研究核心观点 - 运动结合GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）治疗在停药后一年内能更有效地维持减肥效果和改善身体成分，优于单一疗法[6] - 联合治疗组在治疗终止后一年（第104周）比单一药物组额外减重5.1公斤，体脂率下降2.3%，并成功维持至少10%的体重减轻[13] - 每周仅需两小时的监督运动即可帮助患者在停药后避免体重显著反弹，联合治疗组体重反弹仅2.5公斤，而单一药物组反弹达6.0公斤[14][17] 研究背景 - 肥胖是2型糖尿病和心血管事件的重要风险因素，GLP-1受体激动剂如司美格鲁肽和替尔泊肽已被证明能在68-72周治疗期内有效减轻体重[7] - 由于胃肠道副作用和高成本，约半数患者在处方第一年内停止GLP-1治疗，停药后体重反弹是重大挑战[7][8] - 运动作为一种低成本、可持续的干预措施，与GLP-1药物结合可能改善停药后的体重维持效果[8] 研究方法 - 研究为随机对照试验，招募18-65岁肥胖个体，排除糖尿病患者，所有参与者先进行8周低热量饮食[11] - 参与者被随机分为四组：利拉鲁肽+常规活动、安慰剂+常规活动、联合锻炼+安慰剂、联合锻炼+利拉鲁肽，干预为期52周[11] - 在52周主动干预结束后，进行为期一年的治疗后随访研究，评估体重维持情况[12] 研究结果 - 联合治疗组在身体成分方面表现最佳，有效降低了脂肪百分比、腰围和脂肪量[13] - 单一利拉鲁肽治疗组虽然在干预初期体重减轻，但在治疗终止一年后体重增加最多，达6公斤[13] - 联合治疗带来的显著减重可能降低了体育锻炼的障碍（如膝盖问题），但维持运动仍需结构化和监督计划[16] 研究结论与意义 - 研究结果表明，在GLP-1药物治疗方案中加入监督锻炼，能使患者在治疗终止一年后更好地维持健康体重和身体成分[16] - 实现可持续的体重维持需要跨学科方法和更个性化、专业的患者洞察，而非简单告知健康饮食和活动[16] - 将有氧运动与阻力运动相结合，并维持每周约两小时的锻炼习惯，是停药后避免体重反弹的有效策略[17]

▍ 辉瑞与阿斯利康降价风潮：减重药市场将迎何种变局？ 2025年10月10日，阿斯利康宣布与美国政府达成药价优惠协议。根据协议，针对持慢性病处方的符合条件患者，阿斯利康将通过"直 面消费者"渠道销售药品，最高可给予80%折扣；同时加入TrumpRx.gov平台，让患者能以现金折扣价直接购买其产品。作为回报，阿 斯利康获得三年免关税期，以推动美国本土生产，确保其在美销售的产品均在境内制造。此前的9月30日，辉瑞也已与美国政府达成类 似协议。 这两起协议是特朗普"60天降价令"之后，药企与政府在药价管制上的重大探索。"60天降价令"是2025年7月特朗普致信17家跨国药 企，要求其将美国药价降至"最惠国价格"水平。在这17家企业中，诺和诺德、礼来、艾伯维、辉瑞、阿斯利康、赛诺菲、安进、再生 元等八家都在减重药领域有所布局。 整理 | GLP1减重宝典内容团队 ▍ 降价催生新格局：从价格战走向价值竞争 短期来看，如果 GLP-1 等减重药被纳入政府谈判体系，制药企业的营收与利润将受到明显冲击。部分承压较大的中小企业可能退出， 研发投入或被压缩，营销资源也可能向核心产品倾斜。 但从长期看，减重药市场的竞争焦点将从"谁 ...

