编辑丨王多鱼 排版丨水成文 阿尔茨海默病 （ Alzheimer's disease，AD） 是最常见的痴呆症，患者早期常表现为记忆减退、语言障碍和空间定向困难，随着病情加重，日常生活能力逐步丧 失。 阿尔茨海默病 的典型病理特征包括脑内 β-淀粉样 斑块的沉积和 Tau 蛋白神经原纤维缠结，尤其以内嗅皮层和海马体最早受累，导致突触损伤和神经元退 行。然而，为什么在 阿尔茨海默病 的病程中，这些关键脑区和特定细胞类型如此易受损，其背后的分子机制长期未明。 值得注意的是，一些个体 即使 在大脑中存在较高 阿尔茨海默病 病理负荷 （例如大量斑块和缠结） 的情况下，仍能维持较好的认知功能，这种现象被称为 " 认 知抵抗力 /认知韧性 " （Cognitive resilience，CR） 。 认知韧性 的存在提示了神经系统可能具备抵御或缓冲病理损伤的细胞与分子机制。探索 认知韧性 的表 观遗传和转录调控基础，不仅有助于阐明 阿尔茨海默病 的发病机制，也为开发延缓认知衰退的新型干预策略提供重要启示。因此，揭示 阿尔茨海默病 脑区和细 胞类型的易感性，以及 认知韧性 个体如何维持认知功能，成为 阿尔茨海默病 研究的关键 ...

抗癌药物逆转阿尔茨海默病 - 研究分析了阿尔茨海默病如何改变人类大脑神经元和神经胶质细胞的基因表达，并筛选了能够逆转这些基因表达变化的候选药物 [7] - 通过分析大量电子病历，找到能够降低阿尔茨海默病风险的候选药物，发现了两种已获得FDA批准的抗癌药物——来曲唑和伊立替康 [7] - 这两种药物联合使用，在同时存在Aβ蛋白和tau蛋白沉积的阿尔茨海默病小鼠模型中，显著改善了记忆能力并减少了阿尔茨海默病相关病理表现 [7] 调控关节软骨稳态与再生的软骨祖细胞 - 首次发现了对机械力刺激敏感的Procr+软骨祖细胞，证明其对成体关节软骨稳态维持至关重要，并在关节损伤后显著促进软骨细胞再生 [12] - 证明了在生理和病理条件下，Piezo1能够感知机械力刺激从而激活Procr+细胞 [12] - 纯化的Procr+浅表层细胞在体内移植后能有效修复关节软骨缺损，是治疗骨关节炎等膝关节疾病的有前景且可靠的细胞来源 [12] 先导编辑治疗儿童交替性偏瘫 - 首次在动物体内利用先导编辑技术治疗神经系统障碍，修复了两种最常见的ATP1A3基因突变类型 [17] - 恢复了Na+/K+ ATP酶活性，显著改善了阵发性发作、运动缺陷和认知缺陷等临床表型，并显著延长了寿命 [17] - 先导编辑可作为儿童交替性偏瘫（AHC）的一种一次性治疗方法，也证明了先导编辑能够在体内修复神经系统障碍 [17] RNA-蛋白质互作研究新技术 - 开发了一种RNA结合蛋白靶标鉴定技术——SPIDR，能够同时对数十种RNA结合蛋白的结合位点进行分析 [21] - SPIDR能够识别多种RBP类别的精确单核苷酸结合位点，发现了LARP1与18S rRNA之间的相互作用 [21] - 该技术通过实现前所未有的规模的RNA-蛋白质相互作用的快速从头发现，显著推进了对RNA生物学的理解 [21] 肥大细胞介导卒中后大脑炎症 - 揭示了肥大细胞特异性受体Mrgprb2/MRGPRX2通过硬脑膜-大脑信号轴介导卒中后的脑部炎症反应 [25] - 抑制Mrgprb2可减轻小鼠卒中后的脑部炎症、改善神经功能预后，并提高存活率 [25] 横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱 - 首次融合超高灵敏度质谱技术与机器学习算法，系统构建了横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱 [27] - 涵盖七大生理系统、13种关键组织，从蛋白视角呈现了机体增龄性演变的全景式动态景观 [27] - 人类在50岁左右出现衰老转折点，血管是较早衰老且明显易受衰老影响的组织，确定了包括GAS6在内的驱动血管和全身衰老的候选衰老蛋白 [27]

