文章核心观点 - 中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队与Fred Hutchinson癌症研究中心团队合作，在《自然》杂志发表研究，确定E3泛素连接酶KLHL6是调控T细胞耗竭和线粒体功能障碍的关键负向调控因子[4][5] - 增强T细胞中KLHL6的表达，能显著提高其抗肿瘤和抗病毒效力，表明KLHL6是一个有前景的、可临床应用的靶点，有助于推动CAR-T、TCR-T等细胞免疫疗法突破“耗竭瓶颈”[5][8] 研究背景与问题 - 基于T细胞的癌症免疫疗法（如CAR-T、TCR-T）在相当一部分患者中持久性有限，肿瘤微环境中T细胞功能障碍是主要障碍，原因包括T细胞耗竭、线粒体功能障碍及免疫抑制因子[3] - 尽管对T细胞功能障碍的转录组学和表观基因组学有广泛了解，但翻译后修饰如何通过影响蛋白质稳态来调控这一过程的理解仍然有限[3] - 泛素连接酶在控制蛋白质降解和稳态方面发挥重要作用，但该蛋白家族在抗肿瘤T细胞生物学中的基本作用仍不完全清楚，限制了其作为治疗策略的潜力[3] 研究发现与机制 - 研究团队将计算分析与体内CRISPR筛选相结合，确定E3泛素连接酶KLHL6是慢性抗原刺激期间T细胞耗竭和线粒体功能障碍的双重负向调控因子[5][7] - 从机制上，KLHL6的表达促进了耗竭核心调控因子TOX的多聚泛素化及随后的蛋白酶体降解，从而抑制前体耗竭T细胞向终末耗竭T细胞的转变[7] - 同时，KLHL6通过翻译后调控PGAM5-Drp1信号轴，限制慢性T细胞受体刺激期间发生的过度线粒体分裂，从而维持线粒体健康[7] - 当T细胞通过其表面的T细胞受体识别到抗原时，会自然降低KLHL6的表达水平，这限制了其在慢性TCR刺激期间的有益活性，从而解释了慢性刺激导致T细胞耗竭的原因[8] 治疗潜力与策略 - 研究指明了一个治疗新思路：恢复或增强T细胞中KLHL6的表达水平以逆转T细胞耗竭[8] - 在过继转移的T细胞中增强KLHL6表达，可显著提高体内抗肿瘤和抗病毒感染的疗效及长期持久性[5][8] - 鉴于KLHL6在调控T细胞耗竭的多方面作用，开发增强KLHL6活性的小分子激动剂可能代表了一种有前景的治疗策略，以恢复T细胞功能并提高基于T细胞的癌症免疫疗法的治疗效果[10] 补充研究与意义 - 李贵登团队同期在《Immunity & Inflammation》期刊发表论文，进一步解析了KLHL6的表达受到TCR信号的精密调控，揭示了一条此前未知的TCR-FOXO1-KLHL6调控轴[9][10] - 该研究补充了《自然》论文中关于KLHL6介导的T细胞耗竭的上游分子机制，并为长期以来关于慢性TCR信号如何驱动T细胞耗竭的问题提供了部分机制见解[10] - 这些发现突显了调控蛋白质稳态和泛素化修饰以改善免疫治疗的潜力[9]

文章核心观点 - 芝加哥大学缪煜轩团队的研究揭示了肿瘤起始干细胞通过代谢重编程调控中性粒细胞可塑性，从而塑造保护性微环境，导致癌症免疫治疗后复发，并提出了靶向SOX2-FADS1-PGE2信号轴作为潜在的新型联合治疗策略[4][9][12] 肿瘤微环境与免疫治疗挑战 - 大多数实体瘤是复杂生态系统，癌细胞与肿瘤微环境内各种细胞相互作用，推动肿瘤发生、转移和免疫逃逸[2] - 