撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 糖尿病性勃起功能障碍 （ diabetes mellitus-induced erectile dysfunction， DMED） 是由糖尿病引发或加重的男性勃起困难， 在 男性糖尿病患者中高发，是 糖尿病最常见和令人困扰的并发症之一，且现有疗法效果有限，这迫切需要更深入的机制研究。 2026 年 1 月 16 日，中南大学湘雅二医院 金鑫 、 吴水清 等在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为： Improving erectile function in diabetic male mice by rescuing depalmitoylated FBP1 to reduce cavernosal lactate 的研究论文。 该研究揭示了 海绵体乳酸堆积 是 糖尿病性勃起功能障碍 （ DMED） 的核心病理机制，并阐明了 其分子调控机制，通过 mRNA-LNP 疗法恢复去棕榈酰化修饰 的 FBP1 以降低海绵体乳酸水平，成功改善了糖尿病雄性小鼠的勃起功能。 https://www.nature.com/articles/s ...

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 骨骼肌 占人体体重的 40% - 50%，是人体最大的组织之一，在日常活动和运动功能中发挥着至关重要的 作用。虽然肌肉具有固有的自我修复机制，但在 大体积肌肉缺失 （VML） 后，这些修复机制往往无法完 全恢复肌肉组织。VML 不仅会导致肌肉力量下降和活动受限，还常常造成持续的功能缺陷和长期残疾。传 统的 VML 治疗方法，例如自体肌肉移植和物理治疗，虽然常用，但存在诸多局限性，包括供体部位短缺、 供体与受体不匹配以及恢复时间长等问题。 近年来， 电刺激 （ES） 作为一种促进组织再生的有前景的方法受到了关注。作为一种外源性治疗技术， 电刺激模拟生物电，已被证明通过调节细胞膜上的钙离子通道来促进组织修复和伤口愈合，从而改善愈合 过程。然而，传统的电刺激方法 （例如那些涉及植入针和电极的方法） ，仍面临着一些挑战，包括依赖体 积庞大的外部电源、使用便捷性以及患者舒适度等问题。 2026 年 1 月 16 日，中国科学院过程工程研究所 白硕 / 李琦 团队联合云南大学 孙韬 团队，在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上发表了题为 ： Fully biod ...

血脑屏障与中枢神经系统药物递送挑战 - 血脑屏障是保护大脑的关键结构，但严重限制了绝大多数小分子和大分子药物进入中枢神经系统，从而阻碍了神经退行性疾病、脑肿瘤等多种中枢神经系统疾病的治疗[2] - 中枢神经系统药物研发临床试验失败率高，主要障碍在于药物难以穿越血脑屏障导致大脑内药物蓄积不足，且药物靶向性不强易导致不良反应[7] 现有药物递送策略的局限性 - 尽管多种药物递送平台取得进展，但将药物有效递送至中枢神经系统仍是一项艰巨挑战[8] - 基于免疫细胞的药物递送策略面临临床转化挑战：依赖体外制备的免疫细胞进行全身给药，易出现脱靶效应；血脑屏障上白细胞黏附分子低表达导致载药免疫细胞向脑实质浸润有限；大量免疫细胞输入可能引发移植物抗宿主病等安全问题；体外操作程序复杂，限制了疗法的可及性和可扩展性[8] 颅骨免疫微环境与新型递送途径 - 颅骨骨髓和脑膜是中枢神经系统监测的关键免疫微环境，颅骨骨髓通过颅骨-脑膜通道为脑膜补充免疫细胞[9] - 与外周循环免疫细胞不同，颅骨来源的免疫细胞距离大脑很近，能通过颅骨-脑膜通道绕过血脑屏障，快速定位至中枢神经系统病变部位[9] - 颅骨骨髓中丰富的免疫细胞及相对较低的流动性，为体内药物负载细胞提供了有利环境，避免了大量细胞输入或血管内负载方法的低效问题[9] 研究核心：载药纳米颗粒“劫持”颅骨免疫细胞 - 研究团队提出利用载药纳米颗粒“劫持”颅骨免疫细胞，借助其通过颅骨-脑膜通道向大脑迁移的独特能力，实现对中枢神经系统的药物递送[10] - 该研究由清华大学与首都医科大学团队合作完成，相关论文于2026年1月发表在Cell期刊上[4] - 研究使用对免疫细胞具有趋向性的白蛋白纳米颗粒，经颅骨内注射后，免疫细胞迅速内化了纳米颗粒[12] - 在疾病模型中，负载纳米颗粒的细胞通过颅骨-脑膜通道大量迁移至大脑，并在中枢神经系统损伤部位的神经元中显著积聚了白蛋白纳米颗粒[12] 临床前与临床试验结果 - 在临床前研究中，将神经保护剂二十肽Nerinetide负载到白蛋白纳米颗粒上，用于治疗急性缺血性中风的小鼠模型[12] - 通过颅骨内给予负载Nerinetide的白蛋白纳米颗粒，仅使用常规剂量的1/15，就在急性期显著减轻了缺血性梗死和脑水肿，长期还缓解了脑萎缩和神经功能缺损，效果远超临床静脉给药、直接脑内注射游离药物或静脉注射载药纳米颗粒[12] - 一项针对恶性大脑中动脉梗死患者的前瞻性临床试验显示，颅骨内注射操作简单，平均只需30分钟左右，所有操作均未引起严重并发症，证明了该方法的可行性和安全性[13] 研究意义与潜力 - 该研究确立了一种基于颅骨递送、可临床转化的中枢神经系统药物递送平台[5] - 该平台利用独特的大脑边界免疫机制绕过血脑屏障，实现对大脑病灶的特异性靶向，显示出对中枢神经系统疾病治疗的巨大潜力[15] - 该策略突显了免疫辅助转运作为改善神经系统疾病治疗效果的潜在变革性策略[5]