运动缺失对代谢和认知功能的影响 - 10天不运动会导致胰岛素抵抗加速和记忆力功能显著下降，通过雌性Wistar大鼠实验证实[6] - 海马区出现胰岛素抵抗，全身葡萄糖代谢混乱，线粒体功能紊乱导致活性氧激增，产能效率暴跌[8] - 阿尔茨海默病标志蛋白（APP和tau蛋白）异常，脑源性神经营养因子（BDNF）大幅减少，加速认知退化[9] 铁代谢与认知障碍的关联 - 肌肉闲置导致铁元素异常堆积，大脑铁含量急剧下降，形成负相关关系[11] - 铁代谢紊乱加剧海马区氧化应激和胰岛素抵抗，形成恶性循环，可能是肌肉衰退引发认知障碍的关键机制[11] 现代生活方式与健康风险 - 现代人日均久坐超8小时，全球2型糖尿病发病率较上世纪激增[12] - 缺乏运动引发的胰岛素抵抗同时攻击身体和大脑，可能提前引发阿尔茨海默病[12] 运动对认知功能的保护作用 - 运动是维持认知功能的必需品，海马体变化表明久坐会默默承担代价[14] - 从零运动到定期锻炼，健康改善立竿见影，中年是预防阿尔茨海默病的关键窗口[16] 运动建议 - 碎片化移动（如日行3000步）、办公微运动（每小时起身拉伸2分钟）可轻松达标[16] - 每周1次户外徒步（阳光+运动双重增益），阶梯式进阶（从每日快走逐渐加入抗阻训练）[16]

阿尔茨海默病现状与挑战 - 全球有超过5000万阿尔茨海默病或相关痴呆症患者，预计2050年患者数量将增加两倍 [3] - 每年全球在阿尔茨海默病上的花费超过1万亿美元，是全球花费最高的健康问题之一 [3] - 目前尚无有效逆转疾病进程的治疗方法，药物研发失败率高达98% [2][6] - 现有治疗选择大多局限于缓解症状，最近获批的抗体药物对疾病进展效果有限 [6] 疾病病理机制 - 阿尔茨海默病最显著的病理特征是β淀粉样蛋白斑块和tau神经原纤维缠结，但确切机制仍不清楚 [7] - 疾病具有病理异质性和遗传异质性，进一步增加了治疗难度 [7] - 除神经元外，神经胶质细胞功能障碍在疾病进展中同样发挥关键作用 [8] 最新研究成果 - 研究团队通过分析阿尔茨海默病患者大脑单细胞基因表达数据，生成了神经元和神经胶质细胞的基因表达特征 [9] - 利用"连接图谱"数据库筛选出86种能逆转一种细胞类型基因表达特征的药物，其中10种已获FDA批准 [11] - 通过分析140万65岁以上人群健康数据，进一步缩小候选药物范围至5种 [12][13] - 最终选择两种FDA批准抗癌药物来曲唑和伊立替康进行验证 [15] 药物验证结果 - 在同时存在Aβ蛋白和tau蛋白沉积的小鼠模型中，联合治疗显著改善了记忆能力并减少病理表现 [17] - 治疗成功逆转了小鼠模型中神经元和神经胶质细胞的基因表达特征 [17] - 联合疗法以细胞类型特异性方式逆转了阿尔茨海默病相关基因表达网络 [18] 研究意义与展望 - 提出基于人类数据和真实世界证据的细胞类型特异性、多靶点药物发现策略 [20] - 为基于患者特异性转录组与临床特征的精准医学奠定基础 [18] - 研究团队预测该联合疗法将很快推进到临床试验阶段 [19]

阿尔茨海默病认知误区 - 约80%阿尔茨海默病患者未得到及时诊断 平均延误就诊时间约2年 [4] - 公众常将记忆力减退误认为正常衰老现象 但病理性的认知衰退会伴随错误记忆和社交能力下降 [5][6] - 电视剧中描绘的猜忌、虚构情节等行为属于典型病症表现 但公众缺乏科学认知 [3] 认知障碍疾病分类 - 阿尔茨海默病典型特征为大脑淀粉样蛋白沉积形成老年斑 可通过PET扫描确诊 [13][29] - 额颞叶痴呆表现为性格改变和额叶萎缩 无老年斑病理特征 [15] - 路易体痴呆核心症状为波动性认知障碍伴幻觉 病理改变集中于运动区域 [18][19] - 后皮层萎缩型阿尔茨海默病早期表现为视觉空间能力显著下降 记忆力损害较轻 [25] 诊断技术应用 - 多维评估工具涵盖记忆力、执行功能等8项能力 用于初步筛查 [27] - PET成像技术可直观显示淀粉样蛋白沉积 诊断准确率显著高于MRI [13][25][29] - 临床误诊率较高 部分脑积水病例被误判为阿尔茨海默病 [30] 治疗干预方案 - 胆碱酯酶抑制剂等药物可调节神经递质 改善30%患者症状 [34] - 抗淀粉样蛋白单克隆抗体能延缓轻度患者病程进展 [35][36] - 非药物干预包含认知训练、艺术治疗等 可提升患者生活质量38% [38] 照护支持体系 - 国内首个阿尔茨海默病家属联谊会创立于2000年 覆盖23个省级区域 [49][60] - 照护者压力管理方案包含心理辅导和《照护日记》记录工具 [50][51] - 志愿者体系涵盖学生群体 通过音乐疗法等提升患者情绪状态 [55][57]