文章核心观点 - 危重症时机体通过复杂的代谢重组来支持免疫防御和生存，其中肝脏、脂肪组织和骨骼肌的代谢调整至关重要[6][7][9] - 免疫细胞经历代谢重编程（如Warburg效应）以快速获得能量和生物合成前体，而肌肉和脂肪组织分解为免疫活动提供底物[16][20][22] - 代谢中间产物通过表观遗传机制调控炎症基因表达，影响患者预后，未来研究需聚焦于代谢路径干预以改善临床结局[17][27] 代谢调节基本原则 - 危重症下代谢优先保障免疫与炎症细胞需求，导致肌肉和脂肪组织大量分解以提供能量和物质[10] - 正常情况下脂肪因高能量密度（9 kcal/g）成为主要能量储备，蛋白质分解能效低（4 kcal/g）且损害细胞功能[10][11] - 底物氧化存在线粒体氧化磷酸化（高效产ATP）和非线粒体方式（如糖酵解），缺氧时丙酮酸转为乳酸维持糖酵解[11] 系统代谢变化 - 危重症时肝脏和肾脏糖异生活动增强，利用乳酸、甘油和氨基酸，Cori循环在葡萄糖再生中起关键作用[13] - 炎症加速脂肪分解释放游离脂肪酸和甘油三酯，脂质代谢紊乱与疾病严重程度相关，低HDL提示不良预后[13] - 高胰岛素水平和线粒体脂肪酸转运障碍限制酮体生成，可能削弱对肌肉蛋白分解的保护能力[14] - 胰岛素抵抗和高血糖常见，但强化胰岛素治疗因低血糖风险未带来一致存活收益[14] 免疫与炎症细胞的代谢重编程 - 免疫细胞通过有氧糖酵解（Warburg效应）快速获得ATP和生物合成前体，支持炎症反应但能量转化率低（2 ATP/葡萄糖 vs 线粒体30 ATP）[16] - 代谢中间产物如琥珀酸、衣康酸通过影响组蛋白修饰和DNA甲基化调控基因表达，例如衣康酸可抑制NLRP3炎症小体活性减少IL-1β释放[17] - M1巨噬细胞以糖酵解为主表现促炎特性，M2巨噬细胞倾向脂肪酸氧化凸显抗炎作用；效应T细胞依赖糖酵解，调节性T细胞以线粒体呼吸供能[18] 脂肪组织与骨骼肌的代谢重塑 - 危重症可能触发白色脂肪组织转化为褐色脂肪，通过UCP1介导增强产热能力[20] - 肥胖个体在危重症中存活率可能更高（肥胖悖论），或因能量储存更丰富、分泌抗炎脂肪因子或具备肌肉保护效应[20] - 泛素-蛋白酶体系统和自噬机制增强促使肌肉蛋白大量分解，MuRF1和atrogin-1是关键E3连接酶[22] - 钠泵活性提升和线粒体功能障碍促进骨骼肌乳酸生成释放，乳酸可经Cori循环转化为葡萄糖[24] - 危重病愈后肌肉再生能力受损（卫星细胞减少）、肌纤维类型变化（II型纤维萎缩）及表观遗传变化可能导致持续性肌无力[26]

肥胖评估标准与指标 - 2024版《肥胖症诊疗指南》明确指出BMI（体质指数）仍是评估肥胖的核心指标，其计算方式为体重（kg）除以身高（m）的平方 [7] - BMI分类标准为：低于18.5属低体重，18.5-23.9属正常，24-27.9属超重，≥28属肥胖（分四级）[8] - BMI具有全球通用、数据可比、与体脂率相关性良好以及肥胖并发症预警性强等优势，但对肌肉发达者、老年人及青少年的评估存在局限性 [7][8] 中心性肥胖评估指标 - 亚洲人需警惕中心性肥胖，主要评估指标包括腰围、腰臀比和腰高比 [7] - 腰围超标标准为男性≥90cm、女性≥85cm，腰臀比超标标准为男性>0.9、女性>0.85，腰高比≥0.5即为行动信号 [7][9] - 研究证实中心性肥胖指标对糖尿病、心脏病的预测性比BMI更强 [7][9] 体脂检测技术与应用 - 体脂比（体脂百分数）是评估肥胖的关键指标，男性体脂>25%、女性>30%即为超标 [9][12][15] - 主流体脂检测方法包括皮褶钳、生物电阻抗（BIA）、双能X线（DEXA）和CT/MRI，其精度、成本和适用场景各异 [11][13] - BIA法因其家用便捷性被推荐用于日常监测，但受喝水、运动影响大，建议固定时间（如晨起空腹）测量以减少误差 [13] 内脏脂肪评估与健康风险 - 内脏脂肪面积（VFA）≥80 cm²即为腹型肥胖的高危信号，是预测代谢健康风险的重要指标 [9][14] - CT/MRI是检测VFA的金标准，但成本较高（CT单次约800-1500元），日常更推荐结合腰围和BIA进行初步筛查 [14][16] - 指南建议长期久坐的白领、啤酒肚人群，即使BMI正常，也应定期评估内脏脂肪 [14]

