CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战与突破 - 过继T细胞疗法（ACT）在血液系统恶性肿瘤治疗中成效显著，但在实体瘤中因免疫抑制微环境、抗原异质性和迁移受限等因素疗效不足[2] - 装甲T细胞（Armoured T Cell）通过表达IL-2、IL-12等免疫调节因子增强抗肿瘤反应，但外周表达可能导致毒性[5] - 现有合成启动子系统（如NFAT）无法完全限制转基因表达于肿瘤部位，临床试验曾因严重毒性终止[6] 内源性基因启动子技术的创新应用 - 研究团队利用CRISPR基因敲入技术，将IL-12和IL-2分别插入NR4A2和RGS16内源性启动子位点，实现肿瘤局部化表达[8][9] - NR4A2启动子相比合成NFAT启动子展现更优的肿瘤特异性表达，显著提高小鼠长期存活率且无毒性[9][11] - 该方法激活内源性抗肿瘤免疫并改善CAR-T细胞多效性，适用于患者来源的CAR-T细胞[11] 临床潜力与长期免疫效应 - 治愈后小鼠对继发性肿瘤产生持久免疫力，表明该技术可预防肿瘤复发[12] - 内源性基因调控机制的应用有望扩大装甲T细胞的安全表达范围，突破实体瘤治疗中的免疫抑制和异质性挑战[15]

CAR-T细胞疗法在自身免疫疾病中的应用进展 - CAR-T细胞疗法已在血液恶性肿瘤领域取得显著效果，并扩展至实体瘤、感染性疾病及自身免疫疾病的临床试验[2] - 2024年入选Science年度十大科学突破，成功治疗系统性红斑狼疮、特发性炎性肌病等疾病[2] - 德国Georg Schett教授团队2021年首次用CAR-T治疗系统性红斑狼疮患者，开辟新方向[3] 产业界动态与收购案例 - 艾伯维以21亿美元现金收购CAR-T公司Capstan（临床1期in vivo疗法）[2] - 阿斯利康2024年3月以10亿美元收购EsoBiotec，显示in vivo CAR-T发展潜力[2] 技术机制与靶点选择 - 当前疗法多采用自体T细胞，通过慢病毒载体引入CAR结构[5] - 主要靶向CD19或BCMA：CD19覆盖全B细胞谱系，BCMA侧重成熟B细胞群[11] - CD38靶点可清除早期分化B细胞，减少对成熟B细胞影响[12] 适应症范围与局限性 - 对B细胞/自身抗体核心疾病（如红斑狼疮、系统性硬化症）效果显著[8] - 对T细胞介导疾病（银屑病、炎症性肠病）需探索Treg或干细胞疗法[9] 临床挑战与解决方案 - 需开发双靶点组合以扩大B细胞谱系覆盖，降低脱靶风险[13] - 部分疾病（如多发性硬化症）临床终点评估周期长，研究难度大[10] 行业支持服务 - 义翘神州推出CAR-T全流程开发解决方案，覆盖靶点发现至临床前研究[14]

CAR-T细胞疗法在多发性骨髓瘤治疗中的突破 - CAR-T细胞疗法在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤方面展现出显著疗效[2] - 当前自体CAR-T技术存在制造流程复杂、存储运输要求高、等待时间长、成本高昂等限制[3] - 体内CAR-T疗法通过直接递送CAR转基因至内源性T细胞，省去体外制造步骤，更接近现货型产品[3] 体内CAR-T技术的临床进展 - 华中科技大学团队在《柳叶刀》发表首个多发性骨髓瘤体内CAR-T临床试验数据[4] - 研究使用ESO-T01慢病毒载体治疗4名患者，均显示出治疗效果[4][6] - 该研究标志体内细胞疗法从临床前阶段进入临床转化期[4] ESO-T01的技术特点 - ESO-T01是靶向BCMA的慢病毒载体，由EsoBiotec和普瑞金合作开发[6] - 载体经过工程化改造，过表达CD47蛋白和抗TCR纳米抗体，敲除MHC-I基因[6] - CAR结构包含T细胞特异性启动子、抗BCMA重链可变区、CD8铰链区等组件[6] 临床试验设计与结果 - 4名复发难治患者接受2.0×10^8转导单位剂量治疗[9][10] - 所有患者出现急性炎症反应，3名患者出现3级CRS，1名为1级CRS[11] - 患者1和2达到严格完全缓解，患者3和4获得部分缓解[13] - CAR-T细胞在第4-8天首次检测到，10-17天达到峰值[14] 安全性与耐受性表现 - 观察到3-4级血液学毒性，但多数在随访期间恢复[13] - 患者4出现1级ICANS，通过糖皮质激素控制[12] - 慢病毒滴度在48小时内降至检测不到水平[13] - 剂量显著低于非人灵长类动物试验的7.5×10^9转导单位/千克[18] 行业意义与发展前景 - 这是首个多发性骨髓瘤体内CAR-T治疗病例系列研究[18] - 数据为未来体内CAR-T疗法研究提供重要参考[19] - 治疗效果与已上市的BCMA CAR-T疗法相当[18]

