减重药物领域核心靶点GIPR的作用机制新发现 - 文章核心观点：近期《自然·代谢》杂志发表的两项重磅研究，揭示了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)在减重作用中令人困惑的“双向”机制之谜，即无论是激活还是抑制GIPR都能达到减重效果，但两者的作用通路截然不同，这标志着抗肥胖药物研发进入了一个基于精准机制理解的新时代[5][11] GIPR“双向”作用的机制解析 - 德国Gutgesell团队研究发现，GIPR激动剂与拮抗剂的作用机制完全不同：激动剂主要作用于GABA能神经元，而拮抗剂的减重作用则完全依赖于GLP-1R信号转导，两者在中枢神经系统中激活的神经元群也截然不同[5] - 单核RNA测序分析近30万个细胞显示，GIPR拮抗剂和激动剂在大脑中诱发的转录反应几乎完全相反[11] - 在脑干背侧迷走神经复合体中，GIPR拮抗剂引起的转录反应与GLP-1R激动剂高度相似，均调控突触形成和神经可塑性相关基因表达[11] - 基因敲除实验证实，敲除小鼠全身GIPR后，激动剂和拮抗剂的减重作用均消失；但仅敲除中枢GABA能神经元上的GIPR时，只有激动剂失效，拮抗剂仍然有效[8] - 关键机制验证：当敲除GLP-1R后，GIPR拮抗剂的减重作用消失，证明GIPR拮抗通路依赖于GLP-1R信号[8] 基于新机制的双靶点药物研发进展 - 长效GIPR激动剂本身就能抑制食欲、促进减重，且其作用通路与GLP-1R激动剂不重叠，两者联合使用产生的效果超过简单相加[8] - GIPR拮抗剂同样能在实验动物中实现降食欲、减重效果，且与GLP-1R激动剂联合使用时效果更佳[8] - 安进(Amgen)团队开发了一种GIPR-Ab/GLP-1肽抗体偶联药物(即AMG133)，该药物能阻断GIPR并激活GLP-1R[6][11] - 研究证实，AMG133只有在大脑同时存在GIPR和GLP-1R时才能充分发挥抗肥胖效果[6][11] - 该药物在多种动物模型和人体中均表现出有效且耐受性良好的减重效果，主要分布于脑室周围器官[11] - AMG133作为一款双特异性杂交抗体，能同时激动GLP-1R和拮抗GIPR，目前已进入2期临床试验[8] 行业背景与现有药物 - 在减重药物领域，司美格鲁肽作为GLP-1R激动剂，通过刺激胰岛素分泌、调节代谢和抑制食欲，实现了显著的减重效果，掀起了全球减重药物革命[5] - 肠促胰岛素激素家族是人类对抗肥胖的宝库，除GLP-1R外，GIPR已成为近年来的研究热点[5] - 双靶点减重药物替尔泊肽是同时激动GIPR和GLP-1R的代表作，已经证明了GLP-1R和GIPR共激动的显著减重效果[5][8]

文章核心观点 - 司美格鲁肽等GLP-1减重药物需遵循长期治疗方案，不应作为短期“急救针”滥用，否则可能导致疗效不佳、体重反弹及不良反应增加 [2][6] - 肥胖被医学界确立为由过量脂肪引起的慢性疾病，需要像高血压一样进行长期管理，目前尚无根治手段，维持疗效需长期用药 [8][10] - 减重过程中出现平台期是身体的正常生理保护机制，与基础代谢率下降和体重调定点有关，通过综合调整生活方式和坚持用药可以突破 [13][15][16] 司美格鲁肽用药的误区与正确方式 - 存在“跟风式用药”现象，部分使用者将其视为“应急瘦身针”，不规律注射或自行停药，导致体重反弹和不良反应增多 [2] - 药物通过调节食欲和延缓胃排空发挥作用，需维持稳定血药浓度才能达到理想效果，随意中断会打破代谢节奏，可能加重胃肠道反应甚至诱发胰腺炎 [6] - 此类药物属于需数月甚至数年规范化治疗的慢性病管理手段，并非短期解决方案，用药初期需每月监测肝肾功能、血糖，后期每3-6个月评估一次 [6] - 