Cosentyx新适应症获批与市场表现 - 美国食品药品监督管理局批准诺华公司旗下银屑病药物Cosentyx扩大标签，用于治疗12岁及以上、体重至少30公斤的中重度化脓性汗腺炎青少年患者，这使其成为该患者群体中唯一可用的IL-17A抑制剂[1] - 此次批准基于成人HS研究、来自成人HS和银屑病试验的药代动力学模型以及其他已批准适应症的儿科临床数据，表明儿科与成人HS患者的药物暴露量相当[3] - Cosentyx是一种全人源单克隆抗体，可阻断白细胞介素-17A，该细胞因子是多种免疫介导疾病炎症通路的基础[3] - 此次批准是Cosentyx的第四个儿科适应症，进一步巩固了其强大的安全性和有效性[4] - Cosentyx是诺华公司的顶级药物之一，2025年销售额达67亿美元，较2024年增长8%，增长动力来自近期新适应症（包括HS适应症和美国的静脉注射剂型）的持续需求以及核心适应症（银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和非放射学中轴型脊柱关节炎）的销量增长[5] - Cosentyx目前还在评估用于治疗风湿性多肌痛[5] - Cosentyx在美国的独家销售权将于2029年到期[8] 公司近期业绩与增长战略 - 2026年对诺华公司是关键一年，其将面临心血管药物Entresto有史以来最大的专利到期挑战[9] - 2025年第四季度，公司业绩表现不一，盈利超出预期但收入未达预期，关键药物Entresto（美国市场）和Promacta的仿制药竞争对销售产生了不利影响[9] - 公司目前正依赖关键增长驱动产品——Kisqali、Kesimpta、Pluvicto和Scemblix——来支持营收增长[10] - 研发管线进展仍是主要上行因素，多款潜在的重磅药物在FDA审批方面取得进展，并且Rhapsodo、Pluvicto、Itvisma和ianalumab等药物均获得积极的III期数据[10] - 公司近期收购了Avidity Biosciences，获得了后者差异化的肌肉靶向抗体寡核苷酸偶联物平台和三个后期研发项目，进一步加强了其在神经肌肉疾病领域领先的研发管线，该交易可能释放数十亿美元的市场机会，目标是在2030年前实现产品上市[11] - 此次收购也增强了诺华公司的后期研发管线，支持公司预计的2025-2030年按固定汇率计算的净销售额5-6%的复合年增长率，并巩固了其中长期增长前景[12] 公司股价表现与行业比较 - 过去一年，诺华公司股价上涨了36.7%，而同期行业增长率为10%[2]

公司核心动态 - 诺华公司宣布其产品Cosentyx (secukinumab) 于2026年3月13日获得美国FDA批准，用于治疗12岁及以上中重度化脓性汗腺炎儿科患者 [1] - 此次批准使Cosentyx成为该患者群体中唯一获批的IL-17A抑制剂，也是近十年来首个具有差异化作用机制的疗法 [1][6] - 这是Cosentyx获批的第四个儿科适应症，进一步巩固了其强大的安全性和有效性 [6] 产品与市场地位 - Cosentyx是一种全人源化生物制剂，可直接抑制白细胞介素-17A [5] - 该产品自2015年上市以来，已在全球范围内用于治疗超过**180万**名患者，并在**超过100个**国家获得批准 [5] - 产品拥有超过**10年**的真实世界数据，证明了其长期安全性和持续疗效 [5] 疾病背景与未满足需求 - 化脓性汗腺炎是一种慢性、系统性、进行性且常伴有疼痛的炎症性皮肤病，全球约**每100人中有1人**患病 [2][7] - 该疾病通常在青春期前后出现，超过**一半**的患者在青春期出现症状，凸显了早期干预的重要性 [2] - 患者平均需要长达**10年**才能获得正确诊断，且该病对患者生活质量的影响超过任何其他皮肤病 [7] 临床与监管支持 - 此次批准得到了成人HS患者SUNSHINE和SUNRISE临床试验主要研究者等专家的支持 [2] - 批准依据包括来自成人HS和银屑病临床试验的对照研究、药代动力学模型数据以及其他已获批适应症的儿科临床试验数据 [3] - 剂量分析预测，基于体重的儿科给药方案可以提供与成人HS患者相似的药物暴露量 [3] 战略与影响 - 将Cosentyx的适应症扩展至儿科HS患者群体，填补了护理领域的关键空白 [4] - 此次批准为治疗选择长期有限的年轻中重度HS患者带来了希望 [2][4] - 公司致力于在能够对治疗结果产生最大影响的领域推进解决方案 [4]