尽管免疫检查点阻断疗法取得初步成功，但由于对癌细胞与肿瘤微环境相互作用的了解不足，大多数免疫疗法效果不持久，许多患者最终会复发[2] - 一个关键问题是癌症免疫治疗引发的肿瘤微环境的动态时空重组如何被癌细胞克服，从而导致肿瘤复发[3] 肿瘤起始干细胞的核心作用机制 - 位于肿瘤-间质界面的一组SOX2高表达的肿瘤起始干细胞通过上调脂肪酸去饱和酶-1以产生花生四烯酸[8] - 肿瘤起始干细胞特异性通路增强了肿瘤相关中性粒细胞中的PGE2信号转导，这会破坏干扰素反应，并阻止中性粒细胞发挥干扰素诱导的抗肿瘤功能[9] - 肿瘤起始干细胞通过微调中性粒细胞的可塑性，塑造了中性粒细胞的异质性，并构建了一个保护性微环境，使自身在免疫治疗中存活并促使癌症复发[9] 中性粒细胞的可塑性与异质性 - 肿瘤相关中性粒细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关[7] - 抗PD-L1 + CD40激动剂免疫疗法能够诱导肿瘤相关中性粒细胞产生干扰素响应，使它们在鳞状细胞癌中重新获得抗肿瘤活性[8] - 位于肿瘤-间质界面的肿瘤相关中性粒细胞能够保持其免疫抑制状态[8] - 特异性敲除中性粒细胞的PGE2受体，或使用COX-2抑制剂阻断PGE2合成，均可有效恢复中性粒细胞的抗肿瘤功能，增强免疫治疗效果，并显著降低肿瘤复发率[9] 研究的核心发现总结 - 免疫疗法在不同的肿瘤相关中性粒细胞亚群中引发不同的反应[10] - 干扰素将基质中的大多数肿瘤相关中性粒细胞重编程，以恢复其抗肿瘤活性[10] - SOX2高表达的肿瘤起始干细胞损害肿瘤-间质界面处肿瘤相关中性粒细胞的干扰素响应[10] - 肿瘤起始干细胞产生花生四烯酸以激活PGE2信号，抑制肿瘤相关中性粒细胞的干扰素响应[10]

文章核心观点 - 武汉大学与北京大学/深圳湾实验室的联合研究团队发现，细胞周期蛋白依赖性激酶10是癌细胞固有的免疫逃逸驱动因子，通过限制免疫刺激性核酸的产生来抑制抗肿瘤免疫，这为癌症免疫治疗提供了一个潜在的新靶点[3][6] 研究核心发现 - 研究团队通过体内激酶组CRISPR筛选，确定CDK10是肿瘤免疫监视的关键抑制因子[4] - 从机制上，CDK10通过磷酸化DNMT1和RAP80来减少双链RNA和R-loop的积累，从而减轻由MDA5和cGAS介导的先天免疫通路的激活[4] - 无论是通过基因手段还是药物手段抑制CDK10，都能激活MDA5和cGAS通路，营造免疫活跃的肿瘤微环境，增强多种小鼠肿瘤模型中癌症免疫疗法的效果[4] 潜在治疗策略 - 激酶抑制剂筛选发现，NVP-AST487和普纳替尼是选择性的CDK10抑制剂[4] - 抑制CDK10能够激活先天免疫感应通路，从而增强现有免疫疗法的抗肿瘤效果[4] 临床相关性 - 临床数据显示，癌症患者肿瘤中CDK10表达水平低与更好的免疫治疗响应有关[5] - 该发现确立了CDK10作为肿瘤免疫的关键调控因子和潜在治疗靶点的地位[6]