公司概况 - 岸迈生物是一家处于临床阶段的生物技术公司，专注于开发治疗癌症和自身免疫性疾病的T细胞衔接器，处于双特异性抗体治疗领域的创新前沿 [3] - 公司已完成多轮融资，2022年最后一轮融资投后估值为4.92亿美元，投资方包括国投创新、德诚资本、招银国际等知名机构 [1] - 2024年公司实现收入4.59亿元，利润4768.7万元，扭亏为盈，但累计亏损仍高达23.55亿元 [3][4] 财务表现 - 2024年收入主要来自对外授权合作，达4.59亿元，销售成本288万元，毛利4.56亿元 [4] - 研发开支从2023年的1.85亿元下降至2024年的1.23亿元，减少超过6000万元，研发费用占比从78.8%降至74.1% [5] - 截至2024年底，公司现金及现金等价物为3.27亿元，无短期借款，预计可支撑12个月的财务稳定 [5] 研发管线 - 研发管线覆盖肿瘤学和免疫学两大领域，肿瘤领域有6款候选药物（3款临床阶段），自免领域有3款候选药物 [6] - 核心产品EMB-01是全球率先进入结直肠癌Ⅱ期试验的EGFR/cMET双特异性抗体，有望成为全球首批上市的结直肠癌靶向EGFR/cMET双抗之一 [7] - EMB-06（靶向BCMA/CD3）已完成针对多发性骨髓瘤的Ⅰ期临床试验，展现出强大抗肿瘤活性和良好安全性 [12] 技术平台 - 公司已建立三个专有技术平台：FIT-Ig平台、MAT-Fab平台及T-FIT平台 [13] - FIT-Ig平台是全球唯一既不需要氨基酸突变、也不包含连接肽链的双特异性抗体技术 [13] - MAT-Fab平台特别适用于ROR1等特定靶点，可开发更优化的ROR1 T细胞衔接器 [13] 行业背景 - 2024年全球新增结直肠癌病例超过200万例，中国占54.24万例，中国结直肠癌药物市场规模约31亿美元，预计2034年达74亿美元 [8][9] - 全球已有10款TCE疗法获批上市，安进的CD19×CD3双抗Blincyto 2024年销售额达12.16亿美元，成为首个突破十亿美元的TCE药物 [15] - 国家医保局、国家卫生健康委印发《支持创新药高质量发展的若干措施》，对创新药研发、准入、入院使用和多元支付进行全链条支持 [2] 竞争格局 - 全球尚无获批用于结直肠癌的EGFR/cMET双抗，强生的埃万妥单抗处III期，贝达药业的MCLA-129处II期，岸迈生物研究进度处于领先梯队 [11] - 公司国际合作总交易额超21亿美元，在T细胞衔接器领域排名全球第二 [14] - 与Almirall、Candid等公司达成多项授权合作，潜在总交易价值高达6.35亿美元 [14]

