核心观点 - 礼来公司的替尔泊肽以365.07亿美元的年销售额成为2025年全球“药王”，同比增长122%，并有望多年蝉联，标志着GLP-1类药物在全球药物市场占据主导地位 [1] - 减重领域已成为跨国制药公司的核心战略要地，大额授权合作与并购频繁，2026年行业催化事件密集，未来市场增长潜力巨大 [1][3] - 行业未来投资机会将向口服小分子、超长效GLP-1、小核酸等新方向拓展，相关授权合作持续进行 [1][4] 2025年药物销售格局 - 礼来替尔泊肽2025年销售额达365.07亿美元，同比增长122%，成为全球销售第一的药物 [1] - 诺和诺德司美格鲁肽2025年销售额约346.06亿美元，同比增长18%，位列全球第二 [1] - 默沙东帕博利珠单抗2025年销售额为317亿美元，同比增长7%，为2023年与2024年的前“药王” [1] 行业未来展望与预测 - 据Evaluate预测，到2030年，全球销售额前十的药物中约半数将为GLP-1类药物 [1][2] - Cagrisema、Orforglipron、瑞他鲁肽、Amycretin和MariTide等被视为最具销售潜力的在研管线 [2] - 辉瑞预计到2030年，减重药物市场规模将达到1500亿美元 [3] 主要跨国药企战略布局 - **礼来**：预计Orforglipron于2026年第二季度获批，瑞他鲁肽将继续读出数据，Eloralintide和Brenipatide将于2026年开启III期临床 [3] - **诺和诺德**：推出口服版Wegovy，CagriSema预计2026年内获批，并将继续寻找与当前管线互补的资产进行授权合作 [3] - **辉瑞**：计划在2026年启动10项超长效GLP-1药物的III期临床研究 [3] - **罗氏**：目标成为减重领域前三的参与者，2026年将读出5款减重药物的II期临床数据 [3] 近期授权合作与交易动态 - 2025年12月30日，硕迪生物与罗氏达成协议，授权罗氏使用特定口服GLP-1激动剂专利，预付款达1亿美元 [4] - 2026年1月30日，石药集团与阿斯利康签订战略研发合作与授权协议，阿斯利康获得8个临床前项目及技术平台权利，预付款12亿美元，协议总金额高达185亿美元 [4] 新兴技术方向与投资机会 - 口服小分子、超长效GLP-1等是跨国药企布局相对有限的领域，存在未来合作机会 [4] - 小核酸技术在减脂保肌方面取得突破，成为新的研发方向 [4] - 报告提及的相关投资标的包括歌礼制药-B、恒瑞医药、众生药业、悦康药业、石药集团、阳光诺和等公司 [4]

行业投资评级 - 看好（维持）[5] 核心观点 - 替尔泊肽加冕新“药王”，2025年全球销售额达365.07亿美元，同比增长122%，超越帕博利珠单抗（317亿美元，+7%）和司美格鲁肽（约346.06亿美元，+18%）[9] - 减重药物市场前景广阔，据Evaluate预测，到2030年全球销售额前十药物中约半数为GLP-1类药物[9] - 跨国制药企业（MNC）已将减重视为核心战略要地，预计2030年减重市场达1500亿美元，2026年行业催化密集[9] - 减重领域大额BD（业务发展）和并购频现，例如石药集团与阿斯利康的合作预付款达12亿美元，总金额高达185亿美元[9] - 除GLP-1类药物外，口服小分子、超长效GLP-1、小核酸等新方向仍有BD机会，小核酸药物在减脂保肌方面取得突破[9] 相关目录总结 行业动态与市场格局 - 替尔泊肽成为2025年全球“药王”，销售额为365.07亿美元，同比增长122%[9] - 前“药王”帕博利珠单抗2025年销售额为317亿美元，同比增长7%[9] - 诺和诺德司美格鲁肽2025年销售额约346.06亿美元，同比增长18%，位列第二[9] - Cagrisema、Orforglipron、瑞他鲁肽、Amycretin和MariTide等被视为最具销售潜力的在研管线[9] 主要跨国药企战略与管线进展 - **礼来**：预计Orforglipron于2026年第二季度获批，瑞他鲁肽将继续读出数据，Eloralintide和Brenipatide将于2026年开启III期临床[9] - **诺和诺德**：推出口服版Wegovy，CagriSema预计2026年内获批，将继续寻找与当前管线互补的BD资产[9] - **辉瑞**：预计2030年减重市场达1500亿美元，2026年将启动10项超长效GLP-1的III期研究[9] - **罗氏**：力争成为减重市场前三的玩家，2026年将读出5款减重药物的II期数据[9] 业务发展与合作动态 - 2025年12月30日，硕迪生物与罗氏达成协议，授权罗氏使用特定口服GLP-1激动剂专利，预付款达1亿美元[9] - 2026年1月30日，石药集团与阿斯利康签订战略研发合作与授权协议，阿斯利康获得8个临床前项目及技术平台权利，预付款12亿美元，总金额高达185亿美元[9] - 口服小分子、超长效GLP-1等为MNC布局相对有限的领域，未来需求有望提升BD机会[9] 相关投资标的 - 报告提及的相关公司包括：歌礼制药-B（01672，买入）、恒瑞医药（600276，买入）、众生药业（002317，买入）、悦康药业（688658，买入）、石药集团（01093，未评级）、阳光诺和（688621，买入）等[9]

2025年诺和诺德财报与战略进展总结 - 公司2025年全年销售额达3091亿丹麦克朗，以固定汇率计算同比增长10% [1] - 司美格鲁肽全系药物销售额达2282.88亿丹麦克朗，占总销售额比重超70%，是业绩增长的核心引擎 [1] - 公司成长主线清晰，凭借核心治疗领域深耕、丰富研发管线及本土化战略深化，持续巩固行业领先地位 [1] 核心产品司美格鲁肽的进展 - 口服剂型Wegovy®片剂（25mg）于2025年12月获美国FDA批准，成为首个用于体重管理的口服GLP-1产品 [2] - Wegovy®片剂自2025年1月5日在美上市后，周处方量总计约达50,000 [2] - OASIS 4研究显示，Wegovy®片剂实现了平均16.6%的体重降幅，每3名受试者中就有1名减重超过20% [2] - 7.2mg剂量司美格鲁肽注射液获欧洲药品管理局积极意见，已在英国获批，并向美国FDA递交补充新药申请 [2] - STEP UP试验显示，7.2mg剂量可为肥胖症患者带来平均21%的体重降幅，三分之一受试者减重超25% [2] 研发管线与新一代候选药物 - 公司围绕“肥胖症、糖尿病及代谢类疾病”构建全面研发管线，注重技术突破、联合用药与创新药物研发 [1] - 新一代候选药物CagriSema（GLP-1/胰淀素复方制剂）在REDEFINE 1试验中，于68周时实现减重22.7% [3] - CagriSema已于2025年12月向FDA提交新药申请 [3] - 全球首款GLP-1与胰淀素双重激动单一分子药物Amycretin（Zenagamtide）已进入用于体重管理的3期临床 [3] - 在糖尿病领域，每周一次的联合制剂Kyinsu®（IcoSema）于2025年11月获欧洲药品管理局批准上市 [3] - REIMAGINE 2全球3期临床试验结果显示，在68周时，CagriSema相较于司美格鲁肽在降低HbA1c和减轻体重两方面均展示出优效性 [4] 战略合作与疾病领域拓展 - 公司与Aspect Biosystems深化合作，共同开发用于糖尿病的先进细胞药物，探索糖尿病治愈新路径 [4] - 公司通过收购Akero Therapeutics获得3期FGF21类似物，切入非酒精性脂肪性肝炎治疗领域，该领域与公司核心业务高度协同 [4] 中国市场战略与本土化运营 - 深耕大中国市场是公司全球战略的重要组成部分，通过全产业链布局与商业模式创新深化本土化运营 [4] - 公司在中国已形成“天津生产、北京研发、上海商业运营与创新”的“三大引擎”协同互促的全产业链布局 [4] - 2025年，诺和诺德中国开放创新中心成立，旨在提升现有的创新与合作水平，紧密联动三引擎、带动全链协同创新 [4] - 公司积极通过数字化生态构建提升可及性与服务深度，携手腾讯健康、京东健康、阿里健康、平安健康等国内主流数字健康平台，共同构建覆盖全周期的数字化肥胖防控体系 [5] 中国市场的产品获批与进展 - 2025年，减重药物诺和盈®在中国获批心血管适应症，成为国内首个兼具减重与心血管保护证据的体重管理药物 [5] - 核心产品诺和泰®兼具2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏病三大适应症 [6] - 在罕见病领域，国际原研长效生长激素诺泽优®成功在华获批，服务于因内源性生长激素分泌不足所致生长迟缓的2.5岁及以上儿童患者 [6] - 全球创新药如IcoSema的上市申请已递交中国国家药品监督管理局，有望尽早惠及中国2型糖尿病患者 [6] 公司长期战略与行业定位 - 公司正从口服剂型推出、创新机制药物开发、适应症拓宽到切入相关疾病领域延伸，构建多层次、广覆盖的产品矩阵，加固其差异化护城河 [6] - 在医药健康行业创新升级的浪潮中，公司以持续增长态势、前瞻的战略布局与创新力，锚定长期可持续发展 [6]

This could finally be the start of the drugmaker's comeback.Last year wasn't great for Novo Nordisk (NVO +0.17%). One of the biggest challenges it faced was losing ground in the all-important weight loss market to its biggest competitor, Eli Lilly.However, Novo Nordisk has a plan to get things back on track, and the company's oral Wegovy is part of that strategy. In December, Novo Nordisk earned approval for the oral version of its famous medicine, which it launched earlier this month. And so far, things ar ...

文章核心观点 - 尽管诺和诺德与默克在2025年表现落后于大盘 但2026年有坚实的反弹理由 [1] 诺和诺德 (Novo Nordisk) - 2025年在关键的体重管理药物市场 份额被最大竞争对手夺取 并经历了一些临床挫折 [2] - 反弹理由一：核心产品获得重要的标签扩展 Wegovy已获批用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 [2] - 反弹理由二：口服版Wegovy成为首个获批用于体重管理的口服药物 有助于在其主要治疗领域重获增长动力 [3] - 反弹理由三：有望获得全新药物批准 其下一代抗肥胖药物CagriSema正在等待监管批准 该药在后期临床试验中表现优于司美格鲁肽 [4] - 反弹理由四：将取得重要临床进展 例如治疗肥胖症的药物Amycretin正在进行3期研究 其口服和皮下制剂均处于后期试验阶段 [4][5] - 得益于新药上市和标签扩展 公司2026年财务业绩预计将更加强劲 [5][8] 默克 (Merck) - 公司的反弹在2025年底已经开始 且2026年可能有更多上行空间 [6] - 关键驱动因素一：多个研发项目将取得临床进展 例如已获批用于肺动脉高压的Winrevair 正针对一个治疗选择有限的狭窄适应症 近期2期试验成功 [6] - 关键驱动因素二：CD388是一种潜在的变革性长效抗流感病毒药物 有望解决当前流感疫苗有效性不足、保护力有限的问题 尤其对高危人群 [7] - 2026年的临床进展可能显示 公司将能成功应对即将到来的重大专利悬崖 [8]