中国减重药物市场概览 - 中国市场已上市六种减重药物，包括新一代药物司美格鲁肽、替尔泊肽、玛仕度肽以及传统药物贝那鲁肽、利拉鲁肽和奥利司他 [4] - 相较第一代药物，新一代GLP-1类药物具有更长的作用时间和更显著的减重效果 [4] - 全球范围内获批用于减重的GLP-1药物目前均为皮下注射剂型，尚无口服版本上市 [6] 药物产品特性对比 - 奥利司他为第一代药物，作用机制为抑制胃肠道脂肪酶活性以减少脂肪吸收，给药方式为随餐口服 [8] - 利拉鲁肽和贝那鲁肽为GLP-1受体激动剂，通过增加饱腹感和延缓胃排空起作用，需每日皮下注射 [8] - 司美格鲁肽为新一代GLP-1受体激动剂，每周皮下注射一次 [8] - 替尔泊肽为GIP/GLP-1双受体激动剂，GIP促进能量消耗和脂肪分解，GLP-1增加饱腹感和延缓胃排空，每周皮下注射一次 [8] - 玛仕度肽为GCG/GLP-1双受体激动剂，GCG抑制脂肪合成并促进分解，GLP-1增加饱腹感和延缓胃排空，每周皮下注射一次 [8] 临床用药指导原则 - 对于经过三个月生活方式干预后体重下降不足5%或未达预期的肥胖或超重患者，建议在医生指导下开始药物治疗 [9] - 药物选择需个体化评估，合并2型糖尿病、高血压或糖耐量异常者优先选择NuSH受体激动剂类药物 [13] - 若伴有代谢功能障碍相关脂肪肝、心血管疾病或慢性肾病，应选用具有相关临床获益的药物 [13] - 合并阻塞性睡眠呼吸暂停者，可优先使用具有相关疗效证据的药物如替尔泊肽 [13] 治疗方案与剂量管理 - 建议以小剂量起始，逐步递增，以减轻胃肠道反应 [14] - 使用治疗剂量3个月后，若体重下降超过基线5%并能维持，即视为疗效确切 [14] - 若使用最大耐受剂量3个月仍未达到体重下降5%的效果，可考虑更换其他药物 [14] - 若连续3个月足量治疗后体重下降仍不足5%，应停药并继续生活方式干预 [15] 患者评估与监测 - 肥胖诊断需综合BMI及代谢指标，肥胖定义为BMI≥28 kg/m²，超重为BMI≥24 kg/m²且伴有至少一项体重相关疾病 [12] - 需排除继发性肥胖，并评估禁忌症、合并症及心理状况 [12] - 强化治疗期前三个月应至少每月复查一次体型、体脂及代谢指标，随后每三个月评估一次 [16] 特殊人群用药管理 - 老年肥胖患者多伴肌少症，应权衡减重获益与肌肉流失风险，定期监测肌肉量 [19] - 老年患者常伴慢性疾病，需注意药物相互作用，建议起始剂量减半并根据肝肾功能调整 [19] - 择期手术或需无痛胃肠镜检查的患者，术前两周需停用替尔泊肽和司美格鲁肽，手术当天停用利拉鲁肽及贝那鲁肽 [19]

石药集团依达格鲁肽α注射液新药进展 - 石药集团附属公司石药集团百克生物开发的依达格鲁肽α注射液新药上市申请已于10月13日获中国NMPA受理 [2] - 该产品为重组人源胰高血糖素样肽-1Fc融合蛋白注射液 按治疗用生物制品1类新药申报 适应症为超重或肥胖成人的长期体重管理 [2] - 产品为每周使用一次的长效制剂 [2] 产品作用机制与临床优势 - 依达格鲁肽α注射液通过选择性结合并激活GLP-1受体 以抑制食欲和减少食物摄入机制降低体重 [4] - 产品可实现葡萄糖浓度依赖性降低血糖 并改善心血管及代谢指标 [4] - 关键3期临床试验结果显示 与安慰剂相比产品可显著降低体重、腰围、血糖、血压和血脂指标 [4] - 产品安全性和耐受性良好 胃肠道不良事件发生率及因不良事件暂停或终止治疗的发生率均更低 [4] - 剂量递增方案更快速简便 仅需4周即可达到目标维持剂量 [4] GLP-1药物行业背景 - GLP-1药物通过激活GLP-1受体 以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌 [13] - 药物可延缓胃排空并通过中枢性食欲抑制减少进食量 从而达到降低血糖和减肥作用 [13] - 行业存在司美格鲁肽、替尔泊肽、玛仕度肽、利拉鲁肽等多种GLP-1药物 [13]

