药物机制 - 替尔泊肽是GIP受体和GLP-1受体的双重激动剂 通过模拟GLP-1和GIP作用降低血糖水平[5] - 降糖作用具有葡萄糖依赖性 仅在血糖升高时促进胰岛素释放 血糖正常时作用减弱或停止[5] - 对血糖正常健康人不会引起低血糖 因不会刺激胰岛素过量分泌[7] - 半衰期达5天 支持每周一次给药频率[14] 临床效果 - 显著改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性[10] - 单药使用使糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅达2.0%-2.5%[10] - 在SURPASS-2试验中 替尔泊肽15mg组平均HbA1c降低2.46% 优于司美格鲁肽1mg组的1.86%[11] - 空腹血糖和餐后血糖控制效果优于司美格鲁肽[11] 双靶点优势 - GIP在肠促胰素中起主要作用 口服葡萄糖后44%胰岛素分泌由GIP刺激产生 GLP-1仅占22%[12] - GIP受体抵抗可通过GLP-1作用恢复 GIP受体激动剂可增强胰岛素分泌应对胰岛素抵抗[14] - GIP受体在中枢神经系统食欲抑制区域分布密集 可通过抑制食欲帮助减重[14] - GIP受体激动剂提高GLP-1激动剂耐受性 增强白色脂肪组织缓冲能力改善脂质代谢[14] - 双靶点机制在降糖和减重方面产生协同效应 增强GLP-1益处[14] 安全性特征 - 治疗2型糖尿病和肥胖患者相对安全 不会导致低血糖风险[7] - 副作用包括恶心 呕吐 腹泻等胃肠道反应 与同类药物相似[15] - 通过模拟身体内置减肥系统 安全性较高[15]

公司转型计划 - 诺和诺德启动全公司范围转型计划 旨在简化组织架构 加快决策效率 并将资源重新分配至糖尿病和肥胖业务的增长领域 [2] - 计划在全球范围裁减约9,000个岗位 占总员工数78,400人的11% 其中约5,000个岗位在丹麦削减 [2] - 通过调整解决组织复杂性和成本问题 将更多资源投入到科研 商业能力和产能扩张 [4] 财务影响 - 裁员预计到2026年底可实现每年节省约80亿丹麦克朗 这些资金将重新投入糖尿病和肥胖业务增长 [6] - 转型将带来约80亿丹麦克朗的净一次性重组成本 2025年第三季度确认约90亿丹麦克朗重组费用 第四季度可节省约10亿丹麦克朗 [7] - 2025年全年运营利润增速按固定汇率计算将受到6个百分点的一次性负面影响 增长预期从10-16%下调至4-10% [7][8] 战略重点 - 公司将资源重点配置于糖尿病和肥胖领域 以应对市场竞争与消费导向趋势 [4] - 计划建立更强的绩效文化 提升组织专注度 决策效率和成本效益 [6] - 通过重新配置资源优先投资可持续增长与未来创新 为全球数百万慢性病患者带来新希望 [6] 行业背景 - 诺和诺德是肥胖和糖尿病领域的全球领导者 提供GLP-1受体激动剂等改变生活的疗法 [4][16] - GLP-1药物通过激活GLP-1受体 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 并能够延缓胃排空 通过中枢性的食欲抑制减少进食量 达到降低血糖和减肥等作用 [16]

中国肥胖流行病学趋势 - 全国平均BMI从22.7kg/m²上升至24.4kg/m²，肥胖率从3.1%增至8.1%，影响近8500万成年人，规模较2004年扩大三倍 [8] - 2010年后肥胖增速放缓，BMI年均增幅从0.17kg/m²降至0.09kg/m²，可能与慢性病防控政策相关 [8] - 农村地区肥胖增速超越城市，农村女性平均BMI已反超城市女性，城乡差异与资源配置不均有关 [8][12] 社会经济因素与肥胖关联 - 教育水平与肥胖风险呈负相关，高等教育人群肥胖增长率显著低于低学历群体 [5][6] - 高学历女性BMI和肥胖率较低，而高学历男性BMI更高，与社会文化因素及职业特性相关 [9][12] - 低学历群体因健康知识有限易陷入"信息贫困-行为风险-健康损害"循环 [13] 公共卫生政策与干预效果 - 2010年后推行"全民健康生活方式行动"等政策，通过健康促进体系提升居民健康素养 [10] - 健康认知水平提升带动健身文化兴起和膳食结构优化，呈现从大都市向其他群体扩散的示范效应 [10] - 人均GDP突破阈值后健康投资意识增强，消费升级重塑国民健康行为模式 [11] 结构性分化与防控策略 - 农村健康资源配置失衡，包括健康教育覆盖率不足、医疗资源可及性差及健康食品获取困难 [12] - 需针对性别设计差异化干预方案，如对女性强化营养教育，对男性改善久坐工作方式和餐饮习惯 [12][13] - 需通过精准识别风险群体、差异化配置资源和创新干预手段实现防控提质增效 [13]

