CAR-T细胞疗法发展 - CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤）和自身免疫疾病中展现出革命性治疗效果，其特异性机制还可应用于清除衰老细胞，解决现有药物的脱靶效应[5] - 相比传统体外CAR-T（ex vivo），基于mRNA的体内CAR-T（in vivo）具有生产流程简化、瞬时表达等优势，尤其适合炎性衰老疾病治疗[1][6] 新型脂质纳米颗粒（LNP）技术突破 - 当前in vivo CAR-T依赖抗体修饰的LNP递送，存在生产挑战和安全性隐患（如批次重现性差、靶细胞过度活化）[2][7] - 研究团队开发无抗体修饰的心磷脂模拟磷酰胺（CAMP）LNP，通过结构重塑（如PL40-LNP）增强T细胞靶向性，其硬度和相分离特性提升T细胞摄取率[8][9] - 采用环状RNA（circRNA）形式延长CAR蛋白表达时间，抗酶降解且低毒性，同时增强脾脏靶向性[10] 炎性衰老疾病治疗应用 - 通过PL40-LNP递送靶向uPAR（衰老细胞标志物）的CAR circRNA，在肝纤维化和类风湿性关节炎模型中验证疗效，uPAR表达与炎症和细胞衰老高度相关[11][12] - 开发人源化抗uPAR单链抗体片段（scFv），推动临床转化潜力[12][15] in vivo CAR-T疗法的综合优势 - 消除ex vivo复杂细胞处理流程，降低生产成本[14] - 瞬时mRNA表达避免病毒载体导致的永久性基因组改变[14] - 潜在减少细胞因子释放综合征和靶向/非组织不良反应[14][15]

课题组研究方向 - 主要从事体细胞重编程以及干细胞模拟发育过程和定向分化的研究 旨在开发新型药物筛选平台和再生医学治疗 [2] - 研究方向包括基于干细胞的类器官或类胚胎模拟发育过程并产生功能性组织或细胞 [3] - 研究多细胞类器官或类胚胎系统的编辑与精准调控 [3] - 探索细胞重编程以恢复和增强工程化细胞功能以提升治疗应用 [3] 课题组学术成果 - 相关研究成果发表在Cell Cell Stem Cell以及Nature Communications等国际著名期刊 [3] - 详细研究成果可通过Google Scholar和ResearchGate查看 [3][4] 招聘信息 - 招聘岗位包括博士后和博士研究生 同时欢迎优秀本科生 实习生 CSC资助的博后或博士加入 [4] - 申请方式为发送简历至ronghui li@nus edu sg 邮件主题需标明"博士/博士后申请+姓名" [4] - 合适者将尽快安排面试 [4] 其他信息 - 公众号免费为科研机构及课题组发布博后招聘广告 投稿需发送Word文档至genecong@163 com [5] - 提供专业交流群 可通过添加小编微信进群 需备注学校/专业/姓名 PI或教授需额外注明 [7]

衰老与干细胞功能 - 衰老的特征包括干细胞衰老、功能下降及数量减少，全身性慢性低度炎症（炎性衰老）通过促炎细胞因子和趋化因子水平升高加速这一过程 [2] - 异时性联体共生研究表明，老年个体的循环系统因素可诱导过早衰老，而年轻个体的循环系统能使老年组织恢复活力 [2] 炎症与肌肉干细胞衰老机制 - 全身性炎症通过表观遗传侵蚀（H4K20me1水平降低）促进肌肉干细胞（MuSC）铁死亡，抑制炎症可预防铁死亡并保持干细胞数量 [4][11] - 炎症信号下调酶Kmt5a，导致抗铁死亡基因表观遗传沉默，引发铁代谢异常、活性氧升高及脂质过氧化 [11] - 在小鼠中老年期（12个月大）长期抑制全身性炎症可有效促进肌肉再生和功能恢复 [11] 表观遗传与干细胞衰老 - 组蛋白H4K20甲基化失调与肌肉干细胞功能衰退相关，表观遗传侵蚀是衰老的核心机制之一 [7] - 表观遗传重塑管理炎症信号，但慢性炎症与表观遗传修饰的直接关系此前研究不足 [7] 炎症环境的影响 - 干细胞微环境中炎症水平升高是导致衰老的关键外在因素，老年骨骼肌中促炎性CCR2信号通路激活会抑制年轻干细胞的再生能力 [8] - 衰老细胞是肌肉干细胞微环境中年龄相关炎症的主要诱因，其积累损害干细胞对急性损伤的再生能力 [9] 研究意义 - 发现表观遗传开关将慢性炎症与肌肉干细胞衰老和铁死亡联系起来，为对抗年龄相关肌肉退化提供潜在治疗策略 [13]

