递送技术突破 - 基于mRNA的疗法在遗传疾病、传染病和恶性肿瘤治疗领域具有革命性潜力 但脂质纳米颗粒（LNP）递送系统存在剂量限制性炎症反应 导致疼痛、肿胀和发热等副作用 [1] - 治疗性mRNA需要比预防性疫苗高1000倍的蛋白质表达量才能达到治疗窗口 但高剂量可能增强反应原性并降低转染效率 [1] - LNP的固有反应原性可能加剧慢性疾病的炎症进展 限制了其在慢性病治疗中的应用 [1] 新型非炎性脂质纳米颗粒（NIF-LNP） - 研究团队开发出可雾化吸入的NIF-LNP 通过激活V-ATP酶增强RNA纳米疗法对慢性肺损伤的治疗效果 [2][3] - 将熊果酸整合至可生物降解阳离子磷酰胺衍生LNP中 相比含ALC-0315的LNP 肺部蛋白质表达水平提升40倍且无显著反应原性 [5] - 熊果酸通过激活V-ATP酶复合物实现双重机制：促进内体酸化加速mRNA释放 同时维持内体稳定并招募ESCRT蛋白修复损伤 [6] 临床转化优势 - 开发出冻干制剂 保持90天以上稳定性 雾化后在小鼠、幼鼠和比格犬模型中均显示高效mRNA转染效果 [7] - 该技术为慢性炎症性肺部疾病治疗提供新策略 具有临床可行性 [9] 研究团队 - 由北京大学药学院、中科院化学所、南方科技大学及北京大学人民医院的多学科团队合作完成 通讯作者包括苗蕾研究员、吕雪光研究员等 [10] - 第一作者包括沈阳药科大学赵志强博士生等 [10]

衰老与抗衰老研究 - 年龄相关疾病约占全球疾病负担的23% [2] - 衰老过程损害细胞内稳态和修复机制，细胞间通讯和组织相互作用的渐进性改变是关键特征 [2] - 年轻个体中存在多种抗衰老因子，可缓解全身性衰老，推动健康老龄化治疗创新 [2] 鹿角芽基祖细胞(ABPC)的发现 - ABPC是鹿茸中的一种间充质干细胞，位于鹿角骨膜处，具有强大再生潜力 [8] - ABPC能启动鹿角新生，推动骨质以每天2.75厘米速度生长，3个月内形成重达15千克、长120厘米的鹿角 [10] - 相比传统间充质干细胞(10-15个培养周期后衰老)，ABPC在50个培养周期后仍保持增殖和再生能力 [10] ABPC来源的细胞外囊泡(EV_ABPC)的抗衰老效果 - EV_ABPC在体外减轻骨髓干细胞衰老表型，在老年小鼠和恒河猴体内显著提高股骨骨矿物质密度 [11] - 静脉注射EV_ABPC使老年小鼠身体机能和认知功能改善，全身性炎症减轻，表观遗传年龄逆转超过3个月 [11] - 在恒河猴中，EV_ABPC具有神经保护作用，减轻炎症并改善运动功能，表观遗传年龄逆转超过两年 [11] 研究意义与转化价值 - ABPC是唯一能实现器官完全再生的哺乳动物间充质干细胞，其细胞外囊泡在抗衰老干预中潜力独特 [10][12] - EV_ABPC携带多种独特因子，为促进健康老龄化提供新型转化应用方案 [11][12]

免疫检查点阻断疗法与肠道微生物关联研究 - 免疫检查点阻断（ICB）疗法（如PD-1/PD-L1单抗）可显著提高部分癌症患者的无进展生存期和总生存期，但完全缓解率仍较低，需探索预测性生物标志物及克服耐药性的方法 [1] - 肠道微生物中特定细菌丰度与ICB疗效相关，但微生物促进树突状细胞成熟与远端肿瘤微环境中PD-1+ CD8+ T细胞活化的机制尚未完全阐明 [1] YB328菌株的发现与功能验证 - 研究团队在50名接受PD-1阻断疗法的癌症患者粪便样本中发现新菌株YB328，该菌株在治疗响应者中显著富集，属于Hominenteromicrobium mulieris属 [4] - 小鼠模型显示，移植无响应患者粪便并补充YB328后，PD-1阻断疗法的抗肿瘤效果显著改善，表明YB328具有显性促疗效作用 [4] YB328的作用机制解析 - YB328通过刺激Toll样受体（TLR）激活S6K/STAT3磷酸化和IRF8表达，加速CD103+ CD11b-树突状细胞（cDC）分化，该亚群是抗原交叉呈递给CD8+ T细胞的关键 [5] - YB328激活的cDC迁移至肿瘤引流淋巴结和微环境，启动PD-1+ CD8+ T细胞并诱导其靶向多种肿瘤抗原 [5] - 临床观察显示YB328丰度高患者的肿瘤中cDC浸润增加，且对PD-1阻断疗法响应良好 [7] 研究进展与转化应用 - 研究团队提出肠道微生物通过加速树突状细胞成熟和迁移，增加肿瘤微环境中抗原特异性CD8+ T细胞数量，从而增强抗肿瘤免疫力 [7] - 已与生物技术公司合作，计划未来三年内开展人体临床试验，验证YB328对改善检查点抑制剂响应的效果 [8] 研究背景与学术价值 - 该研究由日本国家癌症中心研究所等机构完成，成果发表于Nature期刊，揭示了微生物驱动的树突状细胞迁移介导的抗肿瘤免疫机制 [2]