行业临床需求与挑战 - 实体瘤的腹膜转移是肿瘤治疗领域的重大临床挑战 目前标准的细胞减灭术联合腹腔内热化疗仅对肿瘤负荷极低的少数患者有益 对大多数晚期患者并非可行的临床选择[2] - 免疫疗法是应对腹膜转移的有前途的前沿方法 但腹膜肿瘤常发展出免疫逃逸机制 导致疾病进展和不良预后 探索其他免疫疗法是大多数患者迫切的、未被满足的临床需求[2] 现有技术路径与局限 - CAR-巨噬细胞疗法对靶细胞表现出明显的吞噬活性 且容易穿透实体瘤 在临床前模型中显示出降低肿瘤负荷和延长总生存期的效果[2] - 然而 与已获批的CAR-T细胞疗法相似 CAR-M疗法同样涉及复杂且昂贵的制造工艺 并且存在使用病毒载体带来的潜在致癌风险 这些因素限制了更多患者从此疗法中获益[2] 最新科研进展 - 中国科学院杭州医学研究所的团队在《Nature Communications》上发表研究 开发了一种巨噬细胞靶向的mRNA-LNP递送系统 用于在体内原位高效构建CAR-M细胞[3][10] - 该研究系统性探索了36种包含不同巨噬细胞胞内域的CAR组合 以筛选最佳设计[3][7] - 在实体瘤小鼠模型中 通过腹腔内编程产生的CAR-M细胞能引起稳健的适应性免疫系统激活[4] - 该CAR-M疗法在耐药模型中与标准的PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法发挥了显著的协同增效作用[4][7] 作用机制与发现 - 单细胞RNA测序分析显示 CAR-M细胞重塑了免疫抑制性的肿瘤微环境 并促进了具有祖细胞特征的耗竭性CD8+ T细胞群体的形成[7] - 从机制上讲 CAR-M细胞能维持促炎表型 同时通过干扰NF-κB通路上调MHC-I和PD-L1的表达[7] - 带有CD3ζ和TLR4跨膜结构域的定制CAR-M细胞设计 可引发强大的适应性免疫激活[7] 研究意义与前景 - 该研究开发的mRNA-LNP体内编程CAR-M细胞的方法 为满足腹膜转移这一未被满足的临床需求提供了机会[7] - 此项工作不仅提供了一种新的治疗策略 还进一步加深了对CAR-M细胞疗法治疗实体瘤的调控和反馈机制的理解[10]

研究核心发现 - 在结直肠癌中鉴定出两种功能相反的调节性T细胞亚群：抗肿瘤的IL-10⁺ Treg细胞和促肿瘤的IL-10⁻ Treg细胞 [2][3] - 选择性耗竭促肿瘤的IL-10⁻ Treg细胞会导致肿瘤明显消退，而耗竭抗肿瘤的IL-10⁺ Treg细胞则会促进肿瘤生长 [5] - 在人类结直肠癌中，IL-10⁺ Treg细胞和IL-10⁻ Treg细胞的数量分别与良好预后和不良预后相关 [6] Treg细胞亚群的功能机制 - 促肿瘤的IL-10⁻ Treg细胞主要通过抑制有益的抗肿瘤免疫反应来促进肿瘤生长 [8] - 抗肿瘤的IL-10⁺ Treg细胞通过抑制CD4⁺ T细胞产生的IL-17来抑制肿瘤生长，并通过抑制有害炎症发挥保护作用 [5][8][10] 发现的普遍性与治疗意义 - 这种Treg细胞的“功能性二分法”不仅存在于结直肠癌，在皮肤、肺、消化道等其他屏障组织肿瘤中也观察到了转录上相似的亚群，表明这可能是一个普遍现象 [3][6][7] - 该研究提示了癌症免疫治疗的新范式：从粗放地调节整个免疫系统，转向精准地清除促肿瘤Treg亚群，同时保留或加强抗肿瘤Treg亚群，以实现更安全、更有效的治疗 [6][7][11]