诺和诺德新一代减重药物Amycretin进入关键临床阶段 - 诺和诺德在ClinicalTrials.gov官网登记了编号为NNCO487-0111的临床研究，标志着其新一代减重候选药物正式进入关键的人体验证阶段[6] - 该药物并非“边缘创新”产品，而是公司试图在GLP-1之后重新定义减重疗效上限的重要筹码[6] AMAZE 1研究设计与特点 - 研究计划纳入约1150名超重或肥胖受试者，在I期阶段即采用相对大样本设计，这在传统新药研发中并不多见[7] - 研究明确排除了既往接受过GLP-1受体激动剂、GLP-1/GIP双重激动剂或其他GLP-1相关治疗的受试者，意在获得更加“干净”的药效与安全性数据[7] - 受试者将被随机分配至NNCO487-0111或安慰剂组，均采用每周一次皮下注射给药，核心目标是系统评估该药在肥胖人群中的安全性、耐受性以及初步减重效果[7] - 从研发节奏上看，这一研究虽被标注为I期，但其样本量和入组标准已明显向II期甚至注册研究靠拢，反映出诺和诺德对该分子的信心[7] 药物机制：GLP-1与胰淀素受体双激动剂 - NNCO487-0111的通用名为Amycretin，是一种单分子、长效的GLP-1与胰淀素受体双激动剂，同时布局了皮下注射和口服两种剂型[9] - 胰淀素作为胰岛β细胞分泌的重要激素，在调节食欲、延缓胃排空和控制餐后血糖方面具有独立于GLP-1的作用机制[9] - 通过在单一分子中同时激活GLP-1与胰淀素通路，Amycretin被寄予在“减重幅度”和“饱腹感持续性”上进一步突破的期待[9] - 在当前减重药物竞争中，单纯延长GLP-1作用时间或提高剂量已逐渐逼近耐受性与副作用边界，公司希望通过多机制协同打开下一阶段的疗效空间[9] 早期数据与市场定位 - 在2025年美国糖尿病协会年会上，诺和诺德公布了皮下注射NNCO487-0111在超重或肥胖人群中的Ib/IIa期数据，显示该药在体重下降幅度和代谢指标改善方面呈现出具有竞争力的早期信号[10] - 市场普遍解读为诺和诺德正在为“司美格鲁肽之后”的时代提前铺路，尤其是在礼来等竞争对手不断加码多靶点减重方案的背景下，Amycretin的定位更显战略意义[10] 公司战略与行业竞争态势 - 如果说司美格鲁肽确立了诺和诺德在减重领域的统治地位，那么Amycretin更像是其对未来十年产品线的一次前瞻性布局[11] - 全球减重人群的基数仍在持续扩大，单一机制药物的长期使用天花板逐渐显现，同时医保、支付方和监管机构也开始更加关注疗效持续性与长期安全性[11] - 在这样的环境下，具备更强减重潜力、同时保持良好耐受性的下一代分子才有可能支撑长期增长[11] - 从研发逻辑看，诺和诺德正在试图把“减重”从GLP-1的单点突破升级为一个可持续迭代的平台[11] - 在全球减重药物市场，竞争正在从“谁先上市”转向“谁能长期维持领先”，Amycretin的推进正是这一转折的缩影[13] - 随着II期乃至更后期数据逐步披露，减重赛道的竞争焦点将不再只是GLP-1本身，而是谁能率先交出下一代机制的确定性答案[13]

诺和诺德新药Amycretin进入III期临床 - 诺和诺德于1月14日登记了Amycretin（代号NNC0487-0111）的III期临床试验，该试验针对肥胖人群，采用每周一次皮下注射给药，被视为公司在下一代减重药物竞争中的关键一步 [4] - 该III期研究计划纳入1150名受试者，并明确排除了曾接受过任何基于GLP-1治疗方案的人群，旨在评估药物在“纯新患者”中的真实疗效 [4] 药物机制与特点 - Amycretin是一种单分子、长效的GLP-1与胰淀素双受体激动剂，并非传统GLP-1的简单加强版 [6] - 与已商业化的GLP-1/GIP双靶点药物不同，胰淀素在调控食欲、延缓胃排空及增强饱腹感方面，被认为与GLP-1有更强的协同潜力 [6] - 该药物同时布局了皮下注射与口服制剂两条技术路线，未来可能在高效减重和用药形式上提供更多选择 [6] 