中枢神经系统自身免疫疾病研究 - 脑膜内自身反应性B细胞与抗原特异性T细胞相互作用促进神经系统自身免疫性炎症的复发 [2] - 研究首次证实中枢神经系统局部B细胞是神经炎症复发的关键开关 [2] - 该研究为多发性硬化症的"中枢炎症驱动"理论提供了直接证据 [2] 实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型发现 - 位于大脑边缘的自身反应性B细胞通过直接与致脑炎性T细胞结合加速神经炎症 [3] - 脑膜区域的自身反应性B细胞与T细胞相互作用能放大局部促炎性循环机制 [4] - 这种相互作用在疾病临床发作前即可促进中性粒细胞募集和内皮细胞活化 [4] 致病机制 - 致病机制需要B细胞表达MHC II类分子以及T细胞产生GM-CSF [5] - 抗原呈递驱动脑膜自身反应性B细胞的致病性 [7] - 脑膜T细胞与B细胞相互作用引发中性粒细胞-内皮细胞炎症循环 [7] 治疗潜力 - 脑内局部自身反应性B细胞是复发性多发性硬化症中神经炎症的关键启动因素 [6] - 选择性耗竭脑内定位的B细胞可减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎的复发 [7] - 该发现表明B细胞是极具前景的治疗靶点 [6]

铜死亡机制 - 铜死亡是一种新型程序性细胞死亡方式，与细胞内铜离子稳态失衡及蛋白质脂酰化过程异常调控密切相关 [1] - 铜离子过载可导致线粒体三羧酸循环关键酶（如DLAT）的脂酰化修饰紊乱，引发线粒体功能障碍和蛋白质毒性应激 [1] - 铜死亡疗法具有癌症治疗潜力，但需克服癌细胞对铜积累的抵抗机制并避免全身毒性 [2] 铜死亡疗法研究 - 天津大学张育淼教授团队开发了基于点击化学的共价有机框架，可引发细胞内铜积累级联反应，抑制肿瘤细胞生长 [3][4] - 研究团队开发了铜死亡疗法纳米系统P1+P2@COF@F127-D，利用内源性铜通过级联富集实现铜死亡癌症治疗 [6] - 该系统通过引入铜输出抑制剂DC_AC50，使癌细胞内亚铜离子水平持续升高，阻断铜的主要储存和运输途径 [6] 纳米系统工作机制 - 纳米颗粒被癌细胞摄取后释放DC_AC50和前药，抑制ATOX1和CCS蛋白与亚铜离子的相互作用，导致游离Cu+积累 [7] - 游离Cu+触发P1和P2的CuAAC偶联反应，促进GLS1抑制剂C147原位合成，抑制细胞内谷胱甘肽水平 [7] - 形成"Cu+增加-GLS1抑制剂生成增加-GSH减少-Cu+增加"的自我强化反馈回路，增强抗癌效果 [7] 研究亮点 - 利用细胞内源性亚铜离子触发铜死亡 [11] - 在癌细胞中特异性触发点击化学以增强铜死亡 [11] - 设计了铜-谷胱甘肽级联反应，放大细胞内铜死亡效应 [11] - 无需外源铜，利用内源性铜引发铜-谷胱甘肽介导的细胞内级联反应 [10]

葡萄糖代谢与肿瘤研究 - 葡萄糖代谢是肿瘤快速增殖的核心能量来源 靶向葡萄糖代谢如低碳水饮食成为抑制肿瘤生长的潜在策略 [2] - 极端低碳水饮食或过度控糖虽抑制原发肿瘤生长 但可能促进肿瘤肺转移 需谨慎评估代谢干预的系统性影响 [2][9] 研究核心发现 - 葡萄糖剥夺通过外泌体-免疫调控轴重塑肺转移前微环境 形成以肺巨噬细胞为主的免疫环境 [4][7] - 葡萄糖限制诱导肿瘤细胞内质网应激 激活HRD1催化TRAIL泛素化修饰 通过ESCRT复合体封装入外泌体 [4] - 外泌体TRAIL促使PVR⁺巨噬细胞极化 通过PVR-TIGIT信号轴耗竭肺部NK细胞 建立利于肿瘤定植的微环境 [4][7] - 阻断TIGIT通路可阻止葡萄糖剥夺诱导的转移 并增强抗肿瘤效果 [4] 临床验证与应用 - 15种癌症类型中 低葡萄糖代谢与术后两年内更高复发率显著相关 [5] - 血浆外泌体TRAIL水平可作为预测肝癌术后肺转移的有效生物标志物 优于甲胎蛋白和肿瘤尺寸等传统指标 [6][7] 机制与干预策略 - 研究揭示了代谢干预的双刃剑效应 提出TIGIT通路作为联合治疗靶点 [9] - 外泌体TRAIL-PVR/TIGIT轴是连接葡萄糖代谢与免疫微环境的关键分子机制 [4][7]