公司研发与注册进展 - 公司自主研发的创新型抗PD-1单抗H药（斯鲁利单抗，欧洲商品名：Hetronifly®）联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后辅助治疗，用于PD-L1阳性的、可手术切除的胃癌患者的上市注册申请获国家药品监督管理局受理，并被纳入优先审评审批程序 [1] - 此次被纳入优先审评意味着审评时限将大幅缩短至130个工作日，标志着H药胃癌围手术期治疗适应症的上市进程全面提速 [1] - H药有望成为全球首个获批用于胃癌围手术期治疗领域的抗PD-1单抗 [1] 产品临床价值与行业地位 - 该疗法是全球首个在胃癌围手术期以免疫单药取代术后辅助化疗的创新方案，将显著改善患者的生活质量与生存获益 [1] - 此前，H药已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单，是首个在胃癌围手术期治疗领域获此认定的药物 [1]

文章核心观点 - 浙江大学等机构的研究团队开发了一种基于工程化肥大细胞的靶向治疗平台，通过将肿瘤相关抗原作为“过敏原”，引导装载药物的肥大细胞主动聚集至肿瘤部位并释放药物，从而将过敏反应机制转化为对抗癌症的新方法[2] 研究背景与原理 - 肥大细胞是免疫系统成员，在过敏反应中释放组胺等物质，其被免疫球蛋白E致敏后能特异性地识别并迁移到过敏原位置[5] - 研究团队利用此特点，将肿瘤相关抗原作为“过敏原”，用带有肿瘤特异性识别能力的IgE抗体对肥大细胞进行“重编程”，构建了工程化的IgE-MC[5] - 工程化肥大细胞注入体内后主动迁移至肿瘤部位，识别肿瘤标志物后释放炎症因子，在肿瘤内部引发快速免疫反应，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”[5] 技术平台特点 - IgE-MC是一个模块化平台，可装载多种治疗药物，包括溶瘤病毒、化疗药物、免疫检查点抑制剂、mRNA疫苗等[7] - 研究重点探索了其递送溶瘤病毒的能力，IgE-MC像“隐形斗篷”一样保护静脉给药的溶瘤病毒，使其免被免疫系统清除并精准到达肿瘤部位[9] - 该平台易于个性化，与传统CAR-T细胞疗法需要复杂基因工程不同，只需在体外用患者特异的IgE致敏即可，大大简化了制备流程[18] 临床前研究结果 - 在B16F10-OVA黑色素瘤小鼠模型中，OV@IgE-MC治疗组小鼠的肿瘤生长明显受到抑制，60%的小鼠生存期超过25天，而对照组小鼠在15天内全部死亡[11] - 激活的IgE-MC会释放趋化因子CCL3等，招募CD8+ T细胞到肿瘤部位，增强抗肿瘤免疫反应[11] - 在人源化HER2阳性PDX模型中，装载溶瘤病毒的人源IgE-MC能有效抑制肿瘤生长，增加肿瘤内T细胞浸润，且未诱导促血管生成或转移相关因子表达[13] - 安全性评估显示，注入的IgE-MC会在2周内被清除，不会扰乱组织内肥大细胞稳态或诱导系统性过敏反应，与游离溶瘤病毒相比减轻了肝脏毒性，且在正常组织中未检测到病毒复制[16] 未来应用与展望 - 该技术可根据患者肿瘤标志物匹配相应的IgE抗体，快速构建个性化的“肿瘤过敏疗法”[14] - 该平台可进一步扩展，例如与免疫检查点抑制剂或STING激动剂联合使用，有望在免疫豁免型肿瘤中取得更好效果[18] - 研究团队计划建立患者特异性IgE的筛选流程，完善肥大细胞治疗产品的规模生产和质量控制，并探索与现有免疫治疗的协同方案[19]