报告行业投资评级 * 报告未明确给出对“小核酸行业”的整体投资评级 [1] 报告核心观点 * 小核酸药物通过RNA层面调控打开传统药物难以触达的靶点空间，已完成从技术验证到商业兑现的跨越，2025年主要ASO、siRNA上市药物销售额分别约31亿美元、42亿美元 [3] * 机制差异塑造了ASO与siRNA两条差异化发展路径，ASO率先突破CNS、肌肉等领域，siRNA在GalNAc技术成熟后于肝靶向实现弯道超越 [3] * 化学修饰历经四代迭代，与递送平台协同演进，持续提高药物稳定性、靶向性、安全性与给药便利性，推动应用从罕见病延伸至心血管代谢等慢病治疗场景 [3] * 当前肝靶向技术趋于完善，CNS、肌肉、脂肪、肺部、心脏、肾脏等肝外组织/器官递送是下一阶段行业技术分水岭，未来小核酸企业价值判断将围绕平台能力、慢病拓展与肝外扩张 [3] 根据相关目录分别进行总结 小核酸解锁基因表达调控，打破不可成药靶点桎梏 * 小核酸药物作用于基因转录后、蛋白质翻译前阶段，将干预节点由蛋白水平转向基因层面，能够从源头干预疾病 [6][8] * 与小分子或抗体药物相比，小核酸药物候选靶点丰富、适应症广泛、研发周期短且疗效持久 [9] * 小核酸药物理论上可应用于任何治疗靶点，能克服传统药物成药靶点少的问题（人类基因组中仅1.5%编码蛋白质，其中80%为传统药物不可成药靶点） [10][11] 机制博弈，ASO与siRNA差异化技术路径 * ASO为单链结构，通过RNase H1依赖性RNA降解或RNA剪接机制抑制蛋白质表达，可经鞘内给药或Gymnosis机制进入目标组织细胞，率先在CNS、肌肉领域突破 [3][12][24] * siRNA为双链结构，通过RISC机制降解目标mRNA，其催化切割特性赋予更强沉默效率且可循环复用，但分子量较大（约13,000 Da）且带强负电荷，高度依赖递送载体 [3][15][28][29] * ASO疗效高度依赖化学修饰对稳定性、亲和力的优化，而siRNA对递送载体的要求程度更高 [29][31] 化学修饰，稳定性与特异性的代际演进 * ASO化学修饰历经四代演进：第一代引入硫代磷酸酯（PS）提升稳定性；第二代在PS基础上进行2‘位糖环修饰（如2’-MOE）提升亲和力并降低免疫原性；第三代采用锁核酸（LNA）、吗啉代寡核苷酸（PMO）等进一步提升亲和力、特异性与安全性；第四代通过配体（如GalNAc）偶联实现精准递送 [32] * siRNA化学修饰借鉴ASO经验，技术经历四次迭代：从早期部分修饰，到标准模板化学（STC），再到增强稳定化学（ESC）以更低剂量实现所需疗效，以及最新的增强稳定化学+（ESC+）用于改善种子区介导的脱靶效应 [39] * 化学修饰与作用机制高度相关，例如发挥RNase H降解作用的Gapmer-ASO采用中心为DNA、两侧为修饰核苷酸的设计 [35] 递送突破，跨越组织与细胞的双重屏障 * 递送是小核酸药物的核心瓶颈，需克服细胞膜脂质双层障碍、核酸酶降解、快速清除及内体逃逸效率低（如siRNA内体逃逸效率不足1%）等挑战 [40][42] * 三类主流递送载体为：化学修饰naked ASO、脂质纳米颗粒（LNP）以及偶联技术（如GalNAc） [46][48] * Naked ASO可通过Gymnosis或鞘内给药进入细胞，率先在CNS和肌肉领域成药，但适应症多集中于罕见病且给药方式不便 [45][49] * LNP可保护siRNA并介导肝脏靶向，但存在免疫原性、药代动力学不佳等局限性 [54] * GalNAc偶联是重大突破，通过与肝细胞高度表达的ASGPR受体结合实现高效肝靶向，支持皮下给药并极大延长给药间隔（可至季度或半年），已驱动siRNA商业成功 [57] 安全性优化，支撑长期用药与慢病布局 * 早期PS骨架Gapmer