排版丨水成文 撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 如果把 人体 比作一个 超级城市 ，那么，组成人体的 37 万亿 个细胞就是城市中分工明确的"市民"。 在过去十年里， 单细胞测序技术 让我们看清了每个"市民"的样貌，但真正的谜题始终未解——这些细胞如何在器官/组织中有序协作？ 癌症等疾病又是如何破坏这种精密协作网络的？ 2025 年 5 月 28 日，北京大学/重庆医科大学 张泽民 院士团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为： Cross-tissue multicellular coordination and its rewiring in cancer 的研究论文。 该研究聚焦于组织层面的多细胞协同模式，创新性地提出了 " 跨组织细胞模块 " （Cellular Module，CM） 概念，并开发了一套计算框 架 CoVarNet 来识别细胞模块。通过对大规模单细胞转录组公共数据的整合分析，该研究系统识别出了 12 个跨组织细胞模块，并深入 探究了这些模块的时空动态特征、内部调控关系、功能表型关联以及在肿瘤进展过程中的动态重塑情况。 值得注意的是，功能相关的器官可能共享相似的功能模块，例如小肠和结肠 ...

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 电化学 在合成化学领域正经历复兴，并展现出极具吸引力的优势。通过合成化学策略重新利用天然酶在探索新的化学空间方面具有巨大潜力。包括定向进化、人 工酶和光酶催化在内的精妙策略已展现出其在学术界和工业界拓展酶应用的能力。 然而，电化学与酶的结合主要局限于复制先前已确立的酶的功能。利用电能实现酶的新反应性所面临的关键挑战包括兼容性问题以及异相电子转移的困难 。 如何 利用电化学驱动酶催化，去解锁非天然的新催化模式，仍有待突破。 该研究通过融合电催化和酶催化，成功解锁了 ThDP 依赖酶的新催化功能，实现醛到手性羧酸的动态动力学氧化新转化。该成果开辟了" 电驱动酶催化 "不对称合 成的新范式，为苯丙酸类药物的不对称生物合成提供了新途径。 在这项最新研究中，研究团队报道了通过二茂铁介导的电催化重塑焦磷酸硫胺素 （ThDP） 依赖性酶，从而解锁了α-支链醛的非天然动态动力学氧化。 这种稳健的电酶法能实现布洛芬、萘普生等十种( S )-芳基丙酸类抗炎药物的高效合成， 对映选择性高达 99%ee，适用于过表达该酶的所有细胞，并且酶负载量 低至 0.05 摩尔百分比。 2025 年 5 月 28 日 ...

先天性上睑下垂的疾病背景 - 先天性上睑下垂主要由上睑提肌发育不良或功能障碍引起，影响视力和外貌，遗传因素在发病机制中起关键作用 [2] - 该病症常是先天性肌病一系列表型表现的一部分，相关基因突变可能导致更广泛的骨骼肌发育障碍 [2] - 在中国，每千名儿童中平均有1.8人患病，其中约75%与遗传相关 [5] FOXK2基因的发现与意义 - 研究首次揭示FOXK2基因突变是导致先天性肌病伴随上睑下垂的关键病因，拓展了对FOXK2在骨骼肌发育中作用的理解 [3] - 通过对5个患病家族的全外显子测序和桑格测序，首次锁定了FOXK2基因的5种新型突变 [5] - 传统认知中ZFHX4和COL25A1是主要致病基因，但仍有大量病例无法解释 [5] 动物模型实验关键发现 - 携带FOXK2突变的患者眼睑肌肉呈现肌纤维排列紊乱，突变导致FOXK2蛋白稳定性下降，功能受损 [8] - 敲除foxk2基因后，斑马鱼体长缩短20%，游动速度下降60%，骨骼肌纤维呈现"竹节状"异常排列 [14] - 小鼠肌肉干细胞特异性敲除Foxk2基因后，肌肉质量减轻35%，具有中心核的肌纤维数量增多，线粒体膜电位下降50%，ATP产量减少45% [14] 线粒体功能异常机制 - FOXK2通过双重途径调控线粒体：直接激活抗氧化基因CRY1，抑制促凋亡基因PDK4；维持线粒体相关基因区域的染色质开放状态 [11] - 临床证据显示患者眼睑肌肉中PDK4表达升高3倍，CRY1下降70%，导致活性氧堆积，加速肌细胞损伤 [11] 潜在治疗策略 - 辅酶Q10是FOXK2基因突变引起的先天性肌病伴上睑下垂的潜在治疗策略 [3] - 辅酶Q10治疗2周后，Foxk2突变小鼠肌肉中ATP水平恢复85%，线粒体结构损伤减少60%，肌纤维成熟度提升40% [15] - 该研究为从能量代谢角度治疗肌肉疾病开辟了新方向 [3] 研究意义与展望 - 研究确定了FOXK2是先天性肌病伴上睑下垂的新致病基因，强调了其在骨骼肌发育和线粒体稳态中的关键作用 [17] - 为开发预防和治疗这些疾病的策略铺平了道路 [17]