早期临床数据表现 - 在2025年美国糖尿病协会年会上披露的Ib/IIa期数据显示，该研究纳入125名超重或肥胖成人受试者，其中101人接受Amycretin，24人接受安慰剂 [7] - 研究结果显示清晰的剂量依赖关系，最高剂量组在36周时体重降幅达到24.3%，而安慰剂组仅为1.1% [7] - 在当前GLP-1减重药物赛道中，这一体重降幅水平已逼近甚至挑战现有产品的“天花板” [8] 安全性及战略意义 - 安全性方面，Amycretin未出现超出预期的新风险，最常见不良事件为轻至中度的胃肠道反应，与同类药物既往特征一致 [9] - 药代动力学数据显示，其AUC和Cmax随剂量增加呈线性上升，为III期临床剂量选择提供了扎实基础 [9] - 若III期结果能复现早期研究中接近20%以上的体重降幅并维持可接受安全性，Amycretin极有可能成为下一代“平台级”减重药物，进一步抬高行业门槛，并将肥胖治疗推向“结构性重塑”的新阶段 [9] - 该III期临床不仅是在验证一款新药，更可能是在重新定义未来十年减重药物的竞争规则 [10]

公司概况 * 公司为MBX，一家总部位于印第安纳州的生物技术公司，专注于开发用于内分泌和代谢疾病的精准内分泌肽疗法[2] * 公司拥有临床验证的精准内分泌肽平台技术，由联合创始人、著名生物化学教授Richard DiMarchi共同设计[3] * 公司拥有强劲的财务状况，在2023年9月成功完成2亿美元的公开发行后，年底现金余额约为3.75亿美元[5] 核心平台技术：精准内分泌肽 * **技术构成**：平台由三部分协同组成：1）优化效力和多机制作用的创新肽设计；2）无需酶参与、通过自然化学过程缓慢释放活性肽的可编程前药技术；3）通过脂肪酸化延长血液停留时间的脂肪酸化技术[5][6] * **技术优势**：该组合旨在实现类似输液、无峰值的稳定暴露曲线，以改善耐受性，并支持更便捷、低频次的给药方案（如每月一次）[6][14] * **可编程性**：前药技术可针对不同分子调整释放时间，并非所有分子都选择最慢的释放速度，需考虑白蛋白周转（人体内为21天）等因素以避免药物浪费[27][28] * **药物设计**：活性药物是起点，涉及大量蛋白质工程以增强效力、调节多种作用机制，并关注稳定性、溶解度等特性[29] 主导项目：Canvaparatide（甲状旁腺功能减退症） * **市场与需求**：针对甲状旁腺功能减退症，欧美患者人数估计超过25万，现有标准疗法陈旧，无法解决PTH缺乏的根本原因，患者负担沉重[8] * **差异化优势**：与每日一次的竞品YorviPath不同，Canvaparatide采用每周一次给药，结合前药和脂肪酸化技术，实现更平缓、类似输液的药代动力学特征[33] * **二期临床数据**： * 12周时应答率为63%，具有临床和统计学意义[9] * 6个月时应答率提升至79%[9] * 94%完成12周研究的患者选择进入为期两年的开放标签扩展研究[9] * 12周的应答者中，96%在6个月时仍保持应答，显示疗效持久性良好[9] * 安全性良好，无治疗相关严重不良事件，无停药[9] * **市场调研**：100%的患者表示会每周一次而非每日一次给药，80%的医生表示打算将患者从每日一次疗法转换为每周一次疗法[10] * **后续里程碑**： * 计划在2024年第三季度启动确证性三期试验[4][11] * 预计在2024年第二季度的主要医学会议上公布开放标签扩展研究的一年期数据[11] * 一年期数据将关注患者保留率、疗效持久性、骨密度新数据、尿钙及安全性[38][39] * 已开始商业化前活动，并计划在今年招募首席商务官[11] 肥胖症产品管线 * **整体战略**：致力于解决肥胖症全谱系需求，目标成为该领域的领导者，2024年将肥胖症产品组合扩大三倍[3][12][18] * **核心差异化**：专注于通过平台技术改善耐受性（减少胃肠道不适）和实现每月一次给药，以解决慢性病长期治疗的依从性问题[12][13] * **在研产品**： 