药物LY3437943的临床研究结果 - 多受体激动剂LY3437943同时针对GIP、GLP-1和胰高血糖素三种受体，为2型糖尿病和肥胖症治疗而设计，展现出改善短期及长期健康结局的潜力 [5] - 12周研究显示该药物显著优化血糖控制并实现明显减重效果，同时保持与现有肠促胰岛素类药物相当的安全性表现 [5] 临床试验设计 - 研究为随机、双盲、安慰剂对照的1b期试验，于2019年12月至2020年12月期间在美国4个研究中心进行 [6] - 纳入72名成年2型糖尿病患者，糖化血红蛋白值介于7.0%-10.5%，体重指数在23-50 kg/m²范围内，年龄20-70岁 [6] - 患者按9:3:1比例随机分配至五个递增剂量的LY3437943组、安慰剂组或度拉鲁肽1.5mg对照组，治疗持续12周 [6] 安全性和耐受性 - 治疗相关不良事件报告比例在LY3437943组为63%（33例），度拉鲁肽组为60%（3例），安慰剂组为54%（8例） [7] - 胃肠道症状为最常见不良反应 [7] - 共有29例受试者提前退出研究 [7] 药代动力学特性 - LY3437943的药理参数与剂量呈正比关系，半衰期约为6天 [8] 血糖控制效果 - 三个高剂量组平均日血糖水平较基线显著下降：3mg组降低2.8mmol/L，3/6mg组降低3.1mmol/L，3/6/9/12mg组降低2.9mmol/L [8] - 糖化血红蛋白在高剂量组明显改善：3mg组降低1.4%，3/6mg组降低1.6%，3/6/9/12mg组降低1.2% [10] 体重减轻效果 - 体重减轻效果呈剂量依赖性，3/6/9/12mg组最为显著，达8.96kg [10] - 综合评估表明LY3437943在12周治疗期内显著改善体重状况 [10] 研究意义 - 这些发现为LY3437943在2型糖尿病和肥胖症领域的2期临床研究奠定了坚实基础 [10]

研究核心观点 - 周末集中运动与每日锻炼在降低内脏脂肪方面效果无显著差异 只要每周累计完成150分钟中高强度运动即可获得相似健康收益[6][7][12] - 运动总量而非频率是改善心代谢健康的核心指标 通过先进影像技术测量的内脏脂肪和心包脂肪能更准确反映运动效果[10][11][12] - 研究为时间紧张的都市人群提供科学支持 周末集中锻炼可成为规律运动的有效替代方案[7][12][13] 研究设计与方法 - 英国生物样本库研究使用高精度三轴加速度计对17,146名中老年人进行运动监测 设备以100Hz高频采样并能通过±8g动态范围准确识别中高强度运动[10] - 结合心脏磁共振成像和机器学习算法精确量化内脏脂肪及心包脂肪体积 这些脂肪堆积与心血管疾病风险密切相关[10][11] - 将参与者分为三组：不运动组(30.2%)、周末战士组(46.2%)、规律运动组(23.6%)[11] 数据结果分析 - 周末战士组内脏脂肪比不运动组减少0.71升(-0.32标准差) 规律运动组减少0.96升(-0.43标准差)[11] - 心包脂肪方面周末战士组减少2.84cm²(-0.25标准差) 规律运动组减少3.62cm²(-0.32标准差)[11] - 调整总运动量后两组差异基本消失(VAT的P=0.09 EPAT的P=0.84)[11] - 周末战士组每周总运动时间363±192分钟 少于规律运动组的501±268分钟[12] 实践应用价值 - 周末安排2-3次高强度训练(如HIIT、长跑等)就能获得与每日运动相近的健康收益[12] - 周末集中运动可使抑郁风险降低21% 但久坐人群应循序渐进从每周1次30分钟中等强度运动开始[12] - 世界卫生组织最新指南强调任何达到推荐量的运动模式都是有效的[13]