收购交易 - 艾伯维宣布以21亿美元收购Capstan Therapeutics以扩大自身免疫性疾病疗法产品线[1] - 自2023年修美乐专利到期后艾伯维已进行超过200亿美元的收购[1] - 通过交易艾伯维将获得Capstan的tLNP核心平台技术和体内CAR-T疗法技术[1] Capstan公司技术 - Capstan成立于2022年由宾夕法尼亚大学医学院顶尖团队领衔包括CAR-T先驱和mRNA技术奠基人[2] - 核心平台包括tLNP技术和体内CAR-T细胞直接改造的mRNA有效载荷技术[2] - 抗CD19体内CAR-T疗法CPTX2309已开始一期临床试验用于治疗B细胞介导的自身免疫疾病[2] CAR-T疗法市场 - CAR-T疗法市场规模2024年将突破110亿美元2034年有望达到2000亿美元[1] - 目前FDA已批准6款用于治疗B细胞恶性肿瘤的CAR-T疗法[3] - 全球有数百种CAR-T和CAR-NK细胞产品在临床试验中[3] 技术突破 - 体内CAR-T疗法无需实验室细胞制造和体外扩增可解决当前疗法工艺复杂周期长价格高昂问题[1][2] - 体内CAR-T疗法有望成为可扩展现货型无需化疗预处理的新疗法[3] - 德国研究团队首次报告CAR-T成功治疗严重自身免疫性神经疾病的临床案例[4] 行业竞争 - 艾伯维凭借Skyrizi和Rinvoq在自身免疫药物领域占据强势地位预计2027年两款药物总销售额超310亿美元[5] - 艾伯维正与VertexBMS等制药巨头在自身免疫药物领域展开竞争[1] - Capstan曾获辉瑞拜尔诺华礼来BMS等投资总计1.65亿美元[5] 应用前景 - 体内CAR-T疗法在自身免疫疾病领域比肿瘤治疗更具潜力[3] - CAR-T疗法在治疗B细胞介导的自身免疫疾病如红斑狼疮硬化症等显示巨大潜力[3] - 体内CAR-T疗法要走向市场仍需经历漫长验证过程[3]

公司概况 - 岸迈生物成立于2015年，是一家处于临床阶段的生物制药公司，专注于全球范围内治疗各类癌症和自身免疫性疾病的T细胞衔接器的开发 [1] - 公司日前在港交所递交招股书，拟香港主板IPO上市，联席保荐人为中信证券、招银国际 [1] - 此次IPO募资将主要用于核心产品临床开发、管线拓展及运营资金补充，旨在巩固其在双抗创新领域的领先地位 [1] - 公司最后一次融资投后估值为4.92亿美元，截至2024年底账上只剩不足4亿元 [1] 财务表现 - 2023年公司产生亏损5.95亿元，主要由于研发活动和管理活动有关的开支，以及与优先股有关的以公允价值计量且其变动计入损益的金融负债 [3] - 2024年确认收入4.59亿元，全部源于对外授权及合作协议，同年实现利润4770万元 [3] - 截至2024年底，公司的负债净额为23.44亿元 [3] - 2023年及2024年，公司研发开支分别为1.85亿元、1.23亿元 [4] - 截至2024年底，岸迈生物现金及现金等价物为3.86亿元，预计可支撑12个月的财务稳定 [4] 业务发展 - 自2023年底起公司达成多项对外授权合作，总交易价值超过21亿美元，在TCE双抗领域排名全球第二 [1][5] - 2024年8月，岸迈生物与VignetteBio达成合作，将BCMA靶点T细胞衔接器（TCE）药物EMB-06的海外权益授权给对方，此次合作总交易金额达6.35亿美元，其中首付款为6000万美元 [5] - 公司目前并无获准进行商业销售的产品，报告期内没有产品销售收入 [2] 研发管线 - 岸迈生物已建立包含8款候选药物的管线，其中3款进入临床阶段 [6] - 核心产品EMB-01（EGFR/cMET）用于治疗结直肠癌，通过FIT-Ig平台设计，能同时阻断EGFR和cMET信号通路 [8] - EMB-01是全球首个进入结直肠癌II期临床试验的EGFR/cMET双特异性抗体，且有望成为该领域首批上市的药物之一 [10] 行业背景 - 2024年全球新增结直肠癌病例已突破200万例，在所有癌症中位列第三 [9] - 2024年中国结直肠癌新发病例约54.24万例，使中国成为全球结直肠癌病例最多的国家 [9] - 2024年中国结直肠癌药物市场价值约31亿美元，预计到2034年将增长至74亿美元，年复合增长率达9.1% [9] - 全球范围内尚无针对结直肠癌的EGFR/cMET双特异性抗体获批上市，不过已有7款同靶点候选药物处于研发阶段 [10]