国家卫健委叫停两项手术 - 国家卫健委发布通知禁止将"颈深淋巴管/结—静脉吻合术"应用于阿尔茨海默病治疗 [1] - 同时禁止将"空肠回肠吻合术"应用于2型糖尿病治疗 [1] - 两项手术此前涉及医院众多 [4] 颈深淋巴管/结—静脉吻合术(LVA术)叫停原因 - 该技术处于临床研究早期探索阶段，适应证及禁忌证尚不明确 [4] - 安全性、有效性缺乏高质量循证医学证据支撑 [4] - 颈部解剖结构复杂，淋巴管直径仅0.3-0.5毫米，手术难度大风险高 [9] - 淋巴管吻合需超高倍显微镜和11-0/12-0吻合线，技术要求极高 [10] - 缺乏临床前研究直接证据和卫生经济学证据 [10] 阿尔茨海默病现状 - 全球患者超5000万，主要发生在60-65岁以上群体 [8] - 病程5-10年，主要死因为并发症 [7] - 尚无特效药能治愈或逆转病程 [9] - 主要症状包括记忆障碍、失语、视空间能力损害等 [8] 空肠回肠吻合术叫停原因 - 该技术治疗糖尿病安全性有效性不确切 [4] - 可能导致肝衰竭、营养不良等严重并发症 [4] - 在减重代谢领域因高并发症率已被临床淘汰 [14] - 未纳入《中国糖尿病防治指南(2024版)》 [13] 2型糖尿病现状 - 典型症状为"三多一少"(多饮多食多尿体重减轻) [12] - 治疗需综合降糖、降压、调节血脂等多方面 [12] - 仅合并肥胖患者才推荐代谢手术 [12]

大脑健康与阿尔茨海默病风险 - 大脑"提前变老"群体未来十年内患阿尔茨海默病的概率是"大脑年轻"群体的12倍 [1] - "极度衰老"大脑群体15年内的死亡风险比正常群体高182% [1] - "大脑最年轻"群体死亡风险下降40% [1] 大脑状态与健康关联性 - 大脑衰老程度直接影响阿尔茨海默病发病率和死亡率 [1] - 大脑状态被定义为健康与寿命的重要决定因素 [1]

阿尔茨海默病研究 - 美国加利福尼亚大学洛杉矶分校等机构研究人员在英国《E生物医学》杂志发表论文 [1] - 研究团队使用动态时间规整和机器学习聚类算法分析加利福尼亚大学健康数据库中近2.5万名阿尔茨海默病患者的电子健康记录 [1] - 研究发现阿尔茨海默病的发生并非偶然 而是存在一定的疾病发展轨迹 [1]

阿尔茨海默病研究突破 - 中国科学院昆明动物研究所团队解析了阿尔茨海默病小鼠脉络丛在发病早期的细胞和分子病理变化特征 [1] - 研究成果发表在国际学术期刊《分子神经退行性疾病》上 [1] - 脉络丛分泌的脑脊液包裹整个神经系统 参与功能调控和代谢废物清除 [1] 脉络丛单细胞转录图谱 - 首次构建阿尔茨海默病相关的脉络丛单细胞转录图谱 [2] - 脉络丛由上皮细胞（占75%）、免疫细胞、内皮细胞等组成 [2] - 病理早期小鼠脉络丛上皮细胞通透性增加 屏障功能受损 [2] 免疫细胞特性发现 - 脉络丛包含髓系和淋巴系免疫细胞亚群 部分细胞表达增殖信号 [2] - 病理早期小鼠脉络丛上皮细胞的巨噬细胞迁移抑制因子表达下调 [2] - 免疫细胞通讯紊乱导致巨噬细胞激活 [2] 性别差异研究 - 脉络丛基因表达谱存在明显性别差异 [2] - 为阿尔茨海默病性别差异的病理机制研究提供数据支持 [2]

研究核心发现 - 人类大脑组织中普遍检测出微塑料和纳米塑料，最高浓度样本含7克塑料，相当于一只塑料勺重量[5][6] - 阿尔茨海默病等痴呆症患者脑内微塑料浓度比普通人高3-5倍，存在塑料干扰代谢或病变大脑更易吸收的两种可能性[7] - 2016-2024年间大脑微塑料浓度上涨50%，与全球塑料产量每10-15年翻倍的增长趋势一致[9] 微塑料侵入途径 - 饮食摄入：海鲜、水产、食盐及瓶装水、外卖包装均含微塑料，海洋食物链已普遍污染[10][11][12] - 空气吸入：空气中合成纤维、轮胎颗粒、纺织品纤维导致城市居民每年或吸入74000颗微塑料颗粒（约指甲盖大小）[13] 行业影响与行为建议 - 塑料污染从环境问题升级为人体健康威胁，需重新评估食品包装、纺织服装等行业的产品安全标准[15] - 减少塑料暴露的有效措施包括：减少一次性外卖使用、降低快时尚消费、改用玻璃/不锈钢容器[14][16]