GLP-1受体激动剂概述 - GLP-1受体激动剂通过模拟人体GLP-1激素作用，实现控制血糖和抑制食欲的双重效果[6] - 天然GLP-1在糖尿病患者和肥胖患者体内存在分泌量减少和作用较差的现象[6] - 药物通过促进胰岛素分泌、抑制升糖素分泌、延缓胃排空来调节血糖，并通过下丘脑产生饱腹感控制体重[6] 药物发展历程 - 最早上市的GLP-1受体激动剂为exenatide，源于希拉毒蜥唾液成分exendin-4，与人体GLP-1结构相似度53%，需每日注射两次[7] - 利拉鲁肽通过重组DNA技术制成，与人体GLP-1结构相似度达97%，每日注射一次[7] - 司美格鲁肽与天然GLP-1氨基酸序列同源性达94%，可实现每周注射一次[7][13] - 国内已上市产品包括exenatide、lixisenatide、利拉鲁肽、dulaglutide、司美格鲁肽等[7] 利拉鲁肽临床数据 - 在20周临床试验中，每日注射利拉鲁肽1.2mg、1.8mg、2.4mg、3.0mg组分别减重4.8kg、5.5kg、6.3kg、7.2kg，安慰剂组减重2.8kg[9] - 延长至52周时，利拉鲁肽3.0mg组比安慰剂组多减重5.8kg，比orlistat组多减重3.5kg[10] - 在SCALE研究中，56周时利拉鲁肽3.0mg组平均减重8.4kg，安慰剂组减重2.8kg；利拉鲁肽组63.2%患者减重≥5%，33.1%减重≥10%[11] - 利拉鲁肽于2014年获美国FDA批准3.0mg剂量用于减重，商品名Saxenda[12] 司美格鲁肽临床数据 - STEP 1研究显示司美格鲁肽组体重平均下降14.9%，超三分之一患者体重下降超20%，安慰剂组仅减重2.4%[15] - STEP 2研究中司美格鲁肽使2型糖尿病肥胖患者体重平均减少10.6%，安慰剂组为3.1%[15] - STEP 3研究中司美格鲁肽联合行为治疗实现16%体重减轻（约17kg），75.3%患者减重超10%，安慰剂组减重5.7%（约6kg）[15] - STEP 4研究中持续使用司美格鲁肽使体重减轻18.2%，平均减少17.8kg[16] - STEP 5研究108周数据显示司美格鲁肽结合生活方式干预使体重持续降低15.2%[16] - STEP 6研究针对东亚人群显示体重减轻超15%，腰围和内脏脂肪显著下降[16] - STEP 8研究显示司美格鲁肽疗效优于利拉鲁肽，38.5%患者减重超20%，55.6%减重超15%[16] - 司美格鲁肽于2021年6月获美国FDA批准每周一次2.4mg剂量用于长期控制肥胖，是2014年以来首款获批新药[17] 口服剂型进展 - 司美格鲁肽口服片在PIONEER全球III期研究中涵盖11,505名2型糖尿病患者，证实其降糖和减重效果[18] - PIONEER PLUS试验显示25mg和50mg口服司美格鲁肽在52周治疗中HbA1c降幅达1.9%和2.2%，14mg组为1.5%；体重减少7.0kg和9.2kg，14mg组减重4.5kg[20] - OASIS 4研究显示口服司美格鲁肽25mg组体重平均下降13.6%，安慰剂组为2.2%；若完成治疗，减重幅度可达16.6%[21]

整理 | GLP1减重宝典内容团队 诺和诺德正在经历一次重要的领导层过渡，这一变动是由公司最大股东——Novo基金会推动的，该基金会呼吁采取更加激进的措施来 振兴这家丹麦制药巨头。根据变动，董事会主席Helge Lund和另外六名董事成员将辞职，前CEO Lars Rebien Sørensen将再次担任 CEO，并同时担任基金会的首席执行官。 Sørensen曾在2000年至2016年期间担任Novo Nordisk的CEO，他在周二的电话会议中对公司的未来表示信心。他表示："在Mike Doustdar担任新CEO的情况下，实施中的转型计划和重新组成的董事会，我相信Novo Nordisk有一支强大的领导团队，完全致力于成 功。" 随着Sørensen的回归，公司将更加受到Novo基金会的控制，基金会是一个慈善组织，拥有Novo Holdings，并通过它管理基金会的投 资，持有Novo Nordisk和Novonesis的控股权。Sørensen计划在CEO职位上停留两到三年，但他强调，基金会不打算长期参与："这不 是我们希望的治理结构。" 根据周二的公告，诺和诺德将在11月召开临时股东大会（EGM）， ...