医学专家建议减重不宜片面求快，一个月减重5到8斤为宜，以避免身体机能紊乱和免疫力下降 [6] 坚持长期用药的临床证据 - STEP 5试验显示，持续用药2年配合生活方式干预，司美格鲁肽组体重较基线降低15.2%，且77.1%的患者体重减轻至少5% [7] - SELECT试验表明，肥胖/超重患者连续4年注射司美格鲁肽后，平均减重约10%，且体重减轻持续65周未见反弹，腰围减少7.7厘米 [7] - 达到目标体重后停药是错误的，因为肥胖是慢性病，目前无法彻底治愈，维持疗效需要长期用药，类似于高血压的持续治疗 [7] 肥胖的疾病属性与健康危害 - 医学界已明确肥胖为慢性疾病，76.8%的肥胖患者和94.6%的医生持此观点，世界肥胖联盟、美国医学会等权威机构均推荐将其纳入慢性病管理 [8] - 肥胖会导致多系统损害，引发包括2型糖尿病、心脑血管疾病、脂肪肝、关节炎等多种并发症，并增加抑郁、焦虑等精神健康风险 [11] - 肥胖相关并发症显著推高医疗费用，例如使高血压相关费用增加17.6%，血脂异常增加10.9%，糖尿病增加9.2% [11] - 长期研究显示，肥胖显著增加死亡风险，BMI≥95%的青少年未来冠心病死亡风险增加4.89倍，卒中风险增加2.64倍，全因死亡率增加1.68倍 [11] - 肥胖缩短预期寿命，BMI在40-50 kg/㎡的人群活到70岁的机会仅为50%，而正常BMI人群为80% [12] 减重平台期的成因与机制 - 平台期出现的主要原因是基础代谢率下降，当体重减少约5公斤时，人体会自动下调基础代谢率，使身体进入能量储存模式 [13] - 体重调定点理论指出，人体存在一个“自然调定点”，身体会通过调节代谢和饥饿感将体重维持在该点附近10%-20%的区间，超出后身体会促使体重回归 [13] - 平台期是身体的正常生理保护机制，是热量摄入与消耗达到新平衡的结果，此时燃脂停滞 [15] 突破减重平台期的策略 - 核心在于提升基础代谢率，因其掌控着70%的脂肪分解能力，方法包括改善睡眠、增加肌肉量、优化饮食 [17] - 关键在于下调体重调定点，肥胖患者的调定点可能高达80-90公斤，而正常值可能在60公斤左右，下调过程通常需要半年到一年 [18] - 调整饮食结构：减少精细碳水化合物，增加杂粮、蛋白质和膳食纤维摄入，以增加饱腹感并改善新陈代谢 [20] - 调整运动方式：在原有有氧运动基础上加入力量训练以增加肌肉量，建议每周进行至少150分钟中等强度有氧或75分钟高强度有氧，以及2-3次全身力量训练 [21] - 保证充足睡眠：成年人每晚睡7-9小时最佳，睡眠不足会导致饥饿素水平升高、瘦素水平下降，从而增加食欲和进食量，不利于减重 [23]

RAY1225注射液最新临床进展 - 2026年1月23日，众生药业旗下RAY1225注射液获国家药监局药品审评中心批准，开展用于治疗肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暂停的新临床试验[4] - 此次获批是RAY1225获得的第4项临床适应症批准，此前已分别获批用于肥胖、2型糖尿病以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎[4] - RAY1225成为国内少数在肥胖相关并发症方向持续扩展布局的GLP-1类候选药物之一[4] 药物基本信息与作用机制 - RAY1225由众生药业旗下众生睿创自主研发，是一款具有全球自主知识产权的创新结构多肽药物[5] - 该药物具备GLP-1受体与GIP受体的双重激动活性[5] - 作用机制以葡萄糖依赖方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，实现血糖控制，同时通过延缓胃排空、抑制食欲、降低体重来改善外周胰岛素抵抗，并对肝脏脂肪变性及气球样变等病理改变产生积极影响[5] - 