胰腺导管腺癌(PDAC)研究 - 胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度侵袭性癌症，特征为KRAS基因激活突变和TP53基因改变，TP53错义突变会丧失其野生型肿瘤抑制功能[2] - PDAC是癌症死亡的第三大原因，预计到2030年将成为第二大原因，约90%的PDAC存在KRAS激活突变，约70%存在TP53基因改变[6][7] - 麻省理工学院研究发现p53 R172H突变会占据免疫抑制性趋化因子增强子，刺激其表达，建立免疫抑制性肿瘤微环境并降低免疫检查点抑制剂疗效[3][4] p53突变机制 - 人类癌症中最常见的六种p53氨基酸残基突变可分为"接触"突变或"结构"突变，突变型p53通过功能丧失、显性负效应或功能增益效应促肿瘤发生[8] - p53 R172H突变通过调控趋化因子基因(尤其是Cxcl1)建立免疫抑制环境，减少Cxcl1表达可促进T细胞浸润并抑制肿瘤生长[11] - p53 R172H占据Cxcl1远端增强子并增强其表达，NF-κB是p53 R172H占据增强子所必需的关键辅助因子[12] 研究核心发现 - 突变型p53在PDAC中建立免疫抑制性肿瘤微环境，敲除突变型p53可增强免疫检查点抑制剂疗效[13] - p53 R172H通过占据并激活Cxcl1远端增强子驱动其表达，这一过程依赖于NF-κB[13] - 研究阐明了p53 R172H促进免疫抑制的具体机制，为p53错义突变在癌症进展中的作用提供了新见解[16] 治疗策略 - 增强PDAC对现有治疗手段(如免疫检查点抑制剂)的敏感性是潜在的新型治疗策略[6] - 近期通过针对DNA修复蛋白、共刺激受体和免疫调节剂等发挥免疫检查点抑制剂潜力的策略在某些癌症中已显示希望[6] - 深入了解致癌事件如何影响肿瘤免疫微环境对开发新治疗途径至关重要[6]

血管性痴呆（VaD）的疾病概况 - 血管性痴呆（VaD）约占所有痴呆病例的25%，是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二常见痴呆类型 [2] - 84%的老年人同时表现出血管性痴呆的形态特征和阿尔茨海默病的病理变化，表明两种疾病可能存在累加或协同作用 [2] - 目前尚无针对血管性痴呆的直接治疗方法，现有对症疗法疗效有限且未针对潜在血管病变 [2] 研究背景与挑战 - 血管性痴呆（VaD）主要是一种白质缺血性疾病，病变部位内的细胞间相互作用决定疾病进展或修复 [3] - 啮齿类动物模型无法完全再现人类血管性痴呆的神经病理特征，需开发更精准的动物模型 [5] - 神经血管单元（NVU）内细胞类型特异性反应的理解不完全，是研究进展的主要障碍 [6] 研究方法与模型 - 研究团队开发了一种能模拟人类血管性痴呆的小鼠模型，重现局灶性白质缺血性病变 [8] - 该模型使用野生型C57BL/6J小鼠，导致进行性神经元损伤及长期运动和认知功能障碍 [8] - 整合小鼠和人类单细胞RNA测序数据，构建包含4053个人类和2032个小鼠配体-受体对的数据库 [9] 关键发现与信号通路 - 鉴定出两种在血管性痴呆中受破坏的细胞间信号转导系统：Serpine2-Lrp1和CD39-A3AR [10] - Serpine2-Lrp1负责调控少突胶质细胞分化和髓鞘形成 [10] - CD39-A3AR负责调控小胶质细胞活化和组织修复 [10] 治疗潜力与药物验证 - 使用处于3期临床试验的A3AR特异性激动剂Piclidenoson，能促进大脑组织修复并恢复记忆和步态功能 [3][11] - 即使治疗干预延迟仍有效，这对通常诊断较晚的血管性痴呆至关重要 [14] - 靶向血管与大脑细胞间的相互作用，解决损伤根本原因而非仅掩盖症状 [14] 研究意义与未来方向 - 揭示了血管性痴呆中的细胞间信号转导通路，为开发创新疗法奠定基础 [15] - 需对神经血管单元细胞进行高分辨率转录组学剖析以揭示疾病机制 [7] - 需开发下一代动物模型弥合啮齿类与人类临床异质性差距 [7]