危重症代谢重组机制 - 全身炎症引发器官间特有的代谢变化 免疫及炎症区域合成代谢重新编程支持细胞增殖和炎症反应 脂肪组织和骨骼肌分解代谢为免疫细胞提供碳源和能量[6] - 肝脏通过持续供应葡萄糖和酮体维持代谢平衡[6] - 肌肉与脂肪组织调整不仅影响住院期间 还会改变出院后代谢状态[7] 代谢调节基本原则 - 正常情况下代谢优先消耗葡萄糖和糖原 其次动用脂肪和蛋白质 脂肪因高能量密度（9千卡/克）成为主要能量储备[10] - 危重症状态下代谢优先保障免疫与炎症细胞需求 导致肌肉和脂肪组织大量分解[10] - 底物氧化存在线粒体氧化磷酸化（高效产生ATP）和非线粒体方式（糖酵解、Warburg效应） 缺氧时丙酮酸转变为乳酸维持糖酵解[11] 系统代谢变化 - 肝脏和肾脏糖异生活动增强 利用乳酸、甘油和氨基酸作为原料 Cori循环维持葡萄糖再生[13] - 脂肪组织加速分解释放游离脂肪酸和甘油三酯 脂质代谢紊乱与疾病严重程度相关 低HDL胆固醇提示不良预后[13] - 高胰岛素水平和线粒体脂肪酸转运障碍限制酮体产生 削弱对肌肉蛋白分解的保护能力[14] - 危重症患者常见胰岛素抵抗和高血糖 强化胰岛素治疗未带来一致存活收益[14] 免疫细胞代谢特征 - 免疫细胞通过有氧糖酵解（Warburg代谢）迅速获得ATP和生物合成前体 每个葡萄糖分子生成2个ATP（线粒体代谢约30个ATP）[16] - 代谢中间产物（琥珀酸、衣康酸、α-酮戊二酸）通过影响组蛋白乙酰化和甲基化调节基因表达 衣康酸可抑制NLRP3炎症小体活性减少IL-1β释放[17] - M1型巨噬细胞以糖酵解为主表现促炎特性 M2型倾向于脂肪酸氧化凸显抗炎作用 效应T细胞依赖糖酵解 调节性T细胞以线粒体呼吸供能[18] 组织代谢重塑 - 白色脂肪组织可能转化为褐色脂肪 通过UCP1介导增强产热能力[20] - 肥胖个体在危重症中存活率可能更高（肥胖悖论） 因能量储存更丰富/分泌抗炎脂肪因子/具备肌肉保护效应[20] - 泛素-蛋白酶体系统和自噬机制增强促使肌肉蛋白分解 MuRF1和atrogin-1是关键E3连接酶[22] - 钠泵活性提升和线粒体功能障碍促进骨骼肌乳酸产生 乳酸经Cori循环转化为葡萄糖[24] - 痊愈后肌肉再生能力受损（卫星细胞减少）、肌纤维类型变化（II型纤维萎缩）及表观遗传学变化导致持续性肌无力[26] 研究结论与展望 - 代谢重组通过免疫细胞代谢重编程及组织分解来增强免疫防护与存活能力[27] - 表观遗传调控及代谢中间产物在调节炎症反应中起核心作用[27] - 需开展针对酮体合成、Warburg效应等代谢路径的创新干预研究[27]

整理 | GLP1减重宝典内容团队 2025年9月9日，四环医药发布公告，旗下非全资附属公司惠升生物制药股份有限公司（惠升生物）自主研发的胰高血糖素样肽-1受体（GLP- 1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双靶点激动剂创新药P052注射液新药临床试验申请（IND）获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中 心（CDE）默示许可，用于治疗2型糖尿病、超重或肥胖症。 GLP-1R/GCGR双靶点药物作为GLP-1药物领域的创新方向，具有广阔的市场潜力。根据国际糖尿病联盟(IDF)数据显示，2024年中国成年糖 尿病患者达1.48亿人，预计2050年年将增长至1.683亿人；根据国家卫健委数据显示，我国成人超重肥胖率已突破50%，若不得到有效遏制， 到2030年这一比例将达到70.5%。 根据诺和诺德财报，2025年上半年，诺和诺德的司美格鲁肽注射液全球销售额1,014亿丹麦克朗（合159亿美元，按1丹麦克朗≈0.1572美元， 下同），其中，司美格鲁肽注射液（糖尿病适应症）销售额645亿丹麦克朗（合101亿美元），同比增长15%；司美格鲁肽注射液（减重适应 症）销售额369亿丹麦克朗（合60亿美元），同比增长7 ...

GLP-1受体激动剂临床研究 - 使用GLP-1受体激动剂治疗的糖尿病患者患青光眼风险降低41-50% [3][5] - 与二甲双胍相比，GLP-1受体激动剂在1-3年随访期内显著降低原发性开角型青光眼发病风险 [5][10] - 研究覆盖17个国家/地区的120个医疗组织，1年随访样本量达61,998名患者 [8] - 药物可能通过神经保护、抗炎、抗氧化特性及潜在降眼压作用产生益处 [7] 司美格鲁肽中国获批进展 - 口服司美格鲁肽片Rybelsus（诺和忻）于2024年1月获批，成为国内首个口服GLP-1受体激动剂 [11] - 司美格鲁肽注射液Wegovy（诺和盈）于2024年6月25日获NMPA批准用于肥胖症治疗 [13] - 减重适应症覆盖BMI≥30kg/m²或27-30kg/m²且存在体重相关合并症患者 [15] - 此前司美格鲁肽已以诺和泰®（Ozempic）商品名获批糖尿病治疗 [15] GLP-1药物机制与品类 - GLP-1药物通过激活受体以葡萄糖浓度依赖方式调节胰岛素和胰高糖素分泌 [24] - 具备延缓胃排空和中枢性食欲抑制功能，实现降糖与减重双重作用 [24] - 主流药物包括司美格鲁肽、替尔泊肽、利拉鲁肽、度拉糖肽等9种主要类型 [24]

