研究背景与核心问题 - 冷肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）响应不佳，主要原因是缺乏足够的T细胞浸润[2] - MHC-II限制性新抗原疫苗通过将肿瘤特异性突变产生的新抗原递呈给CD4+ T细胞，旨在增强抗肿瘤免疫应答，但其能否重塑免疫抑制性肿瘤微环境并克服ICI耐药性尚不明确[4] 研究核心发现 - MHC-II限制性新抗原疫苗接种后，成功促进了冷肿瘤中CD4+和CD8+ T细胞的浸润，并增强了干扰素-γ的产生[5] - 疫苗接种诱导了抑制性免疫检查点信号轴PVR-TIGIT的富集[5][8] - 将疫苗与TIGIT阻断剂联合使用，显示出协同抗肿瘤功效，该组合增强了抗原特异性T细胞的细胞因子产生，促进了效应记忆分化[5] - 疫苗与TIGIT阻断联用可延缓CD8+ T细胞的耗竭，从而抑制肿瘤生长[5][8] 研究意义与应用前景 - 该研究为增强冷肿瘤对免疫检查点阻断的敏感性提供了一种有前景的联合治疗新方法[3] - 研究成果发表于Cell子刊Med，表明其具有较高的学术价值和潜在转化前景[3]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 肝细胞癌 （HCC） 是 肝癌 的主要亚型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率一直 居高不下。 尽管靶向肿瘤特异性抗原已成为癌症免疫治疗的基石，但当前的方法主要聚焦于基因突变产生的新抗原， 其人群覆盖率有限。 2025 年 11 月 28 日，复旦大学附属中山医院 樊嘉 院士、 高强 教授团队在 Cell Research 期刊发表了题 为： Harnessing alternative splicing for off-the-shelf mRNA neoantigen vaccines in hepatocellular carcinoma 的研究论文。 该研究发现， 肝细胞癌 （HCC） 中 mRNA 异常剪接 事件的发生频率远高于体细胞突变，并能产生数量 更多、免疫原性更强且患者适用性更广的 免疫原性多肽 。基于这一发现，研究团队开发了利用 mRNA 异 常剪接的现货型 mRNA 疫苗，用于肝细胞癌治疗。 在这项最新研究中，研究团队通过对 279 例 肝细胞癌 （HCC） 患者的多组学数据进行整合分析，发现 mRNA 异常剪接 事件的发生频率比 ...

跨物种嵌合体研究的主要障碍与现有策略 - 利用人类多能干细胞创建跨物种嵌合体，为模拟人类发育和生成供体器官提供了前景广阔的策略 [2] - 人类细胞在其他物种中的整合效率低下，是创建跨物种嵌合体面临的主要障碍 [2] - 目前改善人源细胞嵌合率的努力，多集中于对供体人类多能干细胞进行基因改造，而对宿主进行调控的研究仍然不足 [3] 最新研究核心发现 - 研究首次发现，在人类和小鼠多能干细胞共培养中，通过“隧道纳米管”结构进行的跨物种RNA交换，可激活小鼠细胞的RNA先天免疫通路，进而通过“细胞竞争”清除人类细胞 [3] - 敲除通路关键蛋白MAVS能够削弱小鼠细胞竞争力，在不修饰人类细胞的情况下，显著提升人类多能干细胞在小鼠胚胎中的存活率和嵌合率 [4] - 该研究揭示了物种间屏障和细胞竞争的新机制，证明了靶向抑制宿主免疫通路是提高动物体内人类细胞嵌合率的有效策略 [4] 研究的具体机制与数据 - 建立跨物种干细胞共培养系统后，发现人类细胞很快被小鼠细胞通过“细胞竞争”淘汰 [11] - 共培养的小鼠细胞中有422个基因表达异常活跃，其中最突出的是RLR通路相关基因，该通路是细胞抵御RNA病毒入侵的重要免疫机制 [11] - 小鼠细胞通过“隧道纳米管”直接从人类细胞中“窃取”RNA，实现了直接的、接触依赖的水平RNA转移 [13] - 与正常小鼠胚胎相比，Mavs基因敲除的小鼠胚胎中的人类干细胞的存活率提高了近4倍 [17] - 在Mavs缺陷型胚胎中，人类干细胞成功整合到了小鼠胚胎的外胚层、中胚层和内胚层三个胚层中 [17] - 通过抑制“隧道纳米管”形成的药物处理，也观察到了类似效果，进一步验证了该机制的可靠性 [17] 研究的应用前景与行业意义 - 该研究提出了一种创新策略：通过改造宿主胚胎而非人类供体细胞来提高嵌合效率 [20] - 传统方法需要对人类干细胞进行基因改造，可能带来安全风险，而改造动物胚胎为再生医学应用提供了更安全的路径 [20] - 这一策略有望实现在动物体内培育人类器官的最终目标，为解决器官移植短缺这一全球性难题带来新希望 [20]

文章核心观点 - 功能性核酸（FNA）通过单链核酸的自我折叠形成特定三维结构，从而获得识别、催化等超越遗传信息载体的生物功能，是推进分子生物学和精准医学的变革性工具[1][2][3] - FNA主要包括适配体（Aptamer）和脱氧核酶（DNAzyme），具有高特异性、可编程性和结构多样性，在靶向治疗、精准诊断等生物医学应用方面前景广阔[3][7][8] - 通过理性设计、化学修饰等工程策略可优化FNA的稳定性、亲和力和催化效率，目前已有两款适配体药物获批上市，多个FNA候选药物处于不同临床试验阶段[9][10][18] 功能性核酸（FNA）的定义与特性 - FNA是结构明确的单链DNA或RNA，通过内部沃森-克里克碱基配对形成发夹、茎环等二级结构，并进一步折叠成具有特定结合口袋或催化位点的三维构象[6] - 与传统小分子或蛋白质不同，FNA具有线性可编程性，其功能和结构由核苷酸精确序列决定，便于人工合成及整合化学修饰或人工碱基[7] - FNA具备特异性、可编程性和结构多样性，适配体可高特异性结合预定目标，脱氧核酶可催化RNA/DNA切割等生化反应，打破只有蛋白质和RNA有催化功能的传统认知[7][8] 功能性核酸的生物医学应用 - 在治疗应用上，适配体可直接作为激动剂/拮抗剂调节受体功能，或作为智能载体实现药物、纳米颗粒的靶向递送；脱氧核酶通过RNA切割活性实现基因特异性调控[8] - 在诊断应用上，适配体凭借高亲和力成为疾病生物标志物检测、体外诊断和体内成像的理想工具；脱氧核酶则用于金属离子、核酸生物标志物等检测[8] - 融合AI分子设计、智能纳米技术等跨学科技术，FNA在个性化医疗、智能药物递送、精准基因编辑和超灵敏诊断等方面具有巨大潜在应用前景[8] FNA的工程策略与临床进展 - FNA的工程策略包括结构优化（如截断、多价化、环化）、碱基修饰、糖环修饰（如2'-氟、2'-O-甲基、LNA）、磷酸骨架修饰（如硫代磷酸酯）和末端修饰（如3'-倒置dT、5'-PEG化），以增强其核酸酶抗性、结合亲和力和催化活性[16][17] - 目前已有两款适配体药物获批：Macugen（2004年获批，治疗湿性年龄相关性黄斑变性）和Izervay（2023年获批，治疗年龄相关性黄斑变性继发地图样萎缩）[10][18] - 临床试验管线丰富，涉及多种疾病领域：例如E10030（靶向PDGF，治疗年龄相关性黄斑变性，Phase III）、REG1（靶向Factor IXa，治疗急性冠脉综合征，Phase III）、SB010（DNAzyme，靶向GATA3，治疗过敏性哮喘，Phase II）等[18]