文章核心观点 - 北京大学团队开发出一种高效的化学重编程技术，可将人类T细胞重编程为多能干细胞，并再分化为保留原始抗原特异性的“年轻化”T细胞，这一突破有望解决当前过继免疫疗法（如CAR-T、TCR-T）的细胞来源有限、易耗竭和高成本等瓶颈，为“现货型”T细胞疗法的工业化生产铺平道路 [3][7][15] 技术原理与突破 - 研究采用纯化学小分子重编程方法，仅通过药物组合调控细胞状态，无需导入外源基因，具有高安全性和易标准化的优势 [7][19] - 关键突破在于发现并加入EZH2抑制剂EPZ6438，成功瓦解了终末分化T细胞抵抗重编程的“防御机制”，使其转变为上皮样细胞并激活多能性基因 [7] - 重编程过程分阶段进行，最终获得T细胞来源的多能干细胞（hT-CiPS细胞），效率惊人：每8万个T细胞可产生数百个干细胞克隆，远超传统方法 [8] 生成细胞的特征与优势 - 生成的hT-CiPS细胞完整保留了原始T细胞的TCR基因重排，即其识别抗原的“特异性身份证”，且每个细胞系都有独特的TCR重排峰，表明该方法能大规模捕获T细胞库的多样性 [11] - hT-CiPS细胞可高效再分化为表达TCR的CD3+ T细胞，分化效率高于其他来源的干细胞，且新生成的T细胞中99.8%的TCR序列与亲本hT-CiPS细胞完全一致，特异性得以忠实传承 [13] - hT-CiPS细胞易于进行基因编辑，未来可进一步强化其抗癌能力或降低排异反应 [19] 潜在应用与行业影响 - 该技术平台有望实现“现货型”T细胞产品的工业化生产，无需从患者体内提取T细胞，可直接从干细胞库量产高质量T细胞，从而大幅降低疗法成本和患者等待时间 [3][15] - 该研究展示了化学重编程在调控细胞命运上的强大灵活性，为再生医学和免疫治疗开辟了新方向 [15]

靶向蛋白降解技术发展现状与挑战 - 以分子胶和PROTAC为代表的靶向蛋白降解技术已成为前景广阔的治疗手段，其通过泛素蛋白酶体系统降解蛋白质，改变了调控蛋白质功能的策略[2] - 现有蛋白质降解技术在体内应用时，难以兼顾时间选择性和空间选择性，导致降解效率受限并面临脱靶风险[3] - 在复杂生命体系中实现蛋白质降解的时空精准调控，是化学生物学和生命科学研究的核心挑战之一[4] 超分子靶向嵌合体技术突破 - 中国科学院化学研究所汪铭团队在Cell发表研究，开发了超分子靶向嵌合体技术，首次在活体动物模型中实现可编程、时空可控的靶向蛋白质降解[4] - SupTAC技术是一个模块化且可编程的平台，能够在体内实现组织特异性和时间可控的蛋白质降解[7] - 该技术通过自组装成超分子纳米颗粒，使靶标结合配体和E3连接酶招募剂共定位，通过多价超分子邻近效应促进蛋白酶体降解[7] SupTAC技术的验证与应用潜力 - 该策略在包括非人灵长类动物在内的多种物种中实现了稳健且组织特异性的蛋白降解，例如肝脏和肺部[7] - 在急性肺损伤小鼠模型中，利用SupTAC特异性降解肺部的ACSL4蛋白，有效减轻了肺部细胞的铁死亡和肺部炎症[8] - 通过整合模块化、组织特异性和时间调控，SupTAC建立了一个多功能平台，用于精确控制蛋白质降解，以探究动态信号网络并开发靶向治疗药物[9] 技术亮点与行业影响 - SupTAC深度融合了超分子化学与化学生物学，突破了传统靶向蛋白降解技术在时空调控的局限[12] - 该技术为复杂生命体系中蛋白质稳态调控提供了全新策略，在疾病机制解析、创新药物靶点发现等领域展现出巨大应用潜力[12] - 该研究有望推动靶向蛋白质降解技术向临床转化迈出关键一步[12]