以下文章来源于内分泌早知道 ，作者关注内分泌的 内分泌早知道 . 深度分享内分泌用药经验、病例剖析、指南专业解读并紧跟国内外内分泌领域前沿进展，「每医健」旗下内容平台。 肥胖不仅是身材问题，更是健康"隐形杀手"！世界卫生组织早已将肥胖列为十大慢性疾病之一，它与代谢异常、心脑血管疾病、慢性肾 病乃至多种癌症都密切相关。最新研究发现，肥胖还会对大脑造成不可逆的损伤！ ◆ BMI指数暗藏健康密码 ▍中国近半人口面临超重困扰 最新数据显示，我国超重和肥胖人群比例高达49%。虽然我国不是肥胖率最高的国家，但庞大的人口基数使我们成为全球肥胖人口最多 的国家。这个数字背后，隐藏着巨大的健康危机。 国际通用的身体质量指数（BMI）是衡量肥胖程度的重要指标，计算公式为：体重（kg）÷身高²（m²）。国际标准将BMI 1 8.5- 25视 为正常范围，超过2 5为超重，30以上则达到肥胖标准。需要注意的是，中国采用更严格的BMI标准：1 8.5- 23.9为正常，24- 27.9为超 重，≥2 8即属于肥胖。 ◆ 惊人发现：肥胖让大脑提前衰老 首都医科大学最新研究揭示，体重超标会导致大脑白质病变加剧，脑容量缩小。更令人震惊的是， ...

以下文章来源于肥胖世界ObesityWorld ，作者欢迎订阅 肥胖世界ObesityWorld . 《肥胖世界》Obesity World - 同步传真肥胖及代谢国际新学术进展，为医学减重临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁，「每医健」旗下内容平台。 肥胖已成为当今社会普遍存在的健康难题，深入了解其生物学机制，对于研发更有效的肥胖治疗手段至关重要，这也让我们有望摆脱单纯"少 吃"来防治肥胖的传统思路。 目前，主流的减肥方法多以抑制食欲为核心，但这种方式往往会导致身体自动降低能量消耗，结果就是体重反复反弹。即使是目前流行的 GLP-1类减肥药（如司美格鲁肽），停药后体重回升依然十分常见。 虽然控制饮食对减肥有帮助，但想要获得更持久的效果，提高能量消耗同样不可或缺。特别是在某些类型的肥胖中，能量消耗的作用甚至超过 了能量摄入。 2024年8月28日，牛津大学Ana I. Domingos团队（博士生Yitao Zhu为第一作者）在国际权威期刊《Nature》发表了题为"Sympathetic neuropeptide Y protects from obesity by sustaining thermoge ...

文章核心观点 - GLP-1类药物注射笔中存在被称为“黄金剂量”的剩余药液 但专家一致认为使用这部分药物存在显著风险 应予以妥善丢弃 [4][9][12] GLP-1类药物市场与应用 - GLP-1类药物如Ozempic和Mounjaro用于治疗2型糖尿病和减肥 部分药物如Zepbound和Wegovy专门用于减肥 [6] - 截至2024年 约12%的美国成年人曾使用过GLP-1类药物 [7] - 用于治疗肥胖的GLP-1处方数量自2019年至2024年增长了586.7% [7] “黄金剂量”的成因与性质 - “黄金剂量”指预填充注射笔在使用四剂量后残留的少量液体 例如每支Mounjaro笔含2.4毫升药液 每剂使用0.6毫升 [9] - 剩余液体是预先设计的过量部分 旨在确保每次注射完全给药并弥补注射过程中的微小差异 并非额外剂量 [9] - 注射笔的设计包含内置过量部分用于首剂注射 生产商建议在完成四剂量或首次使用后30天内丢弃注射笔 [12] 使用“黄金剂量”的风险 - 使用剩余药液可能导致剂量不足或剂量过多 增加恶心、呕吐、腹泻或便秘等副作用风险 [9] - 打开注射笔的过程可能不洁净 使用户面临感染、脓肿甚至败血症的风险 [11] - GLP-1注射笔设计仅保持无菌状态四周 超时使用剩余剂量可能无法保持无菌性 有将细菌引入体内的风险 [11] - 擅自增加剂量以期更快减肥不可取 副作用与剂量相关 过快增加剂量可能导致更严重的副作用使患者无法耐受药物 [12] 行业建议与动向 - 专家强烈建议患者安全丢弃注射笔 取下针头丢入锐器处置容器后丢弃空笔 [12] - 患者应遵循处方指示 在调整治疗前咨询医疗团队 自行调整剂量可能带来健康风险 [12] - 使用剩余药物的潜在风险已促使Mounjaro的生产商Eli Lilly重新设计其注射笔以去除多余液体 [11]