基因编辑技术演进与递送瓶颈 - 以CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12为代表的可编程核酸酶能进行精确基因编辑，但常用蛋白如SpCas9（1368个氨基酸）和AsCas12a（1307个氨基酸）体积过大[3] - 主流体内递送载体腺相关病毒（AAV）的最大包装容量仅为4.7 kb，无法将上述大型Cas蛋白封装进单个AAV，需使用双AAV载体进行递送，过程更复杂[3] 新型紧凑型编辑系统Fanzor的发现 - 2023年6月，研究团队在真核生物中发现一种新型CRISPR样系统——Fanzor，这是一种RNA引导的DNA切割酶[3] - Fanzor系统非常紧凑，仅为400-700个氨基酸，大小远小于传统Cas蛋白，非常适合通过单个AAV进行体内递送[3] - 该系统源于真核细胞，有望在人类细胞中降低免疫原性[3] Fanzor系统的局限性及工程化突破 - Fanzor系统在哺乳动物和人类基因组编辑中效率低下，限制了其应用[4] - 2025年11月，研究团队通过工程化改造，开发出超紧凑型Fanzor-ωRNA系统（SpuFz1 V4），编辑效率提升了6-129倍，成为目前Fanzor1家族中活性最强的RNA引导的真核内切核酸酶[4][9] - 该系统还可被开发为碱基编辑器，实现了高效的A·T-to-G·C和C·G-to-T·A的单碱基编辑[9] 技术优势与体内应用潜力 - 得益于其紧凑结构，单个AAV就足以递送SpuFz1 V4及其ωRNA系统[5][10] - 研究团队通过将系统注射到小鼠视网膜下，在体内高效编辑了Nfkb1基因，证明了其作为紧凑型基因组编辑工具用于体内疾病治疗的潜力[10] - 该研究核心成果包括：获得超强活性的SpuFz1 V4、实现腺嘌呤和胞嘧啶碱基编辑、以及支持单个AAV递送用于体内治疗[11]

研究背景与困境 - 传统衰老研究依赖假设驱动实验，效率低下且容易遗漏重要发现[9] - 公共数据库如基因表达综合库积累了数百万分子样本，但很少用于分析其对衰老的影响，造成数据资源浪费[9] - 机器学习发展催生的“衰老时钟”模型此前大多用于小型研究，缺乏大规模系统应用[9] ClockBase Agent AI平台核心创新 - 开发了多AI智能体平台，集成40多个衰老时钟模型，自主分析数百万人类和小鼠的分子组学数据[4][10] - 平台整合超过200万个人类和老鼠的DNA甲基化及RNA-seq样本，构建了最全面的生物学年龄图谱[10] - 系统包含三个核心智能体：Coding Agent负责数据处理和统计分析，Reviewer Agent评估干预措施，Report Agent生成科学报告[12][13] 研究发现与数据洞察 - 分析了43602个干预-对照组比较，发现5756个干预显示出显著年龄调节效应，占比13.2%[15] - 识别出500多个能显著降低生物学年龄的干预措施，包括Ouabain、KMO抑制剂、非诺贝特以及NF1基因敲除[4][15] - 疾病模型中有24.3%显示出显著效应，且大多加速衰老[21] - 基因敲除干预的抗衰老比例是基因过表达的1.85倍，提示降低基因活性可能比增加活性更安全有效[21] - 在FDA已批准药物中，发现78种具有抗衰老效应，但更多药物显示出促衰老效应[21] 实验验证结果 - 选择AI筛选的最优化合物Ouabain进行验证，该化合物此前从未被深入研究过抗衰老作用[20] - 在老年小鼠中间歇性注射Ouabain三个月后，治疗组小鼠衰弱指数没有增加，而对照组显著上升[22] - Ouabain改善了心脏功能，提高了心脏输出量[22] - 减轻了神经炎症，大脑海马区小胶质细胞形态更健康[22] - 转录组年龄预测显示Ouabain降低了老年小鼠生物学年龄，并显著提高了Nrep基因表达水平[24] 行业意义与影响 - 代表了衰老研究范式的转变：从假设驱动到数据驱动[26] - 展示了AI如何从现有数据中“再挖掘”新知识，自主识别年龄调控干预措施，加速药物发现[26] - 该平台目前已公开可用，允许任何研究者查询干预措施的影响，促进长寿医学的民主化[26] - 证明了AI与人类合作的力量，不仅能验证已知长寿药物，还能发现新的候选药物[28]