研究背景与核心发现 - 雷公藤红素通过计算机药物筛选被确定为五环三萜类抗肥胖分子，能抑制食欲并提升瘦素敏感性 [6][8] - 在瘦素饮食诱导性肥胖（DIO）小鼠模型中，雷公藤红素使体重最多下降45%，但对瘦素缺乏（ob/ob）或瘦素受体缺陷（db/db）小鼠无效 [6][8][14] 药物筛选与机制研究 - 通过转录组分析和微阵列技术筛选出雷公藤红素，并利用"绝对产品评分"算法将其列为排名第一的候选分子 [9] - 研究结合肝脏及下丘脑基因表达谱分析，进一步确认雷公藤红素的关键作用 [9][10] - 雷公藤红素通过激活下丘脑瘦素受体-STAT3信号通路并降低内质网应激发挥作用 [17] 动物实验效果 - 腹腔注射雷公藤红素使DIO小鼠体重从47.53±1.0克降至35.43±0.97克（p < 0.001），三周后体重下降27.67%±1.48% [12] - 日均进食量减少79%，从2.06±0.11克降至0.43±0.12克，脂肪比例下降41.5% [12] - 口服给药三周后DIO小鼠体重下降45.4%±3.46%，从49.85±0.97克降至27.15±1.37克 [15] 协同作用与特异性 - 雷公藤红素预处理增强外源性瘦素效果，使小鼠对瘦素反应更敏感，体重下降更显著 [16] - 对ob/ob和db/db小鼠无显著减重效果，证实其作用依赖于完整瘦素信号通路 [14][15] 代谢与安全性 - 雷公藤红素处理增加光周期能量消耗，降低呼吸交换比，促进脂肪利用 [17] - 未影响瘦体重，且展现良好安全性 [12][19] 研究意义与前景 - 雷公藤红素作为瘦素增敏剂，为肥胖治疗提供新思路，有望成为全球首个中药减肥新药 [19]

行业里程碑事件 - 以色列梯瓦制药获得美国FDA批准首个胰高血糖素样肽-1仿制药 [2] - 该注射剂面向超重成人及体重超过60公斤（132磅）的12至17岁青少年 [2] - 这是目前唯一上市的GLP-1仿制药 预计将缓解日益增长的市场需求 [2] GLP-1疗法作用机制 - GLP-1疗法最初用于治疗2型糖尿病 通过模拟人体天然GLP-1激素调节血糖 [3] - 梯瓦的产品是利拉鲁肽仿制药 与人体GLP-1的氨基酸序列相似度超过97% [3] - GLP-1通过作用于肠脑轴 刺激迷走神经释放抑制食欲的激素产生饱腹感 [5] - 利拉鲁肽即使在胃部未被食物撑大的情况下也能激活迷走神经 延缓胃排空 [5] 产品特性与市场竞争 - 利拉鲁肽半衰期约13小时 需要每天注射 [5] - 竞争产品如Wegovy和Ozempic基于司美格鲁肽 只需每周注射一次 [5] - 作为首个GLP-1仿制药 其价格预计显著低于不断上涨的原研药 [5] 市场背景与规模 - 此次批准正值全球GLP-1药物短缺之际 需求大幅超出供应 [6] - 冷链运输难题和美国制药市场波动暴露了国际供应链的脆弱性 [6] - 截至2025年6月 原研药赛生达年销售额达到1.65亿美元 [7] - GLP-1市场预计将在2029年突破1260亿美元 [7] 行业挑战与研发动态 - 部分患者对Ozempic、Wegovy、Mounjaro等GLP-1药物提起诉讼 指控其导致严重不良反应 [7] - 今年4月 辉瑞因药物性肝损伤报告终止了其GLP-1候选药物的研发 [7] - 行业面临日益紧迫的可持续肽类合成需求 [8] - 研究人员正探索新的GLP-1递送方式及超越该类别的替代方案 [9] 市场竞争格局 - 多个领域企业加入竞争 包括小分子公司Inventiva和胃球囊制造商Allurion Technologies [9] - 健身组织也纷纷涉足该领域 [9] - 首个用于减重的仿制注射剂为众多潜在患者提供了重要且及时的选择 [9]