GLP-1受体激动剂在肥胖治疗领域的突破性进展 - FDA于2021年批准司美格鲁肽用于长期控制肥胖和超重成人患者体重，临床试验显示每周一次注射可使肥胖患者体重平均减少15% [6] - GLP-1受体激动剂凭借其在肥胖治疗领域的革命性影响，荣获《科学》杂志2023年度科学突破称号 [6] - GLP-1激素最初用于治疗2型糖尿病，通过刺激胰岛素分泌降低血糖水平，早期临床试验意外发现其体重减轻效果 [8] GLP-1与NMDA受体组合疗法的创新研究 - 丹麦哥本哈根大学团队在《自然》杂志发表研究，提出将GLP-1受体激动剂与靶向大脑NMDA受体的药物结合，实现双重减重效果 [8] - NMDA受体与神经递质谷氨酸结合后可调节突触可塑性，其拮抗剂已应用于阿尔茨海默病和耐药型抑郁症治疗 [9] - 动物实验发现NMDA受体拮抗剂（MK-801）可诱导小鼠产生厌食反应并减轻体重，但单独使用会导致高热、兴奋性运动等严重不良反应 [11] GLP-1–MK-801分子组合的临床前效果 - 研究团队通过化学偶联技术构建GLP-1–MK-801分子，精准靶向表达NMDA受体的神经元，且MK-801在进入神经元前保持失活状态 [11] - 在饮食诱导肥胖小鼠实验中，GLP-1–MK-801组食物摄入量显著低于其他组，14天内使小鼠体重减少23.2% [13] - GLP-1–MK-801的减重效果超过单纯热量限制，且能规避大脑因体重下降而降低代谢率的代偿机制 [13] - 安全性评估显示小鼠未出现严重不良反应，但需更长周期观察以全面评估长期表现和安全性 [14] GLP-1类减肥药物的研发管线概览 - 已获FDA批准的药物包括Eli Lilly的Mounjaro（Tirzepatide）、Novo Nordisk的Wegovy（Semaglutide）和Saxenda（Liraglutide） [15] - 多款药物处于3期临床阶段，如Boehringer Ingelheim的Survodutide、Eli Lilly的Orforalipron（口服）和Mazdutide [15] - 2期临床药物涵盖口服和皮下给药途径，包括Pfizer的Danuglipron（口服）、Structure Therapeutics的GSBR-1290（口服）等 [15] - 1期临床药物涉及多家公司，如AstraZeneca与Eccogene的ECC5004（口服）、Sciwind的XW-014（口服）等 [15]

公司资本运作动态 - 公司于2025年10月15日公告终止2024年度向特定对象发行A股股票计划并撤回申请文件 决策基于对当前市场环境的综合评估及公司自身经营状况和发展规划 [4] - 该次定增原计划由公司实控人全额认购 募资总额为5亿元人民币 相关议案于2024年5月通过董事会、监事会及股东大会审议 [4] - 定增方案在2025年5月8日和7月18日进行过两次修订 于2025年8月8日获上交所受理 但在尚未进入审核问询阶段时被公司主动撤回 [4] - 公司计划发行H股并赴港交所主板上市 旨在加快国际化布局并提升海外融资能力及资本实力 股东大会授权有效期为审议通过起24个月或经同意延长的期限内 [6] - 公司已聘任安永会计师事务所担任香港上市的审计机构 将结合境内外市场环境与股东利益择机完成发行上市 [6] 公司业务与产品概况 - 公司为成立逾二十年的创新型制药企业 产品覆盖代谢、抗病毒、抗真菌、免疫抑制、呼吸系统及抗肿瘤等多个领域 [6] - 代谢类主要创新药产品包括BGM0504和BGM1812 抗病毒类产品有恩替卡韦和奥司他韦 [6] - 抗真菌类产品涵盖卡泊芬净、米卡芬净钠、阿尼芬净及泊沙康唑 免疫抑制领域涉及依维莫司和吡美莫司 [6] - 呼吸系统类产品包括布地奈德、沙美特罗替卡松和噻托溴铵 抗肿瘤类产品则有艾立布林和芦比替定 [6] 公司财务与监管状态 - 公司于2019年11月8日在上交所挂牌上市 目前市值约为245亿元人民币 [6] - 公司已完成三轮融资 包括IPO首发融资、2021年底的可转债发行及2022年底的定向增发 [6] - 公司及财务总监于2025年6月因募集资金管理不当收到中国证监会的警示函 [6]