ASO（如Mipomersen、Inotersen）因与核旁斑蛋白相互作用产生细胞毒性等问题，普遍面临安全性挑战 [62][63] * GalNAc偶联可将ASO靶向递送至肝细胞，在等效剂量下提高肝细胞内药物浓度，增强疗效窗口并降低毒性，如Eplontersen较前代产品Inotersen安全性更佳且给药频率从每周一次降至每月一次 [64][66] * siRNA的ESC+化学修饰通过在反义链第7位添加GNA，可显著减轻种子区介导的脱靶效应及肝毒性 [39][69] * Alnylam开发了REVERSIR这种siRNA“解药”，可特异性逆转已与RISC结合的siRNA活性，为长效用药提供安全控制手段 [70][72] 商业化兑现与边界扩张，从肝靶向成熟到肝外拓展 * 截至报告时，已有14款ASO和8款siRNA药物获批上市，ASO在CNS、肌肉、肝脏等多组织有布局，siRNA药物则主要聚焦肝脏 [75][76] * 商业化轨迹上，ASO具有先发优势，其标杆产品Nusinersen在2019年销售额达21亿美元；siRNA在GalNAc技术催化下于2022年后进入陡峭增长期，2025年主要siRNA药物销售额达42亿美元，实现对ASO（31亿美元）的反超 [3][78][80] * 肝靶向领域已充分验证，行业下一阶段重点是向CNS、肌肉、脂肪、肺部、心脏等肝外组织拓展，脂质偶联、多肽偶联及抗体偶联等多种新型递送策略正在探索中 [60][61] * 未来小核酸药物发展将由化学修饰和递送平台的持续进步引领，结合新的给药途径，最终实现从肝脏到肝外组织的靶向扩张 [81]

报告投资评级 - 行业投资评级：**优于大市（维持评级）** [1] 报告核心观点总结 - **市场空间与需求**：IgA肾病（IgAN）是一种高疾病负担、存在巨大未满足临床需求的肾脏疾病，其治疗药物远期商业化规模中值有望达到**83亿美元** [2][60] - **机制与潜力赢家**：从病理机制看，作用于上游（如BAFF/APRIL抑制剂、靶向释放布地奈德）的药物更有可能实现持续的肾功能获益，其中**Povetacicept (Vertex)** 凭借其疗效（尿蛋白降低**-50%**）、给药便利性（皮下注射，每4周一次）和审批进度，被认为具备“同类最佳”潜质 [2][54][60] - **催化剂密集**：未来18个月，行业将进入关键数据读出和监管审批的密集兑现期，包括多项关键药物的eGFR斜率数据和上市申请进展 [2][60] 按报告目录结构总结 01 IgAN：高疾病负担与未满足需求 - **流行病学**：IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病。据测算，美国+欧洲存量患者约**30万**人，中国是负担最高的国家之一，存量患者预计超过**75万**人 [2][4][60] - **疾病负担**：核心在于长期、不可逆的肾功能衰竭风险。长期随访数据显示，**30%~40%** 的IgAN患者在**20年**内会进展至肾衰竭 [2][4] - **治疗现状与目标**：当前标准治疗以支持疗法为主，疾病修饰疗法渗透率低。治疗关键在于延缓长期估算肾小球滤过率下降，从而推迟透析/肾移植事件时点 [2][4][10] - **目标患者**：尿蛋白≥1 g/g的“核心高风险”人群是后线药物的主要应用对象，这部分患者在美国患者中占比约**54%** [9][10] 02 上游：IgA/Gd-IgA1 - **病理机制**：发病始于黏膜免疫异常产生过多的半乳糖缺陷IgA1，进而形成致病性免疫复合物沉积于肾脏 [5][6] - **主要药物类别**：包括靶向释放布地奈德和靶向APRIL/BAFF通路的生物制剂，这类药物从源头干预，被认为更易将短期尿蛋白改善转化为长期肾功能获益 [2][6][54] - **关键药物进展**： - **Nefecon (TARPEYO)**：首款上市的IgAN疾病修饰药物。