1. **MBX 4291**：GLP-1/GIP双重激动剂，潜在每月一次给药，正在进行的二期临床旨在展示每月一次给药和更好的耐受性[4][15] * 临床前数据：在非人灵长类动物中，单次给药后暴露量缓慢上升，第四次每周给药后暴露曲线平坦，在减重近20%的同时未显示恶心或呕吐[17] * 一期临床计划：包括单次递增剂量、多次递增剂量和为期12周的目标人群研究，旨在优化给药方案并评估耐受性、药代动力学和减重效果[51][52] 2. **Amycretin**：下一代PEP候选药物，结合肠促胰岛素和胰淀素机制，旨在显著减重并可能保留肌肉，预期每月一次给药且耐受性更好[15] * 开发进展：预计在2024年第二季度完成开发候选物选择[4] * 临床前对比：与诺和诺德的Amycretin相比，MBX的前药活性肽显示出更平缓、稳定的暴露曲线[19] 3. **三重激动剂**：在GLP-1/GIP基础上引入胰高血糖素以加速减重，旨在改善类似Retatrutide（三期数据显示减重近30%）的耐受性问题[16] * 开发进展：预计在2024年第三季度完成候选物选择[4] * 临床前特征：其前药活性肽同样显示出比原型分子更平缓、稳定的暴露曲线[19] 其他在研项目：Imipexide（减肥术后低血糖症） * **市场与需求**：针对减肥术后低血糖症，美国患者超过12.5万人，严重影响生活质量，存在不可预测的严重低血糖风险[20] * **产品特征**：设计为潜在最佳疗法，是一种脂肪酸化GLP-1拮抗剂，计划每周一次给药[20] * **市场调研**：绝大多数患者和医疗专业人士倾向于选择每周一次而非每日一次的给药方案[21] * **开发进展**：二期A期概念验证数据预计在2024年第二季度读出[4][20] 问答环节要点 * **Canvaparatide三期试验设计**：预计为为期6个月的双盲安慰剂对照研究，随后是开放标签扩展期，主要终点与二期类似，为复合终点[42] * 将讨论尿钙等参数纳入标签的可能性[43] * 将入组尿钙正常和升高的患者，并进行分层以确保能证明对尿钙升高人群的降低效果[45] * **竞争与市场**：公司认为每日一次竞品的上市并未对二期患者招募造成困扰，对三期全球招募充满信心，预计招募期约为四个季度[46][48] * 目标成为处方量第一的PTH替代疗法[50] * **肥胖症项目数据预期**：对于MBX 4291的12周数据，将重点关注耐受性，并与其它每月一次疗法的耐受性数据进行比较[53][54] * **市场定位**：公司认为其每月一次皮下注射的肠促胰岛素疗法在耐受性、依从性和便捷性上具有优势，与口服疗法相比有其市场空间[55][56]

核心观点 - 礼来公司在蓬勃发展的减肥药市场中处于明确领先地位 其现有产品线和研发管线使其遥遥领先于最接近的竞争对手 并有望在未来持续受益 [1][8] 市场竞争格局 - 尽管许多公司试图进入减肥药市场 但只有诺和诺德对礼来构成实质性威胁 [2] - 诺和诺德销售的减肥药Wegovy年销售额达数十亿美元 [2] 礼来公司的优势 - 礼来公司的减肥药Zepbound在头对头研究中显示出比Wegovy更佳的平均减重效果 [5] - 在2025年前九个月 Zepbound实现93亿美元收入 而Wegovy收入约为90亿美元 尽管后者在美国获批时间比Zepbound早两年多 [5] - 礼来在研口服减肥药orforglipron今年公布了强劲的三期数据 预计将于2026年获批 [7] - 礼来在研减肥疗法retatrutide在三期研究中 最高剂量组实现了平均28.7%的减重效果 [7] 诺和诺德的动态 - 诺和诺德已向美国FDA申请批准更高剂量的司美格鲁肽 Wegovy的活性成分 [3] - 更高剂量的Wegovy在临床试验中被证明能更有效地帮助患者减重 [4] - 司美格鲁肽的口服制剂正在等待美国监管批准 [4] - 诺和诺德正在开发如Amycretin等产品 其口服和皮下制剂均处于三期研究阶段 [6] - 诺和诺德的在研药物CagriSema实现了平均22.7%的减重 目前正在美国接受监管审查以期获批 [9]