研究背景与核心问题 - 癌症免疫治疗虽带来革命性突破，但大部分患者仍面临肿瘤复发的困境，其机制尚不完全清楚[1] - 肿瘤起始干细胞被认为是引发肿瘤复发的关键细胞群体，但其在免疫微环境调控中的作用知之甚少[1] - 肿瘤相关中性粒细胞作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关[1] 最新研究发布 - 2025年12月4日，芝加哥大学缪煜轩团队在Cancer Cell期刊发表研究，阐明了肿瘤起始干细胞通过代谢重编程调控中性粒细胞可塑性，以塑造保护性微环境，使自身在免疫治疗中存活并促使复发[2] - 该研究还表明，靶向SOX2-FADS1-PGE2信号轴可作为预防免疫治疗耐药和肿瘤复发的新型联合治疗策略[2] 肿瘤微环境与治疗挑战 - 实体瘤是复杂的生态系统，癌细胞与肿瘤微环境内各种细胞相互作用，推动肿瘤发生、转移和免疫逃逸[4] - 尽管免疫检查点阻断疗法在多种癌症治疗中取得初步成功，但由于对癌细胞与肿瘤微环境之间相互作用缺乏全面理解，大多数免疫疗法的效果并不持久，许多患者最终仍会复发[4] - 肿瘤起始干细胞具有强烈干细胞特征，能够驱动肿瘤发生、对疗法产生抗性，并能在免疫治疗引发的强烈抗肿瘤免疫反应中存活下来，但其特有的免疫抵抗机制尚不清楚[5] 中性粒细胞功能的重新认识 - 肿瘤微环境中的中性粒细胞功能长期被认为具有免疫抑制作用，被称为多形核髓源性抑制细胞[6] - 该研究证明，抗PD-L1 + CD40激动剂免疫疗法能够诱导肿瘤相关中性粒细胞产生干扰素反应，使它们在鳞状细胞癌中重新获得抗肿瘤活性[6] - 相比之下，位于肿瘤间质界面的肿瘤相关中性粒细胞能够保持其免疫抑制状态[6] 核心机制发现 - 在肿瘤间质交界处发现了一群SOX2高表达的肿瘤起始干细胞，它们上调脂肪酸去饱和酶-1的表达以生成花生四烯酸，这是维持中性粒细胞免疫抑制功能的关键[7] - 该肿瘤起始干细胞特异性通路增强了肿瘤相关中性粒细胞中的前列腺素E2信号转导，这会破坏干扰素反应，并阻止TAN中由干扰素诱导的抗肿瘤功能[7] - 特异性敲除中性粒细胞的PGE2受体，或使用COX-2抑制剂阻断PGE2合成，均可有效恢复中性粒细胞的抗肿瘤功能，增强免疫治疗效果，并显著降低肿瘤复发率[7] - 免疫疗法在不同的肿瘤相关中性粒细胞亚群中引发不同的反应[8] - 干扰素将基质中的大多数TAN重编程，以恢复其抗肿瘤活性[12] - SOX2高表达的肿瘤起始干细胞损害肿瘤间质界面处TAN的干扰素响应[12] - 肿瘤起始干细胞产生花生四烯酸以激活PGE2信号，抑制TAN的干扰素响应[12] 研究总结 - 该研究探究了有效的免疫疗法如何影响肿瘤相关中性粒细胞的可塑性，揭示了肿瘤起始干细胞如何逃逸TAN介导的抗肿瘤免疫，使自身在癌症免疫治疗中存活下来，从而促使免疫治疗后的癌症复发[10]

文章核心观点 - 武汉大学研究团队在《自然·细胞生物学》发表研究 表明 WDR4是调控肿瘤相关巨噬细胞极化的关键因子 通过选择性翻译和膜胆固醇外流驱动巨噬细胞重编程及肝细胞癌进展 靶向沉默WDR4可增强抗肿瘤免疫并提高抗PD-1治疗效果 是增强免疫治疗效果的有前景的新靶点 [3][4][6] 研究背景与发现 - 肝细胞癌是肝癌主要亚型 也是全球癌症相关死亡的主要原因之一 肿瘤相关巨噬细胞在塑造其免疫微环境中发挥关键作用 [3] - WDR4是m7G甲基转移酶复合物中的tRNA结合辅助因子 但其独立功能此前知之甚少 [3] - 研究发现 WDR4在肝细胞癌相关的肿瘤相关巨噬细胞中表达显著上调 并与不良预后相关 [6] 