文章核心观点 - 神经肽Y在不同组织中对能量平衡发挥双重作用：在大脑中刺激食欲以增加能量摄入，而在外周脂肪组织中则通过维持棕色脂肪产热能力来促进能量消耗 [7][16] - 脂肪组织交感神经中的NPY对于维持代谢健康至关重要，敲除其表达会导致棕色脂肪功能减退、能量消耗减少，即使不增加进食也易引发肥胖 [7][14][17] - NPY对体重的调控机制远比单纯影响食欲复杂，其基因突变与高BMI的关联可能主要源于外周能量消耗障碍而非饮食习惯改变 [11][16][17] NPY在大脑与外周组织的功能差异 - 大脑中的NPY已知功能是刺激食欲，但敲除大脑NPY或NPY受体对小鼠进食量影响不明显，反而可能导致更容易变胖 [11] - 外周脂肪组织中40%的交感神经元表达NPY，其轴突形成环绕血管的神经网络，主要作用于血管壁细胞 [12][14] - 外周NPY通过NPY1R受体调节MAPK信号通路，促进血管壁细胞增殖和产热脂肪细胞分化，从而维持棕色脂肪产热能力 [14] NPY作用机制实验发现 - 敲除小鼠脂肪组织交感神经NPY后，棕色脂肪出现"白化"现象，产热能力明显下降，能量消耗减少 [7][14] - 即使小鼠保持普通饮食和正常活动量，NPY敲除后仍特别容易发胖，证明NPY在外周的能量消耗调节作用至关重要 [7][17] - NPY基因突变与人类高BMI密切相关，但并未伴随饮食习惯显著变化，提示肥胖主因可能是能量消耗途径受损而非过度进食 [11][17]

全球糖尿病市场与心血管风险 - 全球糖尿病患者已突破8.28亿，其中2型糖尿病占比超过90% [4] - 2型糖尿病患者面临心血管疾病风险显著攀升的健康威胁 [4] - GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂两类新型降糖药物在心血管保护方面已获多项临床研究证实 [4] SOUL研究设计与方法 - SOUL试验采用国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的严格设计，属于事件驱动型Ⅲb期临床研究 [7] - 研究招募了年龄≥50岁、HbA1c 6.5%-10.0%的2型糖尿病患者，且符合冠心病、脑血管病、外周动脉病变或慢性肾病等高风险特征之一 [8] - 受试者被随机分配至口服司美格鲁肽组（起始剂量3mg，逐步递增至14mg，每日一次）或安慰剂组，所有患者均接受标准治疗作为基础 [9] - 研究平均随访4年，主要终点为复合主要不良心血管事件（MACE），包括心血管死亡、非致死性心梗和卒中 [10] 口服司美格鲁肽临床数据结果 - 治疗组（4825例）MACE发生率为12.0%（3.1例/100人年），对照组（4825例）MACE发生率为13.8%（3.7例/100人年） [13] - 口服司美格鲁肽显著降低主要心血管不良事件风险14%（HR=0.86，P=0.006） [17] - 非致死性心梗风险下降26%（治疗组4.0% vs 对照组5.2%），心血管死亡风险降低7%（治疗组6.2% vs 对照组6.6%），卒中风险减少12%（治疗组3.0% vs 对照组3.3%） [17] - 治疗组严重不良事件发生率更低（47.9% vs 对照组50.3%），但胃肠道反应略高（5.0% vs 对照组4.4%） [14] 口服司美格鲁肽对行业的影响 - 研究证实口服司美格鲁肽能显著降低合并心血管疾病或慢性肾病的高风险糖尿病患者的主要心血管事件发生率，且安全性良好 [15] - 相比注射剂型，口服制剂不仅疗效相当，更凭借其便捷的给药方式大大提升了患者的用药依从性 [15] - 药物在降低非致死性心肌梗死风险方面表现尤为突出，提示其在改善心肌缺血方面可能具有独特优势 [15] - 口服剂型对肾脏终点的改善作用未达统计学显著水平（治疗组8.4% vs 对照组9.0%），这可能与患者基线肾功能相对较好或口服和注射剂型的生物利用度差异有关 [14][15]