核心观点 - 生成式AI设计的口服ENPP1抑制剂ISM5939成为实体瘤下一代STING调节剂，规避传统STING激动剂的全身毒性等问题 [1][4] - ISM5939通过AI平台PandaOmics和Chemistry42设计，临床前模型显示高效安全调控STING通路 [4][36] - 生成式AI显著缩短药物研发周期，仅用3个月完成从靶点到苗头化合物设计 [9] AI驱动药物研发 - 英矽智能2024年以来在Nature子刊发表3篇AI驱动药物研发论文，累计达4篇 [6][21] - AI靶点发现平台PandaOmics分析数万份肿瘤多组学数据锁定ENPP1靶点 [8] - 生成式AI平台Chemistry42设计ISM5939，同步优化活性(IC50 0.63nM)、选择性(ENPP2/3抑制<1/15000)、口服生物利用度(F>30%)及安全性 [9] ISM5939临床前数据 - 单药效果：口服后肿瘤内cGAMP水平提升，细胞毒性T细胞浸润增加，无细胞因子风暴 [12] - 协同效应：联合PD-1抑制剂增强T细胞活性，联合化疗增加cGAMP积累，联合PARP抑制剂强化STING通路激活 [14] - 安全性：对比传统STING激动剂，未诱发促炎细胞因子或效应T细胞死亡 [15] - 机制：抑制ENPP1阻断cGAMP降解，逆转免疫细胞"荒漠化"，覆盖8种实体瘤类型 [13] 其他AI研发成果 - TNIK抑制剂INS018-055：18个月完成从靶点发现到临床前候选，抗纤维化且抗炎，完成两项1期试验 [24][25] - PHD抑制剂ISM012-042：肠道限制性设计，修复肠黏膜屏障，剂量低于美沙拉嗪标准疗法 [27] - KRAS抑制剂ISM061-018-2：量子计算+AI设计，泛RAS抑制活性，覆盖6种突变型 [29][30] - 冠状病毒抑制剂ISM3312：广谱抑制新冠病毒主蛋白酶，对耐药突变有效 [33] 商业化进展 - ISM5939于2024年11月获FDA临床试验许可 [16] - ISM012-042完成中国和澳大利亚的IBD治疗1期临床试验 [27]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 在活体动物体内精确控制蛋白质激活的通用策略，对于在体内环境中开展蛋白质功能增益 （gain-of-function） 研究至关重要。 2025 年 5 月 27 日，北京大学化学与分子工程学院 、北大 - 清华生命科学联合中心 陈鹏 团队 与 王初 团队合作 ，在国际顶尖学术期刊 Cell 期刊发表了题为： Machine-learning-assisted universal protein activation in living mice 的研究论文。 该研究利用 人工智能 （AI） 辅助，开发 了一种名为 CAGE-Prox vivo 的邻近激活策略，用于在活体动物中按需激活蛋白质以及调控蛋白-蛋白相互作用，为在活 体条件下的时间分辨生物学研究和按需治疗干预提供了一个通用平台。 $${\mathcal{O}}\;\mathbf{C e l P r e s s}$$ 对生物分子进行高选择性和高时间分辨率的功能增益 （gain-of-function ） 研究具有优势且至关重要，有助于剖析各种生物过 程以及揭示疾病病理。人们已开 展了大量的蛋白质工程研究来操控感兴趣 ...