Ph3研究显示，治疗9个月尿蛋白较基线降低**-31%**（vs 安慰剂**-5%**），24个月时间加权平均估算肾小球滤过率较安慰剂改善 **+5.1 mL/min/1.73m²** [14][16] - **Sibeprenlimab (VOYXACT)**：全球首个上市的靶向APRIL药物，已于2025年11月获FDA加速批准。Ph3研究36周尿蛋白较基线降低**-50%**（vs 安慰剂**+2%**） [17][20][60] - **Povetacicept (Vertex)**：BAFF/APRIL双靶点融合蛋白。Ph3期中分析显示，36周尿蛋白较基线降低**-52%**（vs 安慰剂**-4%**），降幅显著 [27][30][60] - **Atacicept (Vera)**：BAFF/APRIL双靶点药物，已基于Ph3尿蛋白数据（36周降低**-46%**，vs 安慰剂**-7%**）提交上市申请，PDUFA日期为2026年7月7日 [24][26][60] - **Zigakibart (Novartis)**：靶向APRIL抗体，Ph3研究计划于2027年上半年同时读出尿蛋白和估算肾小球滤过率斜率数据 [21][23][60] - **Telitacicept (泰它西普，荣昌生物)**：在中国开展的Ph3研究显示，39周尿蛋白较基线降低**-59%**（vs 安慰剂**-9%**） [31] 03 中游：补体激活 - **病理机制**：免疫复合物沉积后激活补体系统，导致肾脏炎症和损伤 [5][6] - **主要药物类别**：包括补体因子B抑制剂、C5抑制剂等，作用于疾病放大环节 [33][34][39] - **关键药物进展**： - **Iptacopan (Fabhalta, Novartis)**：口服补体因子B抑制剂，已获加速批准。Ph3研究9个月尿蛋白较基线降低**-44%**（vs 安慰剂**-9%**），并于2025年10月宣布达到估算肾小球滤过率斜率终点 [33][34][60] - **Sefaxersen (Roche/Ionis)**：靶向补体因子B的ASO药物，Ph3研究预计2026年读出期中分析数据 [35][38][60] - **Ravulizumab (Ultomiris, AstraZeneca)**：C5抑制剂，Ph3研究预计2026年上半年读出期中分析数据 [39][60] 04 下游：血流动力学 - **病理机制**：肾小球损伤后引发代偿性高血压、蛋白尿，形成恶性循环，加速肾功能丧失 [6] - **主要药物类别**：内皮素受体拮抗剂，通过降低肾小球内压来减少蛋白尿 [41][44][45] - **关键药物进展**： - **Sparsentan (FILSPARI, Travere)**：内皮素A/血管紧张素II双受体拮抗剂，已获完全批准。Ph3研究110周尿蛋白较基线降低**-43%**（vs 活性对照药**-4%**），慢性估算肾小球滤过率斜率较对照组改善 **+1.1 mL/min/1.73m²/yr** [41][44] - **Atrasentan (Vanrafia, Novartis)**：选择性内皮素A受体拮抗剂，已获加速批准。Ph3研究36周尿蛋白较基线降低**-38%**（vs 安慰剂**-3%**），并于2026年2月宣布达到估算肾小球滤过率斜率终点 [45][49][60] 05 小结 - **疗效横向对比**：在降低尿蛋白方面，BAFF/APRIL机制药物（安慰剂调整后降幅**42%~55%**）表现优于口服补体和ERA机制药物（**36%~40%**）及靶向释放布地奈德（**-27%**） [51][54] - **商业化规模测算**：报告测算全球IgAN治疗药物远期商业化规模中值约为**83亿美元**（区间**60~106亿美元**）。测算基于美国、欧洲、中国分别约**20万、10万、75万**存量患者，假设**30%~40%** 患者适用后线治疗，并给予不同渗透率和定价假设 [55][56][57] - **研发管线全景**：全球IgAN药物研发活跃，靶点集中于APRIL、BAFF/APRIL、补体系统（CFB、C5等）和内皮素通路，未来2-3年将有大量关键临床数据读出 [58][59]