药物研发进展 - 嘉和生物-B(06998 HK)的新型T细胞衔接器GB261在自身免疫性疾病临床评估中取得进展 首批患者已接受给药且耐受性良好 [1] - GB261的皮下给药配方已经确定 [1] - GB261是一种针对B细胞CD20与T细胞CD3的双特异性抗体 具有低CD3亲和力设计 可降低T细胞过度活化风险 同时保持强效B细胞清除能力 [1] - 公司已在中国及澳大利亚完成针对R/R B-NHL(R/R DLBCL和FL)的I/II期开放性多中心研究 [1] 许可协议 - 公司于2024年8月2日授予TRC 2004 Inc GB261的全球独家许可(不包括中国大陆 香港 澳门及台湾) [2] - 许可权利于2024年12月转让给Candid Therapeutics Inc 因后者与TRC 2004 Inc在2024年8月合并 [2] - 被许可人Candid Therapeutics Inc是一家临床阶段生物科技公司 专注于通过T细胞衔接器平台治疗自身免疫及炎症性疾病 [2] - 被许可人拥有经验丰富的管理团队 包括首席执行官Ken Song博士 [2]

脑肿瘤与肠道微生物群研究 - 脑肿瘤引起的肠道微生物群失调可调节免疫治疗效果 补充色氨酸能恢复肠道微生物群并通过促进T细胞循环显著增强免疫治疗效果 [2] - 胶质母细胞瘤(GBM)预后极差 肿瘤微环境中高细胞毒性效应细胞稀缺及T细胞在骨髓中被隔离导致治疗难度大 [4] - 利用T细胞对抗胶质母细胞瘤是潜在策略 T细胞受体多样性和体内广泛循环为治疗提供机会 [5] 肠-脑轴机制探索 - 肠道微生物群对远端组织癌症(如脑肿瘤)的影响研究较少 其通过肠-脑轴影响胶质母细胞瘤的机制尚未完全明确 [6][7] - 研究采用GBM小鼠模型 通过16S rRNA测序发现色氨酸补充可逆转肠道微生物变化并提高存活率 [9] - 特定肠道细菌Duncaniella dubosii被鉴定为色氨酸免疫调节作用的关键贡献者 [10] 核心研究发现 - 脑肿瘤进展会改变肠道微生物群从而影响免疫反应 色氨酸可恢复菌群平衡并促进T细胞循环 [13] - Duncaniella dubosii经色氨酸修复后能增强免疫作用 调控菌群可提升免疫检查点阻断疗法(ICB)对脑肿瘤的疗效 [13] - 研究证实靶向调控肠道微生物群能通过T细胞调节机制提高癌症免疫疗法效果 [14]

CAR-T细胞疗法在实体瘤中的新突破 - CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中效果显著，但在实体瘤中效果有限且难以持久，主要挑战是CAR-T细胞对实体瘤的浸润能力差 [2] - 上海交通大学杨选明教授团队发现，通过并联共刺激受体OX40可显著增强CAR-T细胞对胰腺癌、乳腺癌和肺癌等实体瘤的抗肿瘤活性 [3] OX40与硫酸乙酰肝素的作用机制 - 研究发现硫酸乙酰肝素（HS）是OX40的配体，可直接与OX40结合并激活AKT、MAPK和NF-κB信号通路 [7] - OX40与硫酸乙酰肝素的相互作用增强了CAR-T细胞的黏附性及与肿瘤细胞的功能结合亲和力 [7] - 表达OX40的CAR-T细胞在体内表现出对实体瘤浸润和持久性的增强效果，依赖于OX40与硫酸乙酰肝素的相互作用 [8] 新型CAR-T细胞疗法的潜在应用 - 改造表达OX40的CAR-T细胞能够更好地穿透实体瘤，表现出更好的激活状态并促进肿瘤抑制效果 [10] - OX40与硫酸乙酰肝素的相互作用为改进针对实体瘤的CAR-T细胞疗法提供了新思路，可能增强对多种实体瘤的广泛抗肿瘤效果 [10]