研究核心发现 - 维生素B6或其活性形式磷酸吡哆醛（PLP）能够增强小鼠和人类CD8+ T细胞的持久性、干细胞样表型及清除肿瘤能力[6] - 磷酸吡哆醛（PLP）治疗在临床前肿瘤模型中可提高抗PD-1单抗治疗效果[7] - 维生素B6/PLP可诱导肿瘤消退并增强肿瘤浸润淋巴细胞效应表型[8] 作用机制 - PLP通过直接与p70S6激酶（p70S6K）结合并抑制其活性来维持T细胞功能[6] - PLP通过限制p70S6K介导的BACH2磷酸化增加BACH2在细胞核内滞留和功能激活促进干细胞基因表达同时抑制耗竭基因表达[6] - 阻断BACH2在S520位点磷酸化可增强CD8+ T细胞抗肿瘤功能[11] 细胞功能影响 - 肿瘤浸润淋巴细胞通常功能失调但通过尚不明确机制表现出干细胞样行为[2][6] - 通过吡哆醛激酶（PDXK）杂合性降低PLP水平会导致肿瘤中T细胞干细胞样特性减弱并增强其耗竭表型[6] - PLP保留了CD8+ T细胞干性特征和效应功能[11]

研究概述 - 中山大学研究团队在《Nature Cell Biology》发表论文，系统性解析了人类HeLa细胞中18种核内无膜凝聚体的蛋白网络，并构建了首个人类核内凝聚体全景地图——NOVA Map [3][4] 技术方法与核心发现 - 研究利用自主开发的PhastID邻近标记技术，鉴定了18种核内凝聚体的蛋白互作网络，共获得2390个显著富集蛋白及10126对邻近互作 [7] - 功能聚类显示，核内凝聚体可分为两类：一类富集DNA损伤修复、表观修饰等DNA相关复合体，另一类偏向RNA剪切、RNP组装等RNA相关过程，PML小体与卡哈尔小体是两类间的功能桥梁 [7] - 序列分析表明，核心蛋白含有高比例的固有无序区以推动相分离，且不同凝聚体的基序富集模式存在差异 [7] - 通过自主生物信息学算法，研究发现Gems小体与卡哈尔小体以“协作”模式调控端粒酶成熟，与组蛋白基因位点小体则以“协作+U7 snRNP组分传递”模式促进组蛋白mRNA前体加工 [8] - 基于相似度关联算法，研究鉴定并报道了一种新型核内凝聚体——BUD13凝聚体，该凝聚体对放线菌素D处理及紫外辐射高度敏感，推测其同时参与RNA加工与DNA损伤应答 [8] 研究成果与应用潜力 - 研究整合了311个已发表的邻近蛋白质组及54个PhastID测试数据集，构建了人类细胞核凝聚体全景地图NOVA Map [10] - 利用NOVA Map解析了胰腺神经内分泌瘤中DAXX蛋白高频突变的核内分布及互作特征，凸显了其在疾病研究中的临床应用潜力 [10] - 热休克实验表明，热休克因子-1在热刺激下迁移至PML小体附近及异染色质区域，参与热刺激应答；在15分钟热刺激下，多数凝聚体保持稳定，而卡哈尔小体与Gems小体的交流增强并促进了hTR前体加工，证实NOVA Map可作为应激研究的有效工具 [10] - 该研究为理解核内无膜凝聚体的整体构架、动态调控机制及其在疾病和应激反应中的作用提供了系统框架和关键资源 [12]