文章核心观点 - 中山大学附属口腔医院/海南医科大学施松涛教授团队在《自然生物医学工程》发表研究，首次系统揭示了在常氧条件下，间歇性低气压环境能够通过激活新型机械力敏感离子通道TMEM59，特异性诱导衰老细胞发生溶酶体依赖性死亡，从而延长寿命并改善如骨质疏松等衰老相关疾病，为抗衰老领域提供了一种全新的非药物干预策略[3][6][11] 研究背景与科学问题 - 衰老伴随衰老细胞的积聚，其分泌的衰老相关分泌表型与多种退行性疾病有关，清除衰老细胞是一种已被证实的有效抗衰老方法[2] - 目前的抗衰老策略主要侧重于药物清除衰老细胞，但低气压条件是否能诱导衰老细胞死亡尚不清楚[6] - 低气压既是高海拔自然条件，也存在于人体内部，对维持基本生命活动至关重要，临床上已用中度低气压（-125 mmHg）促进伤口愈合，但其在常氧条件下的分子机制不明[6] 研究核心发现 - 研究团队利用自主研发的世界首台低压常氧舱，首次在常氧条件下系统研究低气压对衰老的影响[6] - 研究发现，在常氧条件下，低气压处理（-375 mmHg）会诱导间充质干细胞发生溶酶体依赖性死亡[7] - 其机制是：低气压激活跨膜蛋白TMEM59，引发钙离子内流，进而激活蛋白酶calpain 2以裂解溶酶体相关膜蛋白-2，导致溶酶体膜通透性增加，最终清除衰老细胞[7] - 鉴于衰老细胞含有较多溶酶体，间歇性低气压治疗可特异性诱导衰老细胞死亡，并减少衰老相关分泌表型，实现“精准抗衰”[9] - 该研究确定了TMEM59是一种新的由低气压激活的离子通道蛋白[11] 研究应用与效果 - 间歇性低气压治疗能够显著延长老年小鼠寿命，并改善其骨质疏松表型[10][15] - 该研究揭示了低气压作为一种清除衰老细胞的天然Senolytic疗法的新作用[11]

文章核心观点 - 人类代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种由多系统胰岛素抵抗及夜间胰岛素供应减少驱动的昼夜节律疾病，其严重程度在24小时内呈动态波动，夜间是代谢问题最严重的时段 [2][3] - 该研究将MASLD从静态的肝脏脂肪堆积问题，重新定义为一种与生物钟密切相关的动态全身性代谢失调，强调了夜间“胰岛素作用减弱”和“胰岛素数量不足”的双重打击是疾病发展的核心机制 [11] - 研究发现为MASLD患者的饮食、运动和用药时机提供了新的时间疗法策略，旨在利用昼夜节律改善治疗效果 [12] 研究背景与疾病定义 - 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响全球约40%的人口，与肥胖和胰岛素抵抗密切相关，其特征是肝细胞内三酰甘油（TAG）过多，可进展为脂肪性肝炎、肝硬化及肝癌 [5] - MASLD的发病机制源于肝脏脂质流入、合成与清除之间的失衡，正迅速成为全球肝移植最常见的适应症 [5] - 临床前模型表明肝脏代谢稳态受生物钟强烈影响，但MASLD患者中血糖和血脂处理的昼夜节律此前未有详细评估 [6] 研究核心发现 - 夜间代谢功能障碍是MASLD的显著特征，夜间有多种致病途径被激活，包括肝脏和外周胰岛素抵抗、从头脂质合成（DNL）以及系统性非酯化脂肪酸（NEFA）暴露 [7] - 在MASLD中，夜间胰岛素分泌量低，而胰岛素清除率高，这加剧了胰岛素抵抗 [7][9] - 即使患者体重减轻且肝脏脂肪减少，夜间代谢功能障碍仍然持续存在，表明其可能是脂肪变性的主要驱动因素而非结果 [8][9] 潜在应用与治疗策略（时间疗法） - **饮食**：建议将大部分热量摄入安排在胰岛素敏感性较高的白天，而非夜间 [12] - **运动**：选择在代谢最不利的时段（例如傍晚）进行锻炼，可能更有效地改善胰岛素敏感性 [12] - **用药**：应根据疾病的昼夜节律特点调整给药时间，以在最需要的时候发挥最大疗效（时辰药理学） [12] - 综合蛋白质组学研究确定了昼夜不同时间点下，血浆、脂肪组织和骨骼肌中的一些特定分子靶点，这些靶点可能在代谢疾病治疗中具有潜在价值 [8]