急性髓系白血病(AML)现状 - AML是成年人中常见的急性白血病，特征是未成熟髓系细胞分化受阻和异常增殖[2] - 发病率随年龄增长上升，55岁以上患者占诊断病例超过三分之二[2] - 65岁以下患者总体生存率约40%-45%，65岁以上仅10%-15%[2] - 超过半数患者在一年内复发，持久缓解成年患者不到三分之一[2] CAR-T疗法在AML中的挑战 - CAR-T在B细胞恶性肿瘤中成功但AML疗效未达预期[3] - 主要挑战是缺乏像B细胞CD19这样的特异性靶点[3] - AML细胞表达的多数抗原也在正常细胞表达，导致脱靶毒性[3] CD97作为治疗靶点的潜力 - CD97在原发性AML细胞和白血病干细胞中表达水平升高[5] - CD97在造血干细胞中表达极低，是理想靶点[5] - CD97高表达与AML不良预后相关[5] - CD97在AML细胞增殖、存活和未分化状态维持中起关键作用[5] CD97靶向CAR-T的创新改进 - 利用CRISPR-Cas9敲除CAR-T细胞中的CD97避免自相残杀[6] - 将CD97 CAR插入TRAC基因位点构建新型CAR-T细胞[6] - 优化后的CD97 KO-9728z-1XX CAR-T细胞表现出持久抗肿瘤活性[6] - 优化CAR-T细胞延缓分化并具有抗耗竭能力[6] 研究核心发现 - CD97是AML CAR-T疗法的有前景靶点[9] - CD97基因敲除减轻了CAR-T细胞自相残杀[9] - CD97 KO CAR-T对造血干细胞毒性可耐受[9] - 优化CAR-T在体外和体内均表现卓越功能[9]

人类原始生殖细胞特化机制 - 研究发现m6A修饰通过负向调控抑制体细胞向生殖细胞转化，并揭示m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C调控轴是限制人类生殖细胞特化的关键通路 [2][4] - 人类原始生殖细胞（hPGC）在胚胎发育第2至3周特化，转录因子TFAP2C和SOX17是决定hPGC命运的核心因子 [4] - OTX2是哺乳动物中已知的生殖细胞命运限制因子，通过拮抗生殖细胞决定因子和原始多能性发挥作用，但其在人类中的调控机制此前未明确 [4] m6A修饰的生物学功能 - m6A作为最丰富的RNA修饰类型，其分布由甲基转移酶（如METTL3/METTL14）和去甲基化酶（如FTO/ALKBH5）动态调控，影响细胞命运决定 [5] - m6A读取器（如YTH家族和IGF2BP家族）通过识别修饰RNA触发下游效应，其中IGF2BP家族通过稳定m6A修饰mRNA发挥作用 [5] - 模式生物和人类临床数据显示，m6A相关酶（如METTL3）突变会导致生殖细胞发育异常和不育症 [6] 实验发现与调控机制 - 通过三维聚集体系统从人类胚胎干细胞诱导hPGCLC时，敲除m6A甲基转移酶或过表达去甲基化酶均导致hPGCLC比例增加 [6] - IGF2BP1以m6A依赖方式稳定OTX2 mRNA，OTX2蛋白通过组蛋白变体MacroH2A.1抑制TFAP2C功能，从而限制生殖细胞命运 [7] - 斑马鱼实验验证Igf2bp1在跨物种中具有类似功能，表明该调控通路在进化上保守 [7] 研究意义 - 首次阐明m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C轴在人类早期胚胎发育中对生殖细胞特化的限制作用 [9] - 研究采用人类胚胎干细胞模型结合体外聚集体培养技术，模拟体内微环境以解析hPGCLC分化机制 [6]