GLP-1药物对减肥平台期的影响 - 司美格鲁肽等GLP-1药物可有效延缓减肥平台期 [4][7] - 与仅限制卡路里摄入相比，司美格鲁肽、替尔泊肽等药物将平均体重减轻时间延长了一年 [8] - 减肥手术如胃绕道手术在推迟平台期方面效果最大，可在达到平台期前平均再增加一年时间 [9] 肥胖的疾病属性与现状 - 肥胖已被美国医学会等组织定义为一种复杂的疾病，而非单纯的生活方式问题 [10] - 根据2017年至2018年调查数据，美国近三分之一成年人超重，约9.2%的成年人患有严重肥胖症 [10] - 导致肥胖的原因包括遗传、社会经济、行为和环境等多种因素 [10] 肥胖的社会影响与治疗复杂性 - 围绕肥胖的社会耻辱很常见，可能对儿童和成人造成心理社会影响，如自卑、焦虑和抑郁 [12][14] - 肥胖与多种慢性疾病相关，包括高血压、糖尿病、高胆固醇、脂肪肝和睡眠呼吸暂停 [14] - 肥胖的诊断和治疗是复杂的，需要以非评判性、支持性的方式解决，并且干预越早越好 [14]

司美格鲁肽的市场地位与专利风险 - 司美格鲁肽临床应用广泛，覆盖糖尿病、肥胖症、心血管疾病、肾病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性疾病及阿尔茨海默症等多重治疗领域，展现出巨大市场潜能 [2] - 司美格鲁肽的成功推动了多肽类药物研发热潮，吸引众多国际制药巨头及中国药企入局 [2] - 诺和诺德司美格鲁肽核心专利将于2026年3月20日到期，届时将面临仿制药的强势竞争 [2] GLP-1RA类药物市场规模与增长驱动力 - 2025年上半年，司美格鲁肽以166亿美元销售额登顶全球药品榜首，替尔泊肽以147.34亿美元紧随其后 [5] - 机构预测到2031年，GLP-1RA类药物全球销售额有望突破1500亿美元 [5] - 市场潜力得益于巨大患者基数，2024年全球成年糖尿病患者达5.89亿，预计2030年全球肥胖人口将增至11.3亿 [5] - 中国成年人超重率已超过50%，若不加控制，2030年可能攀升至70.5% [5] - 目前药物减重市场渗透率不足2%，未来认知提升与可及性改善将推动渗透率快速提升 [5] GLP-1RA研发竞争格局与创新趋势 - 截至2025年9月中旬，全球GLP-1RA相关临床管线数量达283条，临床登记总数达1838项，其中Ⅲ期临床项目超360个，竞争态势升温 [6] - GLP-1RA研发持续升级，技术路径从单靶点拓展至双靶点乃至多靶点协同机制 [6] - 剂型由注射制剂向口服固体转变，给药频率由每周一次向月度制剂延长，创新更聚焦疗效提升与患者依从性改善 [6] 中国GLP-1市场发展现状 - 国内已有逾百家企业投入司美格鲁肽仿制及GLP-1RA创新药研发 [7] - 国家药监局已正式受理8家企业的司美格鲁肽仿制药上市申请，包括杭州九源基因工程股份有限公司、丽珠集团新北江制药股份有限公司、齐鲁制药有限公司等 [7] - 九源基因和齐鲁制药的产品已申报超过一年，预计年内有望获批，近30家企业的临床申请亦已获受理 [7]