同义突变的研究突破 - 同义突变传统被视为中性突变，但最新研究显示其可通过改变m6A修饰和mRNA结构构象调控生物性状[1][3] - 中国农业科学院团队在Cell发表研究，首次证明同义突变在黄瓜驯化中通过表观转录调控发挥关键作用[2][3] 上位效应与基因互作机制 - YTH1（m6A阅读器蛋白）与ACS2（乙烯合成限速酶）基因的上位互作共同调控黄瓜果实长度[5][9] - ACS2基因的同义突变1287C>T通过破坏m6A甲基化，改变RNA结构构象，减弱蛋白质生成，导致果实变长[6][9] 分子机制细节 - 野生型黄瓜中ACS2-1287C引发m6A修饰，形成松散RNA结构，YTH1识别修饰后提升翻译效率，果实变短[6][9] - 栽培黄瓜中ACS2-1287T突变消除m6A修饰，形成紧凑RNA结构，降低ACS2蛋白水平，促进果实伸长[6][9] 研究团队与发表信息 - 通讯作者包括中国农科院杨学勇研究员、黄三文院士及英国约翰英纳斯中心丁一倞研究员[10] - 论文发表于Cell期刊，标题涉及同义突变通过表观转录调控参与黄瓜驯化[2][11]

塑料回收技术突破 - 研究团队提出创新方法将8种常用塑料废弃混合物转化为原始化学成分或有价值化合物[2][3] - 该方法利用塑料混合物中不同官能团反应性的正交性生成有价值产物[5] - 开发固态核磁共振(NMR)方法精确识别混合物中的官能团和塑料种类[5] 技术实现路径 - 通过选择性溶剂分离混合物中的特定塑料成分[6] - 采用催化过程将分离出的塑料转化为有价值产物[6] - 从20克实际塑料混合物中分离出8种以上化学物质包括1.3克苯甲酸、0.5克增塑剂等[7] 技术应用价值 - 设计出通用策略解决塑料混合物化学回收的现实难题[8] - 初步识别主要成分可调整后续化学步骤提高回收效率[8] - 为处理塑料混合废弃物开辟新途径[10] 研究材料范围 - 涵盖聚苯乙烯(PS)、聚乳酸(PLA)等8种常用塑料材质[7] - 测试混合物包含聚苯乙烯泡沫塑料、聚乳酸吸管等实际废弃物[7]

交易概述 - 谷歌旗下抗衰老公司Calico Life Sciences与迈威生物达成总价近6亿美元的生物制药交易 [2] - 交易涉及针对白介素-11（IL-11）的研究性疗法权益，包括临床阶段单克隆抗体9MW3811 [2] 交易细节 - 迈威生物独家许可Calico在除大中华区以外所有区域内开发、生产和商业化9MW3811的权利 [3] - Calico将支付2500万美元一次性不可退还首付款 [3] - 迈威生物可额外获得最高达5.71亿美元的里程碑付款及阶梯式特许权使用费 [3] 9MW3811研发进展 - 9MW3811已在临床前研究中探索年龄相关疾病治疗潜力 [3] - 在中国及澳大利亚完成1期临床研究，显示对特发性肺纤维化的治疗潜力 [3] - 在美国获批开展1期临床研究 [3] 公司背景 - Calico由谷歌母公司Alphabet和Arthur Levinson博士共同创立，专注于衰老生物学研究 [3] - Calico合作伙伴包括艾伯维（AbbVie）及博德研究所（Broad Institute） [3] - 迈威生物是一家全产业链布局的创新型生物制药公司，专注于肿瘤和年龄相关疾病 [4]