文章核心观点 - 资本市场对减肥药的关注焦点正在从追求更高的减重百分比，转向探索新的解决方式，包括改善耐受性、依从性以及采用非GLP-1的全新机制[3] - 在GLP-1技术框架下，25%的减重幅度可能已接近药物干预的上限，下一代减肥药的创新方向正在发生结构性转移[3][6] - 减肥药的竞争正从追求“一个统一的极限数字”，转向为不同人群、不同目标提供分层最优解，未来将是疗效、耐受性、依从性与人群匹配度的综合博弈[27][44][45] 为什么“25%减重”一度被视为天花板 - 从司美格鲁肽到替尔泊肽，减重幅度从10%出头推升至20%以上，使25%成为市场判断下一代产品是否“足够好”的隐含心理锚点[7] - 诺和诺德的CagriSema在68周时实现平均减重22.7%，未能触及25%区间，导致其股价单日大跌18%，反映了市场对线性外推预期的落空[8][9] - CagriSema研究中仅有57.3%的受试者达到最高剂量，而替尔泊肽和司美格鲁肽的最高剂量达成率分别为84.9%和89.6%，表明剂量耐受性限制了真实世界的平均疗效[9] - 礼来的Retatrutide在II期临床48周减重24.2%，诺和诺德的Amycretin在I期试验12周减重13.1%，现有数据始终在25%附近徘徊，难以稳定突破[9] - 当减重幅度接近人体生理极限，药物干预的边际收益下降，而胃肠道反应等不适感会放大，导致药物“强到用不满”，成为限制平均疗效继续抬升的核心因素[10] - 市场逐渐形成判断：在既有GLP-1及其组合路径下，25%可能是一个“技术可达、但难以稳定超越”的区间，竞争焦点开始向耐受性、依从性、人群分层等转移[11] Retatrutide的突破与启示 - 礼来公布的Retatrutide关键性III期TRIUMPH-4研究顶线结果显示减重28.7%，在数据层面系统性越过了25%区间，刷新了后期临床的历史记录[5][13][19] - 该研究聚焦于肥胖或超重合并膝骨关节炎且无糖尿病的成年患者，其中84.0%的患者基线BMI ≥ 35 kg/m²，属于体重更高、代谢负担更重的人群[15] - 研究采用每周一次皮下注射，治疗周期长达68周，为疗效充分释放提供了条件，但也更容易放大耐受性和停药问题[16][17] - 按“治疗方案估计”口径计算，9 mg与12 mg组的减重幅度分别为20.0%和23.7%，显著高于对照组的4.6%[19] - 在次要终点上，9 mg组有47.7%的患者减重≥25%，12 mg组有58.6%的患者减重≥25%，而安慰剂组仅为1.3%[22] - 研究将骨关节炎疼痛改善设为主要终点之一，9 mg组疼痛评分平均下降4.5分（降幅75.8%），安慰剂组降幅为40.3%[21] - 治疗结束时，12.0%–14.1%的患者报告膝部疼痛完全消失，安慰剂组仅为4.2%[21] - Retatrutide展现出全面的代谢改善效应，最高剂量治疗可使收缩压下降约14 mmHg，并改善非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及高敏C反应蛋白等心血管风险标志物[23] - 在安全性方面，12 mg剂量组常见不良反应发生率较高：恶心43.2%、腹泻33.1%、呕吐20.9%、便秘25.0%、食欲下降18.2%[26] - 12 mg组停药率达18.2%，9 mg组为12.2%，安慰剂组为4.0%[26] - BMI ≥ 35 kg/m²的患者停药率明显更低（12.1%和8.8%），而部分基线BMI较低的患者因体重下降过快出现不适而中断治疗[26] - 12 mg组中有20.9%的患者报告出现“感觉障碍”，安慰剂组仅为0.7%，该新型安全性信号机制尚不明确[26] - Retatrutide的意义在于为重度肥胖、需求更强烈的人群打开了减重的极限区间，但对轻中度肥胖人群意味着更高的耐受性与依从性挑战，揭示了减肥药竞争向“不同人群、不同目标的分层最优解”发展的趋势[27][44] 