其多靶点、系统性代谢调节特征，使RAY1225在肥胖及其相关并发症人群中具备更广泛的潜在应用空间[5] 药代动力学与临床研究进展 - 得益于分子结构设计优化，RAY1225展现出较长的体内暴露时间和稳定的血药浓度曲线，具备每两周注射一次的超长效给药潜力[7] - 在GLP-1赛道竞争转向依从性与真实世界使用体验的背景下，给药频次的降低被视为提升长期用药黏性的关键变量之一[7] - RAY1225目前正在同步推进三项III期临床研究，且均已顺利完成全部受试者入组[7] - 用于治疗中国肥胖及超重人群的III期临床试验为REBUILDING-2研究[7] - 在2型糖尿病方向，开展了两项关键性研究：与口服降糖药联合治疗并以司美格鲁肽注射液作为对照的SHINING-3研究，以及单药治疗2型糖尿病、安慰剂对照的SHINING-2研究[7] 商业化布局与合作 - 2026年1月，众生睿创与齐鲁制药达成合作协议，将RAY1225在中国地区的生产与商业化销售权益授予齐鲁制药[8] - 该笔交易总金额达10亿元，其中首付款为2亿元[8] - 通过引入成熟的本土生产与销售体系，RAY1225在后续放量阶段的商业执行风险有望得到对冲[8] 行业发展趋势 - RAY1225适应症持续扩展，切入肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暂停这一高共病率场景，反映出国内GLP-1研发正逐步从单一减重或降糖目标，转向围绕肥胖相关并发症的系统性布局[8] - 随着监管、临床与支付体系对肥胖慢病属性认知的深化，这类多适应症、多机制产品，正在成为中国GLP-1赛道中更具长期想象空间的资产形态[8]

口服Wegovy上市表现 - 诺和诺德口服版Wegovy上市仅两周即快速放量，截至1月16日的第二周总处方量约为1.84万张，部分监测口径接近2万张 [4] - 口服Wegovy上市初期表现显著优于其注射剂版本及竞争对手，注射版Wegovy上市前两周处方量约1600张，礼来Zepbound同期约7300张 [4] - 口服Wegovy的上市表现超出市场保守预期，其两周处方量已接近诺和诺德糖尿病口服药Rybelsus（14毫克剂量）周均处方量5万张的一半 [7] 产品与市场意义 - 口服Wegovy于2025年12月获FDA批准，是首个用于肥胖治疗的口服GLP-1药物，每日一次给药，维持剂量最高25毫克，并获批用于降低心血管风险 [6] - 该药物的快速起量被视为诺和诺德稳住减重业务基本盘、重塑市场叙事的关键支点，公司股价今年以来已累计上涨超过20% [6][8] - 口服Wegovy的成功表明市场对口服GLP-1减肥药的真实需求被低估，为礼来计划春季推出的口服药orforglipron释放了积极信号 [7] 商业化策略与行业竞争 - 诺和诺德于2026年1月5日快速推动口服Wegovy上市，现金支付患者起始剂量月费用定为149美元，通过优惠计划的商业保险患者最低月付可降至25美元 [6] - GLP-1减重市场竞争正从单一疗效对比，转向价格、依从性与支付可及性的综合博弈，口服Wegovy的定价策略是推动早期放量的重要因素 [6] - 行业竞争重心转向给药方式、支付能力与长期依从性的综合竞争，谁能率先在口服赛道建立规模优势，谁就可能在下一阶段竞争中重新定义领先地位 [8]