核心机制 - 单核细胞来源的巨噬细胞中WDR4缺失 而非驻留Kupffer细胞中的WDR4缺失 会将肿瘤相关巨噬细胞编程为抗肿瘤表型 从而抑制肝细胞癌进展 [6] - 细胞质中的WDR4通过直接与eIF4E2相互作用 独立于m7G修饰来增强eIF4E介导的ABCA1的选择性翻译 从而促进膜胆固醇外流并维持促肿瘤极化 [6] 治疗潜力与应用 - 利用CpG-siRNA递送系统在肿瘤相关巨噬细胞中靶向沉默WDR4 可增强抗肿瘤免疫 抑制肿瘤进展 并提高抗PD-1治疗的治疗效果 [4][6] - 研究表明 WDR4是调控肿瘤相关巨噬细胞极化的关键因子 是增强免疫治疗效果的有前景的新靶点 [6]

ADAR1生物学功能 - ADAR1核心功能是RNA编辑中的A-to-I编辑将双链RNA中的腺苷A转化为肌苷I肌苷在细胞中被读作鸟苷G实现RNA水平基因编辑[5] - A-to-I编辑会改变双链RNA结构使其不规则相当于给自身RNA打上友军标识避免被自身免疫系统误伤[5] - ADAR1主要有两个亚型：ADAR1p110长期驻扎细胞核负责基础性RNA编辑与细胞发育和稳态维持相关ADAR1p150受干扰素诱导产生能穿梭于细胞核和细胞质之间是抑制免疫系统过度激活的关键防线[5] ADAR1缺陷与自身免疫疾病 - ADAR1尤其是p150亚型功能失常会导致严重自身炎症疾病ADAR1缺失或突变会使未经编辑的内源性双链RNA暴露激活细胞内dsRNA传感器[8] - 主要传感器包括MDA5激活后通过MAVS蛋白信号通路启动干扰素表达PKR被激活后磷酸化eIF2α蛋白抑制蛋白质合成ZBP1被激活后会引发细胞程序性死亡和炎症[8][9] - 在人类中ADAR1缺失表现为Aicardi-Goutières综合征AGS等严重脑病患者体内持续产生干扰素在小鼠中完全敲除ADAR1会导致胚胎致死[11] ADAR1在癌症中的作用与治疗潜力 - 在某些癌症中癌细胞会上调ADAR1表达利用其功能伪装自己从而逃避免疫监视ADAR1扮演了帮凶角色[13] - 抑制ADAR1功能可导致癌细胞积累大量未编辑的dsRNA模拟病毒感染状态激活天然免疫和适应性免疫反应这一方向被称为病毒模拟[13] - ADAR1抑制剂与免疫检查点阻断疗法如抗PD-1单抗或表观遗传药物如DNMT抑制剂联用能产生显著协同效应极大增强抗癌效果[13] ADAR1抑制剂开发策略 - 开发策略包括积累dsRNA使用DNMTi剪接体抑制剂或XRN1抑制剂使ADAR1的RNA编辑能力饱和[16] - 直接抑制ADAR1功能包括抑制其与dsRNA结合抑制其脱氨酶活性抑制其与下游传感器的蛋白-蛋白相互作用[16] - 其他策略包括通过PROTAC降解ADAR1蛋白或调控其前体mRNA加工以特异性降低ADAR1p150亚型表达以及直接激活ZBP1等下游传感器[16] ADAR相关技术与应用前景 - 基于ADAR的RNA编辑技术无需引入外源编辑酶或效应蛋白避免了递送难题及相关免疫原性问题且不会改变DNA更具安全性在遗传疾病治疗中潜力巨大[22] - ADAR1不仅是RNA编辑酶还与自身免疫疾病癌症等疾病密切相关已成为重要的疾病治疗新靶点[22] - 未来研究方向包括明确哪些内源性dsRNA最易引发自身免疫平衡ADAR1抑制剂的疗效与自身免疫风险开发只靶向癌细胞内ADAR1p150亚型的高选择性抑制剂[20][25]