创新方向一：改善长期可用性（口服小分子与信号通路偏向性） - 一条创新路径是围绕“能否长期用、是否更容易用”对GLP-1体系进行再设计，并不试图挑战极限减重[29] - 口服GLP-1小分子的目标是扩大可治疗人群覆盖面，将肥胖治疗从“医疗场景”推向“长期用药场景”，其核心评价维度正从“减重百分比”转向耐受性与停药率[30][31] - 歌礼制药的ASC30在13周II期研究中，20 mg、40 mg和60 mg剂量组分别实现5.4%、7.0%和7.7%的体重下降，60 mg组约80%的受试者体重下降≥5%，安慰剂组为4.2%[31] - 在采用每周滴定至目标剂量的方案下，ASC30的呕吐发生率约为礼来Orforglipron的一半，其胃肠道耐受性接近Orforglipron在“每四周滴定”条件下的表现[31] - ASC30是一款GLP-1受体完全偏向性激动剂，主要激活G蛋白相关信号通路，不招募β-arrestin，可能减少受体脱敏并降低某些不良反应风险[32] - 礼来的Orforglipron在肥胖III期研究ATTAIN-1中，36 mg剂量在72周内实现了11.5%的安慰剂校正后减重[33] - 硕迪生物的Aleniglipron在36周内实现了8.2%–11.3%的减重效果，探索性240 mg剂量达到15.3%[33] - 口服小分子与替尔泊肽在机制上呈现高度一致特征：弱β-arrestin招募、偏向G蛋白信号[33] - 该路线的核心价值在于降低使用门槛、延长治疗周期、扩大真实世界渗透率，解决的是在需要长期管理的人群中，哪类药物能被更多人接受、坚持得更久的问题[33][35] 创新方向二：重塑体成分（非GLP-1全新机制） - 另一条创新路径是跳出GLP-1框架，不再把“体重数字”当作唯一战场，转而解决GLP-1类药物的体成分副作用（如肌肉流失）和停药后反弹等结构性痛点[36] - Wave生命科学的WVE-007是一种基于GalNAc-siRNA的RNA干扰疗法，靶向沉默肝脏INHBE基因，通过调控脂肪代谢与肌肉保护通路，追求体成分的结构性改善[36] - 在其I期临床中期数据中，单次注射240 mg后约3个月：内脏脂肪减少9.4%，总体脂肪减少4.5%，瘦体重增加3.2%[38] - 该数据展示了一种与GLP-1截然不同的答案：减脂可以发生，但肌肉不一定要被牺牲[38] - 基于RNAi疗法特性，WVE-007有潜力实现每年1–2次给药，从“每周/每天坚持”变为“低频维护”，可能改变依从性范式[40] - 在已评估的240–600 mg剂量范围内，治疗相关不良事件均为轻度，未出现中重度事件、严重不良事件或治疗中断，也未观察到GLP-1类常见的胃肠道副作用[40] - 选择INHBE靶点部分基于自然遗传学证据：携带该基因保护性失活变异的人群表现出更健康体成分、更低心代谢风险[41] - RNAi路线的定位更可能是成为分层人群与联合用药的增量拼图，而非立即替代GLP-1[41] - 其潜在商业空间可能来自对“肌肉流失/体成分”高度敏感的人群（如老年、基础肌量较低者），以及作为联合方案提高长期维持效果与依从性[41] - WVE-007目前仍处于早期临床阶段，现有数据覆盖12周观察期，2026年一季度的6个月随访数据将是判断其差异化是否可持续的关键节点[41] 行业竞争格局总结 - 下一代减肥药的创新正分化出多条并行路径：在GLP-1体系内部优化长期可用性，以及跳出GLP-1框架重塑体成分[45] - 未来减肥药的胜负是一场关于“疗效、耐受性、依从性与人群匹配度”的综合博弈，不同技术路线解决不同层级的问题，指向不同的市场空间[45] - 肥胖治疗正在进入更精细化阶段，极限疗效、长期管理、体成分优化成为三条并行演进的主线[46] - 对行业而言，重要的不是哪条路线最终胜出，而是在不同人群与使用场景下，哪些技术能够持续创造真实、可复制的临床与商业价值[46]