文章核心观点 - 使用GLP-1类药物减重时，充足补水至关重要，不仅能减轻药物副作用，还能增强药物疗效，并帮助身体有效代谢脂肪和排出毒素 [5][7][10] 保持水分充足的关键原因 - 补水对消化和药物代谢至关重要，良好的补水能确保足够消化液帮助食物分解与营养输送，并帮助药物溶解吸收，减少胃肠道刺激 [7] - 预防常见的脱水症状，使用GLP-1药物可能出现轻度脱水，导致头痛、肌肉痉挛、恶心、便秘、疲劳、头晕等症状，缺水会加剧胃肠道副作用 [8] - 排出毒素和废物，减肥时身体分解脂肪细胞会释放储存的毒素，水有助于将这些毒素排出体外，防止其积聚并减慢新陈代谢 [9] - 促进脂肪减少并增强药物疗效，身体需要足够的水来有效地代谢和排出脂肪，没有适当补水会减慢减重进度 [10] - 提高能量水平和锻炼表现，补水有助于缓解疲劳和头晕，并对于肌肉功能、耐力和恢复至关重要 [12] 使用减肥药的人对水的需求 - 目前没有关于GLP-1使用者具体饮水量的指导方针，美国国家科学院医学研究所建议女性每天摄入约91盎司（约2.7升），男性每天摄入约125盎司（约3.7升）水，可通过饮用水、饮料及食物获得 [13] - 个人需求因体型、其他药物、室外温度和运动等因素而异，患有慢性疾病者应咨询医生关于液体摄入量的具体建议 [13] 如何知道喝了足够的水 - 一个快速简便的方法是检查尿液颜色，淡黄色表示水分充足，深黄色或琥珀色则表示需要增加摄入量 [14] - 注意饮水方式，建议随身携带饮料，在不同时间进食和饮水以避免过饱，并跟踪补水情况以确保达到每日液体目标 [14]

肽激素作为肥胖治疗靶点的潜力 - 肽激素是一类小分子（少于100个氨基酸）、低丰度物质，在调节能量平衡等多种生理功能中扮演关键角色，是肥胖治疗的理想靶点 [6] - 自40年前发现神经肽Y以来，科学家已陆续发现12种参与食欲调节的肽类物质 [6] - 尽管蛋白质组学技术有所发展，但由于肽类丰度低且难以区分生物活性片段与降解产物，其发现和功能表征仍面临巨大挑战 [6] 斯坦福大学关于新型抗肥胖肽BRP的突破性研究 - 2025年3月5日，斯坦福大学医学院Katrin J. Svensson教授团队在《Nature》发表研究，通过人工智能技术首次报道了一种全新抗肥胖多肽BRP [7] - 研究表明，BRP能在小鼠和猪模型中有效减少食物摄入并展现显著抗肥胖作用，且不引起恶心或厌恶反应 [7] - 机制研究发现，BRP给药能触发中枢神经系统FOS蛋白激活，其作用独立于瘦素、GLP-1受体和黑皮质素4受体信号通路 [7] 人工智能在肽类发现中的应用 - 研究团队开发了“肽预测器”算法，用于匹配含有前激素转化酶（PCSK）识别位点的蛋白质序列 [10] - 在人类分泌组的2,082个分泌蛋白中，确定了373个前体，这些前体可产生2,683个肽 [10] - 在预测的多肽中，最大的一组（423个）来源于大脑，第二大组（322个）来源于肝脏 [10] - 在36个组织中，平均肽长度为50-186个氨基酸，其中22%的预测肽在5-25个氨基酸之间，这与已知G蛋白偶联受体配体的大小范围相符 [10] 新型肽BRP的强效食欲抑制作用 - 科学家合成了100个肽的库进行功能研究，发现了来源于BRINP2的12氨基酸肽BRP [12] - BRP在神经元细胞系中诱导即刻早期基因Fos的表达增加超过10倍 [12] - 体内研究证实，BRP能立即有效抑制小鼠食物摄入，效应持续至少3小时 [12] - 剂量-效应研究显示，5 mg/kg的BRP能显著减少食物摄入，20 mg/kg剂量则几乎完全抑制食物摄入 [12] - BRP在血浆中的半衰期不到10分钟，在5 mg/kg剂量时达到7 nM血浆浓度，10 mg/kg时达到15-20 nM [12] BRP作为减重分子的优势：无副作用 - BRP的代谢效应与GLP-1相似，能降低呼吸交换比率，提示机体向脂肪氧化转变 [13] - BRP不影响动物活动能力、水摄入、焦虑样行为、运动协调能力、抑郁样行为、体温、胃排空或对蔗糖的偏好 [13] - 