文章核心观点 - 一项发表于《自然》期刊的研究表明，特定的肠道共生细菌（分段丝状细菌，SFB）能够通过诱导T细胞可塑性，增强免疫检查点阻断（ICB）疗法的抗肿瘤效果，这为通过调控肠道微生物群来扩大ICB疗法适用范围提供了潜在策略 [2][3][7] 研究背景与意义 - 免疫检查点阻断（ICB）疗法虽已改变癌症治疗格局，但仍有相当大比例的患者无应答，因此理解影响其疗效的因素至关重要 [2] - 肠道微生物群已被证实是影响免疫功能和癌症免疫疗法应答的关键决定因素，但其影响ICB疗效的具体机制此前尚不清楚 [2] 研究关键发现 - 实验发现，只有当小鼠肠道定殖了分段丝状细菌（SFB）时，抗PD-1治疗才能有效抑制表达SFB抗原的黑色素瘤的生长 [5][6] - 研究鉴定出肿瘤相关的SFB特异性TH1样细胞，这些细胞来源于SFB在肠道诱导的稳态TH17细胞，它们在肿瘤微环境中产生高水平的干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF） [6] - 这些“前TH17”细胞增强了抗原呈递，促进了肿瘤特异性CD8+ T细胞的招募、扩增和效应功能，最终实现了抗PD-1介导的肿瘤控制 [6] - 条件性去除SFB诱导的IL-17A+ CD4+ T细胞（即TH1样细胞的前体），会彻底消除抗PD-1的肿瘤控制作用，并显著损害肿瘤特异性CD8+ T细胞的功能 [6] 研究结论与潜在应用 - 该研究作为原理性证明，阐明了一条明确的细胞通路：特定肠道共生细菌通过赋予T细胞可塑性来增强PD-1阻断疗法的癌症治疗效果 [7] - 这表明，靶向调控肠道微生物群可作为扩大免疫检查点阻断（ICB）疗法癌症治疗效果的一种有潜力的策略 [3][7]

卵巢癌治疗市场与临床需求 - 卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤，2022年全球新增病例324938例，死亡病例206834例[2] - 晚期卵巢癌一线治疗应答率虽达75%-80%，但多数患者在18个月内复发[2] - 铂耐药卵巢癌标准非铂类化疗疗效有限，客观缓解率≤15%，中位无进展生存期仅3-4个月，临床迫切需要新型安全有效的抗血管生成药物[2] 苏维西塔单抗（Suvemcitug）药物与临床研究设计 - 苏维西塔单抗是由先声药物研发的一种人源化兔单克隆IgG1抗VEGF抗体，可选择性结合VEGF-A并阻断其与受体结合[6] - SCORES研究是一项由吴令英教授牵头的随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究，覆盖全国55家医学中心，共纳入421例铂耐药卵巢癌患者[6] - 研究将患者按2:1随机分组，分别接受每两周一次的苏维西塔单抗或安慰剂治疗，同时联合化疗（紫杉醇、拓扑替康或聚乙二醇化脂质体多柔比星）[6] - 研究主要终点是无进展生存期，关键次要终点是总生存期[6] SCORES 3期临床研究核心结果 - 研究证实苏维西塔单抗联合化疗是全球首个能为铂耐药卵巢癌全人群带来显著总生存获益的3期临床研究[3] - 苏维西塔单抗+化疗组中位无进展生存期为5.5个月，显著优于安慰剂+化疗组的2.7个月，达到了主要终点[7] - 苏维西塔单抗+化疗组中位总生存期为15.3个月，优于安慰剂+化疗组的14.0个月[7] - 研究中49.4%的患者既往接受过抗血管生成药物治疗，49.4%的患者既往接受过PARP抑制剂治疗[7] 药物安全性概况 - 苏维西塔单抗+化疗组最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞计数减少和白细胞计数减少[9] - 研究中未发生与苏维西塔单抗相关的5级不良事件[9] - 研究表明在化疗基础上联合使用苏维西塔单抗毒性反应可耐受[9]