监管批准与适应症拓展 - 美国FDA批准诺和诺德公司的口服GLP-1药物Rybelsus®用于降低2型糖尿病成人发生重大不良心血管事件（MACE）的风险，涵盖心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风 [2] - 此次批准使Rybelsus®成为唯一获批用于降低高风险2型糖尿病患者MACE风险的口服GLP-1药物，适用于初级预防和次级预防 [5] - FDA于2019年首次批准Rybelsus®作为首个口服GLP-1药物，用于改善2型糖尿病成人的血糖控制 [9] 临床试验数据与疗效 - SOUL III期临床试验结果显示，口服semaglutide 14mg组有579名患者（12.0%）发生MACE事件，而安慰剂组有668名患者（13.8%）发生MACE事件，风险比（HR）为0.86 [5] - 与安慰剂相比，口服semaglutide 14mg在4年时展示了14%的相对风险降低，在3年时展示了2%的绝对风险降低 [6] - 研究主要终点为首次发生MACE事件的时间，结果具有统计学显著性（p=0.006）[5][6] 药物安全性概况 - 在SOUL研究中，口服semaglutide 14mg的总体安全性与之前的研究一致 [8] - 口服semaglutide 14mg组发生严重不良事件（SAEs）的比例为47.9%，低于安慰剂组的50.3% [8] - 两组最常见的SAE为心脏病（semaglutide组17.8%，安慰剂组19.8%）和感染/寄生虫病（semaglutide组15.0%，安慰剂组16.5%）[8] - 口服semaglutide 14mg组的胃肠道问题发生率略高（5.0%对比4.4%），导致停药的副作用事件发生在15.5%的患者中，而安慰剂组为11.6% [8] 公司产品管线与战略 - 诺和诺德公司已向美国FDA提交补充申请，申请批准一款用于治疗肥胖的口服semaglutide每日一次制剂，商品名为Wegovy®，预计今年晚些时候有结果 [9] - semaglutide分子在多个大规模临床试验中一贯表现出强劲的疗效，其广泛临床效应得到大量随机临床试验和真实世界证据的支持 [6][8] 行业专家观点与意义 - 专家认为口服GLP-1药物的推出是一次创新，新适应症展示了semaglutide分子的多功能性，为数百万2型糖尿病患者提供了更多治疗选择 [3] - 即使没有既往心脏病发作或中风的2型糖尿病患者依然面临更高的心血管事件风险，这凸显了需要超越血糖控制的治疗方法 [3] - Rybelsus®作为唯一获得FDA批准的口服GLP-1治疗药物，现被认可为具有显著心血管获益的药物，为未来口服创新树立了新标杆 [8]

肥胖问题的严重性与认知误区 - 中国已成为全球超重与肥胖患病率增速最快的国家，主要原因是社会劳动形态从体力主导型转向脑力密集型[4] - 肥胖会系统性破坏人体代谢机能，使人均寿命可能缩短6至14年，并显著增高罹患2型糖尿病、原发性高血压等疾病的风险[6] - 我国医学指南将肥胖的BMI诊断标准调整为≥28 kg/m²，而非世界卫生组织的≥30 kg/m²，更符合国人体质特点[7] 病理性肥胖的分类与机制 - 甲状腺功能减退症（甲减）的临床表现隐匿，典型症状包括代谢功能减退（怕冷、体重莫名增加）、神经精神系统症状（疲劳、记忆力下降）和消化系统症状（食欲不振、便秘）[8] - 库欣综合征（CS）中ACTH依赖型占临床病例的70%-80%，其特征性表现为向心性肥胖，发生率高达79%-97%，表现为满月脸、水牛背和腹部膨隆[10][11] - 多囊卵巢综合征（PCOS）患者合并高雄激素血症的比例达85%，易引发腹腔内脏脂肪异常蓄积，形成“高雄激素→腹型肥胖→胰岛素抵抗”的恶性循环[12] 遗传性与其他因素导致的肥胖 - 遗传性肥胖多与瘦素-黑皮质素通路的关键基因突变相关，这类患者在肥胖人群中占比不足5%，但通常在婴幼儿期即表现出显著肥胖特征[13][14] - 药物性肥胖涉及多种临床常用药品，包括糖尿病治疗药物（胰岛素、格列奈类、磺脲类）、精神科用药（奥氮平等抗精神病药）和抗炎药物（糖皮质激素）[18] - 心理因素如焦虑、压力和抑郁会引发暴饮暴食、久坐等不健康行为模式，成为推动肥胖流行的重要诱因[19] 肥胖的科学认知与管理 - 肥胖本质上是一种需要长期管理的慢性代谢性疾病状态，其背后隐藏着从不良生活习惯、环境因素到内分泌紊乱等多种复杂致病因素[20][21] - 对于婴幼儿期（5岁前）即出现明显肥胖、合并生长发育迟缓或先天结构畸形等特征的人群，建议进行肥胖相关基因检测以明确病因[15][16]