关键的是，条件厌恶味觉测试证明，与氯化锂不同，BRP不引起厌恶和恶心相关的疾病反应 [14] BRP在大型动物模型中的有效性 - 鉴于BRP序列和活性的进化保守性，研究团队在小型猪模型中测试了其效果 [15] - 向3月龄尤卡坦小型猪肌内注射2 mg/kg BRP，在1小时内降低了50%的摄食量，其效果与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽相当 [15] BRP在肥胖模型中的治疗潜力 - 在肥胖小鼠模型中，14天的BRP治疗（5 mg/kg）显著降低了累积摄食量，导致体重平均减少4克 [17] - BRP治疗显著改善了血糖和胰岛素耐受性 [17] - BRP导致的体重减轻完全来自脂肪量的减少，而非肌肉质量损失 [17] - 14天后，BRP治疗组的皮下白色脂肪组织、棕色脂肪组织和肝脏质量显著降低，脂肪细胞体积减小，肝脏异位脂质积聚减少 [17] BRP的作用机制：通过CREB-FOS通路 - 机制研究表明，BRP处理15分钟后，CREB S133的磷酸化水平显著升高，并诱导了pERK1/2和PKA底物的磷酸化，显著提高了细胞内cAMP水平 [20] - BRP诱导Fos表达的能力依赖于cAMP-PKA-CREB信号通路 [20] - 信号通路抑制实验表明，BRP可能通过Gαs偶联的GPCR发挥作用 [20] - 体内实验证明，BRP仅在脑内激活pCREB S133信号通路，而不影响外周器官，支持其中枢作用机制 [22] - 侧脑室内注射仅需腹腔注射1/20的剂量即可显著抑制食物摄入，进一步证实了BRP的中枢作用 [22] - 全脑FOS映射显示，BRP主要激活下丘脑区域，包括下丘脑背内侧核、视前核、结节核和弓状核 [22] - 研究表明，BRP通过激活下丘脑神经元中的CREB-FOS信号通路发挥抑制食欲的作用 [22]

全球GLP-1赛道竞争格局演变 - 全球GLP-1赛道进入深水区，竞争从单一产品转向多机制、多适应症、长周期用药的综合比拼，跨国药企对管线宽度与技术储备的焦虑上升[5] - 中国正成为跨国药企补充GLP-1管线的关键来源地，这源于中国生物医药在研发效率、临床推进速度及中后期资产供给能力上逐渐形成的比较优势[5] - 中国创新药公司的角色已从引进海外技术转向对外输出自主研发资产，在GLP-1领域于双靶点、三靶点及口服制剂方向积累了一批处于Ⅱ期及Ⅲ期阶段的候选药物[5] 跨国药企交易动向与战略意图 - 诺和诺德以2亿美元首付款加最高18亿美元里程碑付款，获得联邦制药三靶点激动剂UBT251在中国大陆及台湾以外地区的权益，旨在外部引入以重建下一代高效减重产品梯队[7] - Regeneron与翰森制药达成总额超过20亿美元的授权协议，锁定一款已进入Ⅲ期肥胖研究阶段的GLP-1/GIP双靶点激动剂，以快速切入代谢疾病领域并与内部抗肌肉流失抗体形成组合策略[7] - 辉瑞在自身口服GLP-1候选药终止后，迅速与中国药企达成最高21亿美元的授权协议引入早期口服GLP-1候选药YP05002，首付款为1500万美元级别，核心目标在于保留技术选项[7] 产业趋势与宏观意义 - 美中生物医药许可交易在2025年达到历史高点，较2020年增长约280%，反映出全球资本与产业界对中国原创药物质量的再评估[5] - 跨国药企正通过中国资产为GLP-1赛道第二阶段竞争布局，该阶段聚焦疗效极限、用药便利性、长期安全性及联合治疗潜力[8] - 这一系列交易标志着全球制药工业分工结构的调整，中国正在成为跨国药企在关键治疗领域中不可忽视的技术供给方[8]