公司最新临床候选药物 - 歌礼制药选择ASC35作为最新临床开发候选药物，该药物为每月一次皮下注射的GLP-1R/GIPR双重肽激动剂 [4] - 公司计划于2026年向美国FDA递交ASC35治疗肥胖症的IND申请 [4] - ASC35基于公司自主研发的人工智能辅助结构药物设计平台和超长效平台发现与开发 [4] 药物设计与体外活性 - 与替尔泊肽相比，ASC35在体外试验中对GLP-1R和GIPR的活性均提升约4倍 [4] - 药物经优化设计，具有更长的半衰期和更高的生物利用度，每次皮下注射仅需1毫升或更少体积 [4] - 每月一次给药设计有助于提升患者依从性并降低生产成本 [4] 临床前药代动力学数据 - 在非人灵长类研究中，ASC35缓释皮下制剂的平均半衰期约为14天，是替尔泊肽的6倍 [5] - ASC35静脉注射和皮下注射的药物暴露量分别比替尔泊肽高出约80%和70% [5] - 基于物种间转换一致性，ASC35在人类中的半衰期预计可达30天或更长，支持每月一次给药 [5] - 更平缓的药代曲线和更长半衰期有望在人类中带来更好的胃肠道耐受性 [5] 临床前疗效数据 - 在饮食诱导性肥胖小鼠模型中，ASC35在等摩尔剂量下使体重下降33.6%，而替尔泊肽为19.6%，相对疗效提高71% [7] - 每毫克肽的更高减重效率有利于生产放大 [7] - 前期研究显示ASC35凭借更高活性、更长半衰期、更佳生物利用度及更强减重能力，有望成为同类最佳肥胖治疗药物 [7] 联合治疗策略与技术平台 - 公司计划将ASC35作为单药及联合疗法用于治疗肥胖、糖尿病及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 [8] - 未来将探索ASC35与ASC36（每月一次胰淀素受体肽激动剂）及ASC47（每月一次脂肪靶向THRβ激动剂）的联合治疗方案 [8] - 公司的人工智能辅助结构药物设计平台和超长效平台可精确控制皮下缓释常数，实现药物稳定释放，降低峰谷波动，改善临床疗效 [8]

文章核心观点 - 欧洲肥胖研究协会发布最新指导意见，推荐司美格鲁肽或替尔泊肽应成为肥胖及大多数相关并发症的首选药物[4] - 专家指出司美格鲁肽与替尔泊肽的疗效远超其他药物，几乎应成为所有病例的首选[6] - 药物治疗并非体重管理的首选干预方式，生活方式干预应是首要手段[12] "首选药物"的确定依据 - 研究团队以患者是否存在肥胖相关并发症作为主要决策依据，并综合评估各药物在总体减重效果、并发症改善及安全性等方面的表现[8] - 基于截至2025年1月的传统和网络荟萃分析结果，当目标是实现显著体重下降时，替尔泊肽和司美格鲁肽应被视为"一线药物"[8] - 对于肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者，推荐使用替尔泊肽作为一线治疗[9] - 对于肥胖合并膝骨关节炎者，司美格鲁肽在减轻疼痛方面效果最佳，建议作为首选[9] - 对于肥胖合并糖尿病前期或2型糖尿病的患者，替尔泊肽与司美格鲁肽均推荐为一线用药[10] - 对于肥胖合并心血管疾病者，使用司美格鲁肽可显著降低主要不良心血管事件风险，被推荐为首选药物[11] - 对于肥胖合并心力衰竭患者，现有证据表明替尔泊肽或司美格鲁肽均可作为一线治疗[11] - 对于肥胖合并MASH，暂推荐替尔泊肽为一线药物，但未来算法更新可能会将司美格鲁肽纳入该适应症的一线推荐[11] 未来展望与局限 - 目前大多数药物尚未针对具体并发症进行独立验证，许多疾病的直接证据仍有限[12] - 越来越多的数据表明，这些药物在慢性肾病、神经退行性疾病、多囊卵巢综合征、部分癌症及心理健康等更广泛的并发症上也可能带来积极影响[12] "并非人人适用"的警示 - 司美格鲁肽和替尔泊肽平均疗效更高，但这并不意味着它们对每位患者都是最佳选择，有些人可能对药物反应不足或无法耐受其副作用[12] - 研究表明许多药物都能在不同人群中实现良好疗效，关键在于个体化匹配[12] - 最合适的治疗方案应基于全面评估与医患共同决策，而非单纯依赖药物排名[12]