文章核心观点 - 肥胖通过重塑巨噬细胞的核苷酸代谢，导致NLRP3炎症小体过度激活和炎症失控，从而加速2型糖尿病、脂肪肝等慢性疾病进展[3] - 研究发现dNTP水解酶SAMHD1是抑制NLRP3炎症小体激活的关键内在因子，其功能在肥胖状态下因磷酸化修饰而受损[3][14] - 靶向阻断dNTP向线粒体的转运，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活，为治疗肥胖相关代谢疾病提供了新的潜在策略[4][16][18] 肥胖与慢性炎症的关联 - 肥胖已成为全球重大公共卫生危机，与2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、心血管疾病、神经退行性疾病及癌症等多种慢性疾病密切相关[3][6] - 肥胖的一个显著特征是持续的低度炎症，这种状态会加剧相关疾病的发展，但其与免疫失调的确切分子机制此前尚不清楚[3][6][7] NLRP3炎症小体的作用机制 - NLRP3炎症小体是免疫系统的重要组件，主要存在于巨噬细胞中，作为细胞内部危险信号的“警报器”[9] - 当被激活时，NLRP3炎症小体会触发促炎细胞因子（如IL-1β）的产生，这些因子在肥胖状态下会破坏胰岛素信号，加剧脂肪和肝脏炎症[9] - 研究比较发现，肥胖者来源的巨噬细胞对NLRP3激活信号反应过度，产生的IL-1β远超正常水平，高脂饮食喂养的小鼠也表现出相同现象[9] 线粒体DNA的核心作用 - 线粒体DNA是炎症的“点火器”，当线粒体受损时，氧化的线粒体DNA会释放到细胞质中，从而激活NLRP3炎症小体[11] - 肥胖者的免疫细胞中线粒体DNA数量明显增加，且新合成的线粒体DNA更容易被氧化，成为氧化线粒体DNA的主要来源[11] - 用药物清除线粒体DNA或抑制其与NLRP3的结合，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活现象[12] SAMHD1蛋白的功能与失调 - SAMHD1蛋白是一种高度保守的dNTP水解酶，负责维持细胞内核苷酸平衡，是防止炎症过度激活的关键“刹车”系统[14] - 肥胖会导致SAMHD1发生磷酸化修饰，使其功能受损，表现为肥胖者免疫细胞中SAMHD1磷酸化水平升高，而有功能活性的SAMHD1四聚体形成减少[14] - 敲除小鼠和斑马鱼的SAMHD1基因后，即使在没有肥胖的状态下，动物也表现出NLRP3炎症小体的过度激活和类似的炎症反应[14] 肥胖导致的代谢重编程 - 肥胖改变了免疫细胞的代谢规则，当SAMHD1功能受损后，细胞质中积累的dNTP可通过线粒体核苷酸转运蛋白进入线粒体，绕过了正常的CMPK2依赖的核苷酸补救途径[16] - 这条新路径为线粒体DNA合成提供了大量原料，驱动了不受控制的线粒体DNA合成，进而产生过量的氧化线粒体DNA，最终导致NLRP3炎症小体过度激活[16] - 研究证实，阻断dNTP进入线粒体，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活[16] 潜在的治疗策略与临床前景 - 在SAMHD1功能缺失的小鼠模型中，高脂饮食会引发胰岛素抵抗、脂肪肝和肝纤维化等代谢异常，而通过药物阻断dNTP进入线粒体可有效缓解这些症状[18] - 在人类细胞中验证发现，来自肥胖者的免疫细胞同样存在dNTP积累和线粒体DNA合成增加的特点，通过基因编辑技术抑制核苷酸转运蛋白可恢复正常的炎症反应水平[18] - 这意味着靶向该通路的新型疗法可能有效缓解肥胖相关的慢性炎症和代谢疾病，例如开发特异性阻断线粒体dNTP转运的小分子化合物[18]