文章核心观点 - 随着司美格鲁肽在印度的关键专利于2026年3月20日到期，印度本土仿制药企业已全面准备就绪，一场旨在改写GLP-1药物价格体系的千亿级市场争夺战即将爆发，这标志着印度乃至全球GLP-1市场结构性转折的开始 [4] 市场格局与时间节点 - 印度GLP-1市场的结构性转折起点明确为2026年3月20日，即司美格鲁肽在印度的关键专利到期日 [4] - 印度法院正在审理一项与司美格鲁肽相关的核心诉讼，其裁决被视为行业风向标，将直接影响诺和诺德在专利到期前能否维持市场独占地位 [4] - 包括Natco在内的多家印度药企已在技术、产能和注册层面完成准备，只待司法与专利层面的最终放行 [4] 印度仿制药企业进展 - 太阳制药、雷迪博士实验室以及阿尔凯姆实验室已率先获得印度药品监管机构的许可，获准在印度市场销售司美格鲁肽制剂，主要障碍已基本扫清，处于预备上市状态 [6] - 一旦法律障碍消失，产品预计可在极短时间内完成商业化放量 [6] - 印度GLP-1细分市场规模从2022年11月的约18.6亿卢比，增长至2025年11月的100亿卢比以上，三年时间市场规模扩大超过五倍 [6] - 印度拥有全球规模最大的糖尿病人群之一，且肥胖问题加重，高价原研药长期限制市场渗透率，预计价格体系松动后需求释放弹性将远高于欧美市场 [6] 原研药企的应对策略 - 原研药企并未坐以待毙，礼来的替尔泊肽（Mounjaro）凭借多靶点机制与临床数据优势，已在印度GLP-1市场中占据领先位置 [7] - 诺和诺德通过主动降价、品牌扩容的方式试图延长自身影响力，近期在印度正式推出Ozempic，将司美格鲁肽进一步引入2型糖尿病治疗市场，被视为在专利到期前最大化品牌价值的关键一步 [7] - 这是一场关于时间与速度的博弈，原研药企正试图通过法律手段、价格调整和产品线扩展，在专利保护的最后窗口期内筑起护城河 [7] 市场影响与未来展望 - 无论法院裁决结果如何，2026年极有可能成为GLP-1药物价格体系发生断裂的关键一年 [7] - 对印度患者而言，这可能意味着长期高价减肥与降糖药时代的终结 [7] - 这场战役的冲击波很可能远不止于印度，将对全球市场产生影响 [7]

文章核心观点 - 基于一项纳入31项随机对照试验、涉及超过35,000名患者的网络荟萃分析，替尔泊肽在减重疗效及多项代谢指标改善方面表现卓越，成为治疗超重和肥胖的最有希望的候选药物[4][5] - 替尔泊肽在临床研究和实际应用中展现出显著优势，包括卓越的减重效果、不断扩大的适应症以及独特的作用机制，市场需求因此不断增加[7][8] 研究数据与疗效比较 - 网络荟萃分析显示，与安慰剂相比，替尔泊肽15mg达到≥15%体重减轻的风险比高达10.24，减重疗效最高[5] - 在体重相关参数、血糖概况、血脂参数和血压方面，替尔泊肽15mg在所有对比药物中始终排名前三[5] - 具体数据显示，替尔泊肽15mg相比安慰剂平均减重14.80%（95% CI: 12.20% 至 17.39%），其疗效显著优于其他药物，例如优于司美格鲁肽2.4mg（3.70%，95% CI: 0.68% 至 6.71%）和利拉鲁肽3.0mg（9.81%，95% CI: 6.95% 至 12.67%）[6] 临床效果与市场优势 - 根据SURMOUNT-5临床研究，经过72周治疗，替尔泊肽在肥胖或超重成人中平均减重达20.2%，远超司美格鲁肽的13.7%[8] - 替尔泊肽于2023年11月获批用于肥胖症，并于2024年12月新获批用于治疗肥胖症患者的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停，成为全球首个用于该适应症的药物[8] - 显著的减重效果和新适应症的获批，共同推动了市场需求的增长[8] 作用机制与临床优势 - 替尔泊肽通过激活GIP和GLP-1受体双重机制发挥作用，具体包括：促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空以及抑制食欲[9] - 