文章核心观点 - 危重症状态下机体通过复杂的代谢重组来支持免疫防御和生存，这一过程涉及底物利用优先级改变、免疫细胞代谢重编程以及脂肪和肌肉组织的动态分解[6][7][9] - 代谢重组的核心目标是重新分配能量和生物合成前体，优先保障免疫与炎症细胞在感染或损伤时的快速增殖和功能执行[9][10] - 表观遗传机制和特定代谢中间产物在调节炎症反应中起核心作用，未来研究需聚焦于受损的免疫代谢路径以改善临床结局[7][17][27] 代谢调节基本原则 - 正常情况下代谢按葡萄糖/糖原→脂肪→蛋白质顺序供能，脂肪因高能量密度（9千卡/克）成为主要储备，蛋白质分解能效低（4千卡/克）且损害细胞功能[10] - 危重症时代谢优先级转向保障免疫细胞需求，导致肌肉和脂肪组织大量分解以提供碳源和能量，蛋白质储备约24,000千卡，脂肪储备约100,000千卡[10][11] - 底物氧化存在线粒体氧化磷酸化（高效产ATP）和非线粒体方式（如糖酵解），缺氧时丙酮酸转乳酸维持糖酵解，Warburg效应支持免疫细胞快速功能[11] 系统代谢变化 - 糖异生活动增强，肝脏和肾脏利用乳酸、甘油和氨基酸生成葡萄糖，Cori循环能量效率低但对葡萄糖再生关键[13] - 脂肪组织加速分解释放游离脂肪酸和甘油三酯，脂代谢紊乱与疾病严重度相关（如低HDL提示不良预后），特定促消退脂质介质有助炎症消退[13] - 酮体生成受高胰岛素和线粒体障碍限制，可能削弱对肌肉蛋白分解的保护能力；胰岛素抵抗常见但强化胰岛素治疗未带来一致存活收益[14] 免疫与炎症细胞代谢重编程 - 免疫细胞通过Warburg效应（有氧糖酵解）快速获取ATP和生物合成前体，支持炎症反应但能效低（1葡萄糖生成2ATP，线粒体代谢约30ATP）[16] - 代谢中间产物如琥珀酸、衣康酸和α-酮戊二酸通过影响组蛋白修饰和DNA甲基化调控基因表达，例如衣康酸可抑制NLRP3炎症小体并减少IL-1β释放[17] - M1巨噬细胞以糖酵解为主（促炎），M2巨噬细胞倾向脂肪酸氧化（抗炎）；效应T细胞依赖糖酵解，调节性T细胞以线粒体呼吸供能[18] 脂肪组织与骨骼肌代谢重塑 - 白色脂肪可能褐变为褐色脂肪，通过UCP1介导增强产热；肥胖悖论显示肥胖者危重症存活率可能更高，或因能量储备丰富、抗炎因子分泌或肌肉保护效应[20] - 肌肉蛋白通过泛素-蛋白酶体系统和自噬机制分解，关键E3连接酶为MuRF1和atrogin-1；钠泵活性提升和线粒体障碍促进乳酸生成，后者可经Cori循环转化葡萄糖[22][24] - 危重症后肌肉再生能力受损（卫星细胞减少）、肌纤维类型变化（II型纤维萎缩）及表观遗传改变可能导致持续性肌无力[26]