评级与目标价调整 - 投资研究机构Argus将诺华公司的投资评级从“持有”上调至“买入” [1] - Argus为诺华公司设定的目标股价为180美元 [1] - 该目标价意味着，若计入股息收入，潜在总回报率约为15% [3] 股票技术面与投资时机 - 诺华股价长期呈现“高点更高、低点更高”的走势模式 [1] - 近期股价回调后，其14日相对强弱指数降至56，Argus认为这为医疗保健投资者提供了有吸引力的入场点 [1] 公司业务与财务表现 - 诺华在其广泛的治疗产品组合中持续看到强劲需求，涵盖免疫学、神经科学、肿瘤学、心血管、肾脏和代谢疾病领域 [2] - 第四季度产品销量同比增长18% [2] - 股息是投资论点中有吸引力的组成部分，近期经股东批准上调了5.7%，股息率约为3.0% [2]

2025年全球制药行业竞争格局与关键趋势 - 全球制药行业稳步发展，头部企业营收普遍保持增长，强生以941.93亿美元总营收位居榜首，礼来以44%的同比增速成为增长最快的头部药企 [1] - 行业在增长的同时面临“专利悬崖”压力，加速进行战略调整，包括管线优化、组织精简及人事调整 [2] - 面向2026年，行业增长分化态势或将延续，在统计的16家企业中，仅礼来给出双位数营收增速指引，诺和诺德预计营收下滑-13%~-5%，百时美施贵宝预计低至中个位数下滑，其余13家基本为个位数增速 [3] 2025年跨国药企财务业绩排名 - **强生**：全球总营收941.93亿美元，同比增长6%，其中创新制药业务收入604.01亿美元（+6%），医疗科技业务收入337.92亿美元（+6.1%） [1] - **罗氏**：全球总营收744.28亿美元（615.16亿瑞士法郎换算），同比增长7%；中国区营收36.71亿美元，同比增长10% [2] - **礼来**：全球总营收651.79亿美元，同比增长44%；中国区营收19.51亿美元，同比增长18% [2] - **默沙东**：全球总营收650.11亿美元，同比增长1%；中国区营收18.16亿美元，同比大幅下降66% [2] - **辉瑞**：全球总营收625.79亿美元，同比下降2% [2] - **艾伯维**：全球总营收611.6亿美元，同比增长8.60% [2] - **阿斯利康**：全球总营收587.39亿美元，同比增长8%；中国区营收66.54亿美元，同比增长4% [2] - **诺华**：全球总营收545.32亿美元（455.75亿欧元换算），同比增长8%；中国区营收42亿美元，同比增长8% [2] - **百时美施贵宝**：全球总营收530.49亿美元，同比下降2.20% [2] - **赛诺菲**：全球总营收507.81亿美元（436.26亿欧元换算），同比增长9.90%；中国区营收30.51亿美元，同比增长2% [2] “药王”更迭与GLP-1赛道竞争 - 2025年全球“药王”宝座更迭，礼来的替尔泊肽（含Mounjaro和Zepbound）以365亿美元年销售额取代默沙东的帕博利珠单抗（K药），成为新“药王” [6] - 默沙东的K药在2025年销售额为316.80亿美元，同比增长7% [6] - 诺和诺德的司美格鲁肽2025年销售额为361亿美元，同比增长超过10%，其中降糖版Ozempic销售额约201.05亿美元，减重版Wegovy销售额约125.15亿美元，口服片剂销售额约34.95亿美元 [7] - GLP-1市场形成礼来与诺和诺德双雄主导格局，但竞争持续升级，全球共有88款在研小分子GLP-1药物，其中6款已进入Ⅲ期临床 [7][8] - 竞争围绕疗效、给药便利性、价格和适应症拓展展开，礼来投资超35亿美元建设新生产基地聚焦新一代减重疗法，诺和诺德则积极拓展司美格鲁肽新适应症并开发下一代口服生物制剂 [8][9] - 司美格鲁肽核心专利将于2026年3月到期，国产仿制药企业将大规模进入市场 [7] 跨国药企在中国市场的表现与战略 - **阿斯利康**：中国区营收66.54亿美元，同比增长4%，占其全球总收入的11%，稳居跨国药企中国区业绩榜首 [12] - 