全球肥胖趋势的城乡差异逆转 - 传统观念认为肥胖是“城市病”，但《自然》杂志最新研究颠覆了这一认知，指出农村已成为全球BMI上升的主要推动力[7][16] - 1985年至2017年间，全球女性平均BMI从22.6升至24.7，男性从22.2升至24.4，相当于人均体重增加5-6公斤[12] - 农村地区贡献了全球BMI增量的一半以上，在低收入和中等收入国家这一比例高达80%以上[16] 城乡BMI变化的具体数据 - 过去三十多年，农村女性和男性平均BMI均上涨2.1 kg/m²，而城市女性和男性涨幅仅为1.3和1.6 kg/m²[15] - 中国大陆农村男性BMI从20.9升至23.9，城市男性从22.0增至24.7，中国成为全球体重增长最快的国家之一[18] - 2017年数据显示，在高收入国家农村的超重和肥胖问题已经超过城市[20] 农村肥胖问题加剧的原因分析 - 农村居民面临收入和教育水平较低、生活资源有限、健康食品价格上涨以及运动设施稀缺等不利条件[20] - 中低收入国家农村生活方式“城市化”，农业交通改善使超加工食品供应便利，机械化导致活动量减少[20] - 除了撒哈拉以南非洲和南亚等少数区域，全球大多数国家农村的超重和肥胖已成为比饥饿更突出的健康威胁[20] 政策启示与研究方向转变 - 研究建议各国应优先出台针对农村的干预战略和政策，关注这一常被忽略的关键人群[21] - 城市环境能提供更优质营养、体育娱乐资源和健康保障政策，而农村地区普遍缺乏这些条件[20] - 需要重新思考对策，寻找应对全球健康挑战的新方向，改变将“城市化”视为肥胖主因的传统观点[18][20]

核心观点 - 使用司美格鲁肽或替尔泊肽等GLP-1类减肥药的患者需注重高质量饮食以避免营养不良并保持健康活力 [4][5] - 建立并保持健康的饮食习惯对于长期维持减肥效果和实现最佳健康至关重要 [6][9] - 单纯关注减肥不足以实现最佳健康 在药物治疗期间进行彻底的营养评估和详细指导是必要的 [13][14] 新膳食指南具体建议 - 服用减肥药的女性每日热量摄入为1200至1500卡路里 男性为1500至1800卡路里 [10] - 每日蛋白质摄入量应超过60至70克 建议来源包括豆类、海鲜、瘦肉、家禽、低脂乳制品和鸡蛋 [10] - 健康碳水化合物应占总能量摄入的45%至65% 添加糖摄入量限制在10%以下 建议食用全谷物、坚果、种子、水果、蔬菜和奶制品 [10] - 脂肪应占能量摄入的20%至35% 饱和脂肪摄入量限制在10%以下 建议食用坚果、种子、鳄梨、植物油、多脂鱼和海鲜 [10] - 女性每日纤维摄入量约为21至25克 男性为30至38克 水果、蔬菜和全谷物是推荐来源 可辅以补充剂 [10] - 每日液体摄入量为两到三升 包括水、低热量饮料和低脂乳制品 应限制或避免咖啡因 [11] - 建议补充多种维生素、钙和矿物质以确保足够的微量营养素摄入 [12] 专业医疗支持与监测 - 医生应在患者服药期间监测其饮食摄入量 以避免出现营养不良迹象 [13] - 许多患者需要详细的饮食指导 以确保饮食质量 避免营养缺乏和过度肌肉损失 [14] - 礼来公司全球医疗事务执行总监表示 该指南旨在为临床医生提供支持患者获得最佳营养和医疗效果的工具 [9]