文章核心观点 - 一项发表于《Science》杂志的新研究揭示了一条通过大脑神经元纤毛调控食欲的未知信号通路，为开发全新的抗肥胖策略提供了潜在靶点 [6] - 研究团队利用AMM（自动减数分裂定位）技术锁定Gpr45基因，发现其缺失会导致小鼠肥胖，并阐明了GPR45蛋白在纤毛内激活MC4R信号通路以调控食欲的具体机制 [7][8][9] - 针对GPR45活性的药物开发有望成为适用于更广泛肥胖患者的新治疗方向，可能单独使用或与现有药物联用 [7][9] 研究背景与意义 - 肥胖症已影响约40%的美国成年人和全球超过10亿人口，凸显了该研究的重大公共卫生意义 [6] - 近年来减肥药物在体重控制及心血管、血糖等代谢指标管理方面展现出显著益处，新研究为行业带来了新的突破口 [7] 研究方法与技术 - 研究采用AMM（自动减数分裂定位）这一结合遗传学与机器学习的新技术，能高效定位导致特定表型（如肥胖）的基因突变 [8] - 团队开发了Candidate Explorer软件，整合67项遗传特征为突变与表型关联生成概率评分，并结合CRISPR基因编辑技术验证了Gpr45基因的功能 [8] 关键研究发现 - 锁定Gpr45基因，无论自然突变或CRISPR敲除该基因，小鼠在普通饮食下均出现肥胖，且在六周龄时即因进食量显著增加而出现异常体重增长 [8] - GPR45蛋白在下丘脑神经元的初级纤毛中高度表达，并充当转运体将Gαs蛋白运至纤毛内以激活MC4R信号通路；GPR45缺失将导致此通路失效，引发暴饮暴食 [9] 未来应用前景 - 现有针对MC4R的药物仅适用于罕见基因变异引发的肥胖，因存在多组织表达带来的不可控风险，未能惠及广大患者 [9] - 未来可开发增强GPR45活性的药物，为更广泛的肥胖患者群体提供新的治疗希望，并可能实现与现有减重药物的联合应用 [7][9]

内分泌早知道 . 深度分享内分泌用药经验、病例剖析、指南专业解读并紧跟国内外内分泌领域前沿进展，「每医健」旗下内容平台。 以下文章来源于内分泌早知道 ，作者关注内分泌的 全球肥胖问题持续加剧，中国超重及肥胖人群已突破6.1亿大关。在众多体重管理策略中，膳食干预作为生活方式调整的核心手段，低 碳水化合物饮食与限时进食模式因其显著效果备受科研界关注。 Ce ll Re p orts Me di c i ne最新发表了华中科技大学刘刚教授团队的重要研究成果，该研究通过为期12周的严格膳食干预试验，首次证实 即使在相同热量限制（减少25%）条件下，健康型低碳水膳食联合限时饮食仍能产生显著的额外减重效益 ，并揭示其对肠道微生物组 的深远影响。 这项创新性研究采用标准化供餐模式，发现干预结束后虽然出现预期中的体重回升现象，但健康型低碳水膳食的减脂效果具有显著持续 性， 在干预终止28周后仍能维持 。更值得关注的是，研究团队通过先进机器学习技术，成功鉴定出与减重效果高度相关的生物标志物 组合，并据此 开发出具有临床应用前景的预测模型 （已获国家发明专利保护，专利号CN202411331 775.7）。这些发现不仅为理解不 ...