胰腺癌研究 - 胰腺导管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上，恶性程度高且预后差，被称为"癌中之王"[2] - 心理压力在癌症进展中的病理作用及机制此前尚不清楚[2] 研究核心发现 - 心理压力通过刺激肿瘤神经支配推动PDAC发展，交感神经释放的去甲肾上腺素下调肿瘤细胞中ALKBH5酶[6] - ALKBH5缺乏导致RNA异常m6A修饰，这些RNA通过细胞外囊泡递送至肿瘤微环境神经，促进过度神经支配和PDAC进展[6] - PDAC患者中ALKBH5水平与肿瘤神经支配程度及生存时间呈负相关[7] 潜在治疗策略 - 天然黄酮类化合物非瑟酮（fisetin）可阻断神经元摄取携带m6A修饰RNA的细胞外囊泡，抑制PDAC神经支配和癌症进展[7] - 研究揭示了神经内分泌系统与癌细胞相互作用的分子机制，为PDAC治疗提供新方向[9] 研究背景与意义 - 中山大学团队在Nature Cell Biology发表研究，阐明心理压力通过ALKBH5-RNA通路促进胰腺癌的机制[3][6] - 该研究首次将心理应激与癌症进展通过分子机制直接关联[9]

撰文丨吴文育 排版丨王多鱼 一、雄激素性秃发 （ AGA ） ：不容忽视的"头等大事" 雄激素性秃发 （ AGA ） 是全球最常见的脱发类型，我国男性患病率高达 21.3% ，女性约 6.0% 【1】 。 其病理特征为毛囊微型化及毛发周期紊乱，与遗传、雄激素 （例如二氢睾酮） 敏感性升高密切相关。 临床表现为： 男性 AGA ：前额发际线后移 （ M 型） 、头顶稀疏 （ O 型） ，严重者发展为 Hamilton-Norwood 分级 Ⅵ 级以上； 女性 AGA ：头顶毛发弥漫性稀疏 （ Ludwig 分级） ，发缝增宽，但前额发际线通常保留 【2】 。 左图为 Hamilton-Norwood 分级，右图为 Ludwig 分级图 除了临床表现外， 拉发试验 （ pull test ） 对于诊断也有一定的辅助作用。在不洗头 （一般持续 3-5 天 不洗头） 的情况下，用拇指、食指和中指，从头发根部轻轻捏住约 50-60 根头发，顺着头发方向轻拉， 如脱落头发超过 6 根，则拉发试验阳性，提示有活动性脱发 【5】 。鉴别诊断需与斑秃 （突发的片状脱 发） 、休止期脱发 （均匀性脱发） 及瘢痕性秃发 （无毛囊开 ...

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 细胞内稳态的调节是一个精妙平衡的过程。在应对环境和病理生理压力时，哺乳动物细胞会启动适应性且可逆的生存策略，包括广泛的基因转录抑 制；全局性翻译抑制；某些特定且关键基因的表达上调；以及无膜细胞器的形成——例如细胞质中形成的 应激颗粒 和细胞核中形成的 核应激小体 （nSB） 。 标题：细胞自救黑科技：核内"应急指挥中心"如何为致命炎症踩刹车？ 2025 年 5 月 27 日， 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 陈玲玲 团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为： De novo assembly of nuclear stress bodies rearranges and enhances NFIL3 to restrain acute inflammatory responses 的研究论文 。 该 研究解析了 热休克 等刺激条件下 诱导产生的 无膜亚结构—— 核应激小体 （ nuclear stress body ， nSB ） 的精细层级结构 和 动态 组装过 程，并揭示其 通过 拉近 与基因的三维距离 ， 促进 NFIL3 等 基因的转录。 NFIL3 ...