国内创新药海外授权动态 - 2024年国内创新药领域接连收获海外大单，双抗领域表现突出，三生制药、普米斯等公司的产品被海外大药企发掘，拉动港股创新药ETF（513120）年初至6月13日最大涨幅达73% [1] - 和铂医药与日本大冢制药达成合作，将其自主研发的BCMA/CD3双特异性T细胞衔接器HBM7020的全球开发权益（除大中华区外）授权给大冢制药，交易总金额高达6.7亿美元，消息刺激公司股价涨超12% [1] 岸迈生物公司概况 - 岸迈生物成立于2015年，专注于双特异性抗体领域，总部位于上海浦东新区，创始人吴辰冰博士为三生制药前研发总裁 [4][3] - 公司经历多轮融资，主要机构投资者包括国投创新、德诚资本、招银国际等，2022年4月股权转让时估值约4.92亿美元 [5] - 吴辰冰博士拥有超过20年生物制药经验，曾在三生制药、艾伯维等公司担任要职，公司首席医学官朱永红博士拥有20多年跨国公司和生物技术公司研发经验 [7] 岸迈生物融资历程 - 公司自2015年起完成多轮融资，包括种子轮、A轮、B轮、C轮等，累计融资额超过2.34亿美元 [6] - 各轮融资情况：种子轮投资150万美元（2015年）、A轮2500万美元（2017年）、B轮7400万美元（2018年）、C轮1.2亿美元（2020年） [6] - 公司估值从种子轮的1050万美元增长至C轮的4.923亿美元 [6] 岸迈生物研发管线 - 公司专注于双特异性抗体治疗领域，开发治疗癌症和自身免疫性疾病的T细胞衔接器，截至2025年6月有8个自主开发在研管线 [10][11] - 肿瘤学领域有6条管线，包括3款临床阶段候选药物（EMB-01、EMB-06、EMB-07）和3款临床前候选药物 [12] - 免疫领域有2款临床前候选药物（EM1039、EM1042）和1款临床阶段候选药物（EMB-06） [13] 核心产品EMB-01进展 - EMB-01是全球首批进入结直肠癌II期试验的EGFR/cMET双特异性抗体之一，2025年5月获IND批准，预计2025年下半年启动II期临床试验 [15] - 在Ib/II期研究中，EMB-01在44例可评估患者中显示出24.1%的客观缓解率（ORR）和82.8%的疾病控制率（DCR） [16] - 全球尚无用于治疗结直肠癌的EGFR/cMET双特异性抗体上市，岸迈生物EMB-01有望成为全球率先上市的产品之一，但面临来自杨森、阿斯利康等国际巨头的竞争 [18][19] 岸迈生物财务状况 - 公司尚无产品上市销售，2023年亏损5.95亿元，2024年通过对外授权实现收入4.59亿元，利润4770万元 [22][25] - 截至2024年底，公司负债净额23.44亿元，主要由于可转换可赎回优先股金额达27.47亿元 [24] - 公司现金及现金等价物为3.86亿元，预计可维持12个月财务稳定，未来可能进行下一轮融资 [27] 行业市场前景 - 结直肠癌是全球第三大最常见癌症，2024年全球新增病例超过200万例，中国新发病例约54.24万例 [16][17] - 中国结直肠癌药物市场2024年价值约31亿美元，预计到2034年将达到74亿美元，年复合增长率为9.1% [17] - 自2023年底起，岸迈生物已达成多项对外授权合作，总交易价值超过21亿美元，在T细胞衔接器领域排名全球第二 [7]