公司融资与业务模式 - CVS Health Ventures领投Knownwell公司2500万美元战略融资[2][4] - Knownwell已筹集超过5000万美元资金[4] - 公司提供代谢健康服务、初级保健、营养咨询和行为健康护理，并根据情况开具GLP-1类药物[2] - 商业模式采用由医生主导的综合管理模式，结合营养咨询、行为健康和远程监测，强调长期效果和患者体验[4] - 与传统的GLP-1减重平台形成鲜明对比，传统平台依赖快速开处方和高频订阅，侧重于药物销售和用户增长[4] 服务覆盖与合作伙伴 - Knownwell在全国范围内提供虚拟医疗服务，并在亚特兰大、波士顿、芝加哥和达拉斯地区设有线下诊所[2] - 公司接受商业保险、联邦医疗保险（Medicare）和医疗补助（Medicaid）等保险[2] - 通过与Eli Lilly的LillyDirect平台合作，扩大服务范围，患者可通过LillyDirect访问Knownwell的医生进行面对面和虚拟护理[7] 行业趋势与战略意义 - GLP-1类药物价格可能下降至每月150美元，导致竞争壁垒从药物套利转向护理整合[7] - 远程医疗品牌如Ro、Hims每月收费199至599美元，面临利润压力，除非发布结果并与支付方整合[7] - 制造商通过直接渠道（如LillyDirect）和经过审查的合作伙伴引导患者，支付方和雇主将GLP-1类药物作为与结果挂钩的慢性病福利[7] - CVS Health Ventures的投资标志着肥胖症治疗从以药物为中心向以结果为导向的综合管理模式转变[7][8] - 投资反映美国肥胖症治疗市场的结构性调整，认可"以患者为中心、以结果为导向"的模式[4][8]

文章核心观点 - 全球内分泌学领域ENDO2025峰会发布《糖尿病合并妊娠临床管理国际指南》 该指南由美欧两大权威学会联合制定 采用"十大情境对应十大方案"架构 为糖尿病孕产妇健康管理提供全新标准[4] - 指南针对孕前糖尿病（PDM）患者 涵盖从孕前准备到分娩管理的全周期环节 提供基于最新循证医学证据的阶梯式建议 每个推荐意见均标注证据等级[4] - 这是近五年来国际内分泌学界针对该领域首次发布的跨大洲联合指南 权威性获得与会专家一致认可[4] 孕前糖尿病（PDM）合并妊娠管理指南 - 孕前糖尿病（PDM）指女性在怀孕前已确诊的糖尿病 包括1型和2型糖尿病 过去20年PDM患病率增长了一倍[6] - PDM孕妇面临更高的妊娠风险 如胎儿异常生长（巨大儿或低体重儿）、早产、死胎 以及新生儿并发症（低血糖、呼吸窘迫、黄疸等）[6] - PDM患者的全程管理从备孕到产后都至关重要[6] 最新血糖管理指南十大核心建议（上篇） - 所有育龄期糖尿病患者在就诊时均应被询问备孕计划 该建议适用于所有PDM患者（1型及2型）[8][10] - 有生育能力的糖尿病患者若无怀孕计划应采取避孕措施 避孕咨询应尊重患者意愿 采取"以患者为中心"的沟通模式[11][12] - 2型糖尿病患者应在备孕前停用GLP-1受体激动剂（GLP-1RA） 而非怀孕后才停药 突然停用可能导致血糖飙升、体重反弹 增加胎儿畸形和流产风险[15][16] - 不推荐胰岛素治疗的2型糖尿病孕妇常规联合使用二甲双胍 目前证据不足以支持其在妊娠期与胰岛素联用的安全性及必要性[18][19] - 每日碳水化合物既可限制（<175克）也可保持常规摄入（>175克）需个体化调整 碳水摄入既不可过量也不宜过少 建议通过专业营养评估确定安全范围[20][22] 最新血糖管理指南十大核心建议（下篇） - 动态血糖仪（CGM）和指尖血监测（SMBG）两种监测方式均可选择 普通2型糖尿病孕妇无需强制使用CGM[24][26] - CGM患者血糖控制目标采用妊娠期标准 空腹＜5.3mmol/L 餐后1h＜7.8mmol/L 餐后2h＜6.7mmol/L 目标范围3.5-7.8mmol/L T1DM达标率需＞70%[25][26] - 1型糖尿病（T1DM）孕妇胰岛素方案优先选择智能闭环泵 智能闭环泵优于传统胰岛素泵和每日多次注射 建议妊娠前开始适应使用[28][29] - 分娩时机建议风险评估后提前分娩 即使血糖控制良好 38周后继续妊娠风险可能大于获益[29][30] - 产后必须进行专业糖尿病管理 包括妊娠终止或流产患者同样适用 管理重点包括血糖控制水平、用药方案调整、并发症筛查等[30][33]