阿斯利康持续深化在华布局，2023年以来与14家本土药企达成15次授权合作，旗下产业基金投资28家中国创新企业，并宣布到2030年将在华投资超1000亿元人民币（约150亿美元） [12] - **礼来、罗氏、诺华**：是中国区营收增速前三的跨国药企，其中罗氏是除礼来外唯一保持中国区业绩双位数增长的企业 [13] - 罗氏中国区增长得益于Phesgo纳入医保、Xofluza流感季销售强劲以及Vabysmo和Polivy稳步增长 [13] - 诺华凭借创新药上市与本地化实现增长，其放射性配体疗法Pluvicto于2025年11月在国内获批，并计划在中国建立核药生产基地 [13] - 多家跨国药企强化中国区战略地位，如勃林格殷格翰将大中华区独立为直接向全球汇报的市场 [14] 应对“专利悬崖”与寻找新增长极 - 多家跨国药企面临专利到期风险，部分企业风险敞口高达70%，未来10年大型制药公司将有4000亿美元现有收入失去独家专营权 [16] - 诺华指出正面临公司历史上最大规模专利到期潮，仅三款产品在美国市场销售额就将减少40亿美元 [17] - 跨国药企普遍通过加大商务拓展（BD）力度来应对，2025年创新药资产交易创新高，案例数达142个，交易总金额达2645亿美元，其中并购金额1060亿美元，合作开发金额1584亿美元 [17] - 2026年并购活动预计持续升温，聚焦后期、低风险资产，中等规模交易（约50亿-150亿美元）会更多 [17] - 2026年第一季度BD交易密集落地，例如礼来与信达生物达成战略合作、全面收购Orna Therapeutics，葛兰素史克以9.5亿美元现金收购35Pharma，赛诺菲从中国生物制药获得JAK/ROCK抑制剂全球授权 [18] - 跨国药企对优质创新资产的布局需求攀升，为中国生物科技企业提供了管线落地和价值变现的路径 [19]

公司年度会议与历史 - 公司董事长Giovanni Caforio首次以董事会主席身份主持年度股东大会 此次会议也是公司第30届年度股东大会[1] - 公司举办历史展览 展示过去30年重大成就以及前身Ciba-Geigy和Sandoz的悠久成功历史[2] - 年度股东大会已依法于2026年2月5日在瑞士官方商业公报第24期发布通知并公布完整议程 因此可以对所有议程项目进行决议[3][4] 与会人员 - 董事会和执行委员会的成员出席了会议[3] - 审计机构KPMG AG的代表 公证人Andrea Schmutz女士以及独立代理人Peter Andreas Zahn先生也出席了会议[3]

年度股东大会决议摘要 - 诺华公司2026年年度股东大会于巴塞尔召开 共有1,554名股东出席 代表公司已发行股份的约59.15% [1] 股息政策 - 股东批准了连续第29次增加股息 2025年股息提高至每股3.70瑞士法郎 增幅为5.7% 基于2026年3月5日124.82瑞士法郎的收盘价计算 股息收益率为3.0% [2][8][11] - 2025年股息将于2026年3月12日支付 [2] 董事会及委员会变动 - 股东重新选举乔瓦尼·卡福里奥为董事会成员并担任董事会主席 [3][8] - 股东选举查尔斯·斯旺顿为新任董事会成员 [3][8] - 丹尼尔·霍赫斯特拉瑟未寻求连任 [3] - 董事会所有其他成员均获连任 任期至下一次年度股东大会结束 [3] - 股东重新选举了薪酬委员会所有现任成员 并选举伊丽莎白·麦克纳利为薪酬委员会新成员 任期均至下一次年度股东大会结束 [4] - 西蒙·莫罗尼在连任后 根据董事会指定 继续担任薪酬委员会主席 [4] 资本结构调整 - 股东批准董事会提议 注销77,602,358股股份 并相应减少股本38,025,155.42瑞士法郎 股本从1,035,086,714.83瑞士法郎降至997,061,559.41瑞士法郎 [5][8] 薪酬相关决议 - 股东通过两项具有约束力的单独投票 批准了董事会（2026年股东大会至2027年股东大会期间）和执行委员会（2027财年）的薪酬总额上限 [6][8] - 股东在咨询性投票中批准了2025年薪酬报告 [6][8] 其他决议 - 股东批准了董事会提出的所有其他提案 包括2025年非财务事项报告 [8]