文章核心观点 - 一项由北京大学主导的古DNA研究揭示，家猫（非洲野猫后代）并非中国本土驯化，而是在约1200年前的唐代前后通过丝绸之路从地中海东岸经中亚传入中国[3][8][10] - 研究首次发现，在家猫传入之前，中国本土的豹猫与人类存在长达3500多年的共栖关系，这一关系从5400年前的新石器时代晚期持续至1800年前的东汉末年[3][7] - 基因组分析明确了家猫的传播路径与时间，并指出丝绸之路在物种传播与古代东西方文化交流中的关键作用[8][10] 研究背景与科学问题 - 家猫的祖先为非洲野猫，其全球驯化起源单一，但传入中国的时间与路线此前并不明确[5][6] - 此前有研究基于5400年前的遗骸同位素分析，误认为中国新石器时代晚期已出现家猫，后续研究更正这些遗骸实为豹猫[5] - 另有观点认为家猫于汉朝（公元前202年至公元220年）引入中国，但证据仅基于一块难以区分的骨骼，需要重新评估[5] - 研究旨在解答家猫引入中国的时间与方式、豹猫与人类共栖的持续时间与终结原因，以及两种猫科动物是否曾共存等问题[7] 研究方法与样本 - 研究团队对来自中国14处考古遗址、时间跨度超过5000年（从5400年前至150年前）的22份小型猫科动物骨骼样本进行了古DNA分析[3][7] - 成功获得了全部22份样本的线粒体基因组，以及其中7份样本的全基因组数据[7] 主要研究发现 - **豹猫与人类的长期共栖**：分析的22份样本中，有7份被鉴定为豹猫，其年代从5400年前延续至1800年前，揭示了豹猫与人类持续3500多年的共生关系[3][7] - **家猫传入的时间**：14份样本被鉴定为家猫，均出自唐代及以后时期[7]。中国迄今最早的家猫遗骸出土于陕西靖边唐朝统万城遗址，碳14测年结果为公元706-883年，距今约1200年[8] - **家猫传入的路线**：基因组分析显示，唐代的中国家猫与哈萨克斯坦占肯特遗址的同时期家猫，以及近东黎凡特地区的非洲野猫和家猫遗传关系紧密，支持家猫是随商旅通过陆上丝绸之路传入中国的观点[8] - **历史时期的空白与终结**：研究发现从东汉末年至隋唐之间存在数个世纪的猫类遗存记录空白，推测可能与汉代社会崩解后的人口锐减、农业衰落导致豹猫-人类共栖环境丧失有关[7] 研究意义与结论 - 该研究通过古基因组学，首次揭示了豹猫与中国古代人类长达3500年的共栖历史，并明确了家猫传入中国的来源、路径与大致时间[10] - 研究结果凸显了丝绸之路在推动物种传播方面的重要作用，为理解人类与动物的关系以及古代东西方文化交流提供了新的科学视角[10]

核心发现 - 先天免疫激活与代谢紊乱协同作用，会诱导一种全新的细胞死亡方式，被命名为Mitoxyperilysis [2] - 该过程导致线粒体与细胞膜长期接触，产生的活性氧造成细胞膜局部破裂，进而导致细胞溶解死亡 [2][7] - 该机制不依赖于caspase活性，也不同于已知的细胞焦亡、泛凋亡、坏死性凋亡、铁死亡和氧死亡 [7] - 激活先天免疫并联合禁食（代谢限制），可在小鼠模型中显著促进肿瘤消退，为癌症治疗提供了新思路 [2][8][9] 分子机制 - 先天免疫激活和营养限制相结合时，受损的线粒体会靠近并长时间接触细胞膜，其产生的活性氧攻击细胞膜直至破裂 [7] - mTORC2调控了这一细胞死亡过程，抑制mTOR可恢复细胞骨架活性，将线粒体从细胞膜附近拉走，从而维持细胞膜完整性并阻止细胞死亡 [8] - 敲除先天免疫受体也会阻止这种细胞死亡，表明先天免疫和代谢信号对于该过程都至关重要 [8] 转化应用潜力 - Mitoxyperilysis在肿瘤细胞中也会发生，暗示了其潜在的转化应用价值 [8] - 在禁食小鼠的肿瘤中连续两天注射促炎性细菌成分以激活先天免疫后，肿瘤出现显著消退，且肿瘤内出现坏死 [9] - 死亡的肿瘤细胞显示出典型的Mitoxyperilysis分子特征，例如线粒体位于已溶解肿瘤细胞周边 [9] - 相比之下，仅激活先天免疫或仅处于禁食状态的小鼠，其肿瘤大小均未见缩小 [9]