艾伯维收购Capstan Therapeutics进军in vivo CAR-T市场 - 艾伯维宣布以21亿美元现金收购Capstan Therapeutics 将后者处于1期临床阶段的自身免疫疾病候选in vivo CAR-T疗法CPTX2309纳入研发管线 [2] - 收购标的Capstan创立于2022年 专注于通过体内重编程T细胞技术解决传统CAR-T疗法制造复杂、可扩展性差等瓶颈问题 [3][9] in vivo CAR-T技术突破 - 核心技术源于2022年Science论文 通过LNP递送mRNA在体内生成靶向心脏纤维化细胞的CAR-T细胞 治疗心脏损伤 [5][6] - 技术优势包括：无需体外细胞培养、避免淋巴细胞清除化疗、简化治疗流程（类似mRNA疫苗注射方式） [6][7] - 2025年Science新论文证实该技术在啮齿类和灵长类模型中可靶向CD8+ T细胞 对癌症和自身免疫病展现治疗潜力 [11][12] Capstan公司核心资产与平台 - 核心平台为专有靶向脂质纳米颗粒（tLNP）技术 通过抗体偶联实现细胞选择性递送mRNA或基因编辑工具 [17] - 主导产品CPTX2309是靶向CD19的in vivo CAR-T疗法 通过tLNP递送CD19 CAR mRNA至CD8+ T细胞 用于治疗B细胞介导的自身免疫疾病 [19] - 疗法特点：体内CAR-T细胞仅短暂存续数天 后续可自然重建健康B细胞 实现免疫系统"重置" [19] 行业背景与临床需求 - 目前FDA已批准6款CAR-T疗法用于B细胞恶性肿瘤 但传统体外CAR-T存在生产成本高、治疗周期长、需专业医疗中心等限制 [14] - CAR-T在自身免疫病领域显现突破性潜力 已在系统性红斑狼疮等疾病中展示持久临床获益 [15] - 公司研发管线覆盖自身免疫病、癌症及纤维化疾病三大领域 [20] 创始团队与技术渊源 - 创始团队包括CAR-T先驱Carl June、mRNA技术奠基人Drew Weissman及in vivo CAR-T发明人Jonathan Epstein [9] - 技术起源于宾夕法尼亚大学研究成果 公司成立后累计获得3.4亿美元融资 [9]

类器官研究进展 - 2009年荷兰Hubrecht研究所首次使用小鼠肠道成体干细胞培育出肠道类器官，开创类器官研究时代 [1] - 目前类器官普遍缺乏器官特异性和功能性血管网络，尤其肺和肠道等内胚层器官，限制其在疾病建模和治疗应用 [1] - 2025年顾名夏团队和郭敏哲团队合作在Cell发表研究，首次通过人类iPSC成功构建高度血管化的肺和肠道类器官 [1][2] 技术突破 - 研究突破传统类器官缺乏功能性血管和器官特异性间充质的瓶颈，模拟人类胚胎早期多胚层协同发育 [2] - 传统方法需添加十余种因子，新方法培育肺类器官仅需1种抑制剂Noggin，肠道类器官仅需3种激活剂CHIR99021、FGF4和VEGFA [13] - 3D培养球内细胞自发分泌血管生长信号分子，自然形成血管网络，血管具有器官特异性功能：肺血管形成紧密屏障模拟气体交换，肠道血管呈现高渗透性利于营养吸收 [13] 应用价值 - 血管化类器官移植到小鼠体内后与宿主循环系统结合，实现血液灌注，首次使类器官血管具备体内循环能力 [13] - 可用于研究疾病背景下异常细胞间相互作用，如模拟肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位(ACDMPV)等先天性肺部疾病 [14] - 同步构建的肠类器官重现患者伴发的肠旋转不良，首次实现同一平台模拟多器官互作疾病 [14] 研究亮点 - BMP介导的中胚层-内胚层共分化对器官特异性血管系统至关重要 [15] - 器官特异性血管系统支持内胚层类器官发育和成熟 [15] - 血管化类器官具有人类胎儿肺和肠的特征 [15] - 血管化类器官模型可模拟FOXF1疾病中异常的内皮-上皮细胞间相互作用 [15] 研究团队 - 论文第一作者兼共同通讯作者苗一非博士，现为中国科学院动物研究所人类器官生理病理模拟装置(HOPE)研究员 [2][5] - 苗一非2012年毕业于北京大学医学部，2025年全职加入中科院动物所，研究方向为利用干细胞和类器官模型进行血管及心肺系统疾病机制探索 [5] - 共同第一作者谈诚博士现为北京大学人民医院妇产科主治医师 [2]