报告行业投资评级 - 报告未明确给出行业投资评级 [1] 报告核心观点 - 2026年初以来，核酸药物领域BD频出，全球及中国重磅催化剂不断，科研成果精彩纷呈 [2] - siRNA在调控血脂方面疗效显著，心血管领域是siRNA药物探索最为深入的慢病领域之一 [2] - 核酸药物的肝外递送仍是重大挑战，基于肽、抗体、脂质的寡核苷酸CNS递送正持续突破 [2] - 基于AI优化脂质纳米颗粒并进行核酸药物的递送是新兴探索方向 [2] 根据相关目录分别总结 1. 靶向Lp(a)的新兴疗法：降低心血管风险的前沿进展 - Lp(a)是一种由遗传决定的脂蛋白颗粒，其水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄独立相关 [5] - 目前尚无专门降低Lp(a)或被证实可减少心血管事件的药物疗法获批 [5] - 现有降脂疗法对Lp(a)影响有限：PCSK9抑制剂可降低20-30%，英克司兰降低20-25%，烟酸降低约25%，而脂蛋白血浆置换可显著降低约70%但具有侵入性 [10] - 新兴疗法如ASO（如pelacarsen）、siRNA（如olpasiran、lepodisiran和zerlasiran）及口服小分子抑制剂（如muvalaplin）可使Lp(a)浓度降低80%-90%，部分实现近乎完全抑制 [5][11] - 遗传和模型证据表明，要获得显著心血管益处，Lp(a)水平至少需绝对降低50mg/dL [5] - 多项关键三期临床试验正在进行中，例如pelacarsen的Lp(a)HORIZON试验（预计2026年完成）、olpasiran的OCEAN(a)试验（预计2026年完成）和lepodisiran的ACCLAIM-Lp(a)试验（预计2029年完成） [15][17] 2. 小干扰RNA疗法治疗高甘油三酯血症和混合性血脂异常的疗效与安全性 - 一项纳入8项RCT、涉及2671名受试者的荟萃分析显示，siRNA疗法可显著降低甘油三酯，均值差为-52% [19] - 靶向ANGPTL3的siRNA可显著降低甘油三酯水平（均值差：-50.8%），靶向APOC3的siRNA也可显著降低甘油三酯水平（均值差：-53.6%） [19] - siRNA疗法可显著降低非高密度脂蛋白胆固醇（均值差：-21.9%）、极低密度脂蛋白胆固醇（均值差：-49.5%）、载脂蛋白B（均值差：-12.6%）和残粒胆固醇（均值差：-64.8%） [19] - 靶向ANGPTL3的疗法可显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平（均值差：-13.2%），而靶向APOC3的疗法对LDL-C无显著影响 [19] - 靶向APOC3的疗法可显著升高高密度脂蛋白胆固醇水平（均值差：40.9%），而靶向ANGPTL3的疗法则降低HDL-C水平（均值差：-20.2%） [20] - siRNA疗法组与安慰剂组的不良事件发生风险无显著差异（相对风险：1.02） [20] 3. 用于改善寡核苷酸疗法向中枢神经系统递送的生物偶联物 - 寡核苷酸向CNS递送面临分子层面（易降解、内体逃逸效率低）、生理层面（血脑屏障限制）和转化应用层面（鞘内注射侵入性、成本高昂）的挑战 [22][23] - 基于肽的递送策略：利用细胞穿透肽或受体靶向肽（如靶向TfR、LDL受体、黑素转铁蛋白）通过共价缀合改善递送，并通过工程化改造（如调节电荷长度、引入非天然氨基酸、使用内体逃逸肽）进行优化 [25][26][27][29][30][31] - 基于抗体的递送策略：抗体-寡核苷酸缀合物结合了抗体的精准性和寡核苷酸的基因调控能力，常用靶点包括转铁蛋白受体和突触结合蛋白2，并通过抗体形式优化、多特异靶向性设计、亲和力及药物-抗体比优化进行工程化改造 [36][40][42][43][44] - 基于脂质的递送策略：通过共价缀合（如胆固醇、脂肪酸）或非共价复合（脂质体、脂质纳米粒）增强寡核苷酸与血浆蛋白结合及膜相互作用，脂质工程化改造可优化疏水性和极性以平衡膜亲和力与药代动力学 [47][48][52] - 这些递送策略已在多种CNS疾病临床前模型中取得进展，包括脊髓性肌萎缩症、帕金森病、阿尔兹海默症、缺血性脑卒中、多发性硬化症、亨廷顿病及神经性疼痛 [34][35][45][46][50][51][54] 4. 