这些机制使其在治疗2型糖尿病和肥胖症，尤其是需要同时控制血糖和体重的患者中，具有显著优势[9] 主要适应症与目标患者 - 对于2型糖尿病患者，尤其适用于血糖控制不佳且需要减重的患者，数据显示中国有67.7%的糖尿病患者合并超重/肥胖[10] - 对于肥胖症患者，适用于初始体重指数≥28 kg/m²（肥胖），或≥24 kg/m²（超重）并伴有至少一种体重相关合并症的成人[11] 安全性概况 - 与安慰剂相比，所有剂量的替尔泊肽均增加了胃肠道副作用的风险，但与GLP-1受体激动剂相比，风险没有显著增加[7] - 文章列出了需谨慎或避免使用替尔泊肽的情况，包括：1型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒、严重胃肠道疾病患者、有甲状腺髓样癌病史或家族史者、妊娠和哺乳期妇女以及存在超敏反应风险的患者[12][13][14][15]

GLP-1药物在老年人群中的应用与考量 - 核心观点：GLP-1受体激动剂在老年肥胖及糖尿病患者管理中展现出潜力，但其应用需高度个体化，并需审慎评估风险与获益，尤其关注肌肉流失和长期数据缺乏等问题 [4][7][10] - 美国疾控中心数据显示，截至2023年，60岁及以上人群中接近四成（40%）被归类为肥胖 [4] - 老年肥胖显著增加心血管疾病、代谢性疾病、呼吸系统疾病、内分泌疾病及多种癌症风险，并可能限制行动能力，加重社交孤立、抑郁和肌肉流失 [4] - 老年医学专家强调，在老年人群中使用GLP-1药物必须更加审慎，需综合评估患者的整体健康状况，尤其关注体弱、痴呆或合并其他老年综合征的患者 [7] - 研究显示，老年人群中体重下降与全因死亡率存在关联，尤其是在体重下降超过10%的男性中更为明显 [7] - 目前关于GLP-1药物对老年人长期影响的临床数据仍然有限，75岁以上人群的数据尤为有限 [10][11] GLP-1药物的作用机制与潜在新适应症 - GLP-1受体激动剂通过模拟人体进食后分泌的天然激素，减缓胃排空并向大脑传递饱腹信号 [7] - 由于GLP-1受体分布于胰腺、心脏、肾脏和肺等多个器官，其作用具有跨系统特征 [7] - 新近数据提示，这类药物可能不仅限于控糖和减重，或许与心血管疾病、成瘾行为、部分癌症以及认知功能相关结局存在关联 [5] - 在神经退行性疾病领域，一篇发表于《美国医学会杂志》的综述指出，GLP-1药物具有抗炎、改善胰岛素信号通路和促进神经发生的潜在作用，或有助于减缓认知功能下降 [9] - 在肿瘤学研究中，分析老年糖尿病合并癌症患者的真实世界数据发现，使用GLP-1受体激动剂的患者全因死亡率低于部分其他降糖治疗人群，但不同癌症类型的结果不一致，且因果关系仍需进一步验证 [10] 老年患者临床用药的复杂性与综合管理 - 临床专家在为65岁以上患者考虑GLP-1治疗时，会全面评估合并用药、消化功能及潜在副作用风险，避免加重胃肠道不适或影响其他药物的吸收 [10] - 对老年人而言，关键不是体重数字，而是能否保持力量、独立性和生活质量 [10] - 肌肉减少症是老年肥胖患者中容易被忽视的风险，若在减重过程中肌肉量和力量进一步下降，可能增加跌倒、失能和住院风险 [10] - 由于肌少症需要同时评估身体成分和功能，现实中筛查并不充分 [10] - 既往研究显示，GLP-1药物在65岁以上人群中总体安全有效，但高龄患者因胃肠道不良反应而停药的比例更高 [11] - 专家建议，在严格评估、密切随访，并结合力量训练、物理治疗和健康饮食等综合干预的前提下，这类药物可能为部分老年患者带来实际获益 [11] - 用药策略强调循序渐进，低剂量起始，缓慢调整，始终以患者整体功能和安全为核心 [11]