司美格鲁肽的减肥效果差异性 - 司美格鲁肽的减肥效果并非对所有人都相同，个体反应更多取决于遗传因素 [4] - 一项针对84名肥胖患者的研究显示，“饥饿肠阳性”患者在用药9个月后体重减轻14%，而“饥饿肠阴性”患者仅减轻10% [6] - 用药12个月后，“饥饿肠阳性”患者体重减轻达19%，而“饥饿肠阴性”患者体重减轻仍维持在10%左右 [6] 健康生活方式的重要性 - 即使服用司美格鲁肽等减肥药，保持健康饮食和定期锻炼仍然至关重要 [7] - 锻炼有助于燃烧卡路里、促进新陈代谢、维持整体健康和心脏健康 [9] - 建议每周至少进行150分钟有氧运动（如快走或骑自行车），并分三天完成，同时每周至少两天进行力量训练以锻炼肌肉和改善胰岛素敏感性 [9] 停药后的体重反弹问题 - 司美格鲁肽的减肥效果在持续服药期间有效，停药后可能出现体重反弹，这与肥胖作为一种慢性疾病的特性相关 [10] - 在服用GLP-1类药物期间进行运动的人，停药后未出现同样的体重反弹倾向 [12] - 长期维持健康饮食和锻炼方案对于稳定体重管理结果至关重要，回归久坐生活方式会导致体重快速恢复 [12] 司美格鲁肽的潜在治疗应用扩展 - 司美格鲁肽及其他GLP-1类药物除调节血糖和减肥外，正在被研究用于治疗酒精使用障碍、多囊卵巢综合症、非酒精性肝病等多种疾病 [13] - 针对睡眠呼吸暂停的应用显示，礼来公司的替尔泊肽在3期试验中可将肥胖患者的睡眠呼吸暂停严重程度降低近三分之二 [14]

研究核心发现 - 英国一项涉及7.1万余名中老年人的长期追踪研究首次结合运动总量与强度分布双维度分析 揭示快走运动能有效延长寿命 [4][7] - 研究通过高精度加速度计客观监测 在近7年随访期间记录1719例死亡病例 首次量化运动强度与寿命的关系 [7] - 研究突破性证实 即便运动总量不变 仅提升运动强度即可带来显著寿命增益 女性平均延长1.7年 男性在中低活动量时同样获益1.7年以上 [7] 运动强度与寿命延长的量化关系 - 60岁人群若保持运动量与强度双高 女性预期寿命可达95.6岁 男性94.5岁 较最低活动组女性多活3.4年 男性多活4.6年 [7] - 对于久坐人群 每日追加10分钟快走可使女性延长0.9年 男性延长1.4年寿命 若增至30分钟 延寿效果跃升至女性1.4年 男性2.5年 [8] - 运动强度的健康溢价独立存在于各年龄段 且不受BMI 慢性病等因素干扰 研究结果在不同年龄层和体质人群中呈现显著一致性 [5][8] 最佳运动方案与执行策略 - 达到微喘但能交谈的快走强度是触发健康效益的黄金标准 这种强度能有效改善心肺功能 调节代谢水平并降低慢性病风险 [4][8] - 研究强调运动效益更取决于强度而非持续时间 对绝大多数普通人而言 在日常场景中穿插快走即可激活运动防癌抗衰的生理机制 [4][8] - 将部分日常步行替换为快走节奏是最易执行的长寿策略 研究指出动得更有质量比动得更久更重要 [8]