1型肌强直性营养不良的抗体-寡核苷酸偶联药物 - 1型肌强直性营养不良由DMPK基因三核苷酸重复序列扩增所致，目前尚无获批治疗药物 [57] - del-desiran（AOC1001）是诺华120亿美元收购Avidity后获得的一款抗体-寡核苷酸偶联药物，由靶向转铁蛋白受体1的单抗与靶向DMPK mRNA的siRNA偶联而成 [2][58] - 临床前研究表明，该AOC在动物模型中向横纹肌组织的递药浓度是未偶联siRNA的15倍 [58] - 一项1/2期多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验显示，del-desiran可递送至肌肉组织，并显著降低DMPK mRNA [2][58] 5. LUMI-lab：一款基础模型驱动的自主化平台，助力mRNA递送用可电离脂质的设计和发现 - LUMI-lab是一款高效、数据利用率高的分子自主发现与优化平台 [2] - 该平台自主合成并筛选了1700余种脂质纳米颗粒，筛选出在人支气管细胞中具有增强型mRNA转染效能的可电离脂质 [2] - 研究发现溴化脂质尾基是提升mRNA递送效率的关键结构特征 [2] 6. 优化脂质纳米颗粒用于mRNA和siRNA的共递送，用于难治性肝癌 - 一项研究开发了一种机器学习辅助优化的脂质纳米颗粒，用于协同递送p53 mRNA和Nrf2 siRNA，以逆转索拉非尼耐药 [2] - 在索拉非尼耐药HCC小鼠模型中，该靶向LNP显著抑制了肿瘤生长，验证了其强效抗肿瘤作用 [2] - 以上研究凸显了人工智能驱动的机器人系统在推动下一代RNA递送技术发展中的潜力 [2]

诺华公司及其产品Rhapsido (remibrutinib) - 诺华宣布欧洲药品管理局人用医药产品委员会对其口服药物remibrutinib用于治疗慢性自发性荨麻疹给出了积极意见 预计欧盟委员会将在未来两个月内做出最终决定 [1] - remibrutinib在美国以品牌名“Rhapsido”于2025年9月获批 成为首个FDA批准用于慢性自发性荨麻疹的口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 该疗法也已在中国获批 [2] - 欧洲药品管理局人用医药产品委员会的积极意见基于III期REMIX-1和REMIX-2研究数据 研究显示药物能显著改善瘙痒和风团症状 疗效持续至第52周 并改善了生活质量 安全性良好 无肝脏安全问题 [3] - Rhapsido是一种高选择性口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 旨在减少组胺释放以缓解慢性自发性荨麻疹症状 [4] - 除慢性自发性荨麻疹外 诺华正在推进Rhapsido用于其他适应症 包括在慢性诱导性荨麻疹的III期RemIND研究中取得阳性数据 并正在评估其用于化脓性汗腺炎和食物过敏等其他免疫介导疾病 [4] 慢性自发性荨麻疹疾病背景 - 慢性自发性荨麻疹是一种以反复发作的瘙痒性风团和/或血管性水肿为特征的慢性皮肤病 无外部诱因 全球约影响4000万人 [5] - 该疾病给患者带来沉重负担 常干扰睡眠 导致焦虑和抑郁 并影响工作场所生产力 [5] 再生元制药与赛诺菲及其产品Dupixent - 再生元制药及其合作伙伴赛诺菲宣布 欧洲药品管理局人用医药产品委员会也对其重磅药物Dupixent用于治疗儿童中重度慢性自发性荨麻疹给出了扩大使用的积极意见 [6] - 该建议支持Dupixent用于2至11岁 对组胺-1抗组胺药反应不足且未接受过抗免疫球蛋白E治疗的慢性自发性荨麻疹患者 欧盟委员会的最终决定预计在未来几个月内做出 [6] - 再生元与赛诺菲就Dupixent的发现、开发和商业化建立了全球战略合作 根据协议 赛诺菲记录Dupixent和Kevzara的全球净产品销售额 而再生元则记录其在这些药物全球销售中的利润或亏损份额 [7]