文章核心观点 - 小核酸技术正经历适应症拓展和技术突破 从罕见病、心血管领域延伸至减重、中枢神经系统及肿瘤等重大领域 海外产品进入商业化验证阶段 海内外产业趋势形成共振 国内布局公司有望受益并加速发展 建议持续关注小核酸领域特别是siRNA赛道的投资机会 [1] 标志性事件 - 海外跨国药企诺华在2025年大举布局小核酸 包括3笔BD交易及一笔120亿美元的收购案 [1] - 诺华上市产品Inclisiran在2025年上半年取得5.55亿美元的销售额 同比增长66% [1] - 诺华对其瑞士Schweizerhalle生产基地投资8000万美元 用于扩大siRNA生产规模 [1] - 海外企业Arrowhead旗下药物Plozasirna开启商业化 并公布了ARO-INHBE和ARO-ALK7的积极临床数据 [1] - 海外企业Wave Life Science的INHBE siRNA药物WVE-007数据优异 使siRNA成为继GLP-1之后的减重新方向 [1] - 国内舶望制药与诺华达成总额50亿美元的对外授权交易 打破了非肿瘤领域的BD交易金额记录 [1] - 诺华的siRNA药物Inclisiran被正式纳入中国2025年医保目录 标志着小核酸成为具备商业化及BD驱动逻辑的技术赛道 [1] 技术迭代与应用拓展 - 递送技术方面 逐步实现从肝靶向到跨脑递送、肺靶向等肝外靶向的技术突破 [2] - 适应症方面 从罕见疾病及心血管疾病 拓展到减重等重大代谢领域以及中枢神经系统甚至肿瘤领域 [2] 药物靶点布局 - 成熟靶点方面 PCSK9靶点药物Inclisiran于2020年首次获批 开启了siRNA在心血管领域的应用 [3] - 成熟靶点方面 ApoC3、Lpa、ANGPTL3等调脂治疗相关靶点已成为药企在研的“标配” [3] - 成熟靶点方面 AGT、FXI等靶点深化了siRNA在高血压、血栓疾病中的应用 [3] - 新兴靶点方面 INHBE、ALK7在肥胖领域披露初步数据 PNPLA3在MASH领域发展 C3在补体相关疾病及IgA肾病管线增加 持续扩大siRNA的应用范围及前景 [3]

行业与公司概况 * 纪要涉及的行业为小核酸药物行业，具体包括反义寡核苷酸和小干扰RNA两大药物类别[3] * 纪要重点提及的公司包括海外领先企业Alnylam、Ionis、诺华，以及中国公司瑞博生物、博望生物、精英生物、悦康药业、前沿生物、毕特博、福元医药等[1][2][7][10][11][12] 行业发展趋势与催化 * **肝外递送技术突破**：2026年神经系统、脂肪等肝外递送技术将取得关键临床数据验证，例如Alnylam的神经系统递送管线将在今年读出关键数据[2] * **慢病市场商业化验证**：小核酸药物在慢病和心血管领域的商业化进展将显著，例如Ionis的新药APOE3将在高甘油三酯血症适应症方面进行NDA申报并有望获批[2] * **资本与技术共振**：资本与技术突破共振，将推动更多一级市场公司上市，如瑞博生物、博望生物和精英生物等，此外大瑞和圣音也在IPO排队中[1][2] * **海外临床数据催化**：海外公司的临床数据催化作用明显，包括LPA、GBTL3以及HPV等领域的重要数据将在2026年读出[2] * **全球市场成功典范**：诺华与Alnylam共同开发的小干扰RNA产品Inclisiran已成为首款年销售额超过10亿美元的小干扰RNA产品[1][6] * **未来数据读出**：2026年预计会有更多三期临床数据读出，包括LPA、NGPTR3以及乙型肝炎病毒相关管线的数据[6] 技术优势与研发关键 * **药物优势**：小核酸药物主要优势包括较长的半衰期、提高患者依从性以及相对较低的免疫原性[3] * **主要分类**：小核酸药物主要分为ASO和siRNA两类，ASO通过结合并引导降解mRNA实现蛋白调控，siRNA则通过形成复合体切割mRNA阻止蛋白生成[3] * **研发关键环节**：小核酸药物研发的关键环节包括序列筛选、化学修饰及递送方式[5] * **递送技术发展**：目前主要采用GalNAc介导的肝靶向递送，各企业也在探索肝外递送方式，如Alnylam开发的短碳链偶联方式以及类似ADC的AOC技术[5] 中国企业发展与布局 * **整体发展迅速**：中国企业在小干扰RNA领域布局积极，与全球领先企业差距不大，在管线数量及进展方面迅速崛起[1][6][7] * **技术实力彰显**：中国企业在小核酸技术领域表现出色，全球授权金额较大，显示出其在该技术上的实力和专利保护能力，研发进展处于领先梯队[8] * **平台合作重大**：中国企业与国际巨头达成了超过20亿美元的小核酸技术平台合作，每年贡献不少于1亿元人民币用于后续研发[1][13] * **瑞博生物前景**：瑞博生物具有大单品逻辑，其凝血11因子管线终端市场预计可达百亿美金，公司已进行二期临床试验并计划共同开发，商业化分成有保障，公司在高血脂、乙肝、丁肝等领域也有多个进入二期临床的管线，总授权价格超过7亿元人民币[1][9] * **悦康药业布局**：悦康药业在小核酸领域布局全面，主业反转逻辑明确，小核酸方面已有多条管线取得IND批件，包括中国和美国市场，BCSK9靶点预计2026年会有催化，公司拥有递送、序列优化等多项专利布局[10] * **前沿生物产品**：前沿生物拥有具备全球first in class潜力的大单品，主要针对IGA肾病人群，公司已收到IND受理通知书，并计划在2026年递交双靶点IND申请，进行中美双报[11] * **其他企业进展**：毕特博多条管线已进入临床阶段，如Pexa-Vec是国内首个申报该双靶点IND的项目，福元医药在专利和管线布局上广泛覆盖，其中NGPTRC靶点进度最快，预计2026年会有数据，公司还涉足减重等新兴领域[12] 其他重要信息 * **Ionis公司估值**：Ionis公司市值约100亿美元，但根据管线估值仍被低估，其多个管线将在2026年有新的催化读出，如APOE3将在三四季度完成高甘油三酯血症适应症的读数，峰值预测可达20-30亿美元[8] * **未来展望**：在未来几年内，国内公司的核心专项可能获得海外批准，为全球市场带来更多创新治疗方案，同时小核酸修饰及递送技术不断优化，将进一步推动行业发展[13]

行业与公司 * **行业**：小核酸药物行业，涵盖反义寡核苷酸和小干扰RNA等主要技术路径[1] * **公司**：涉及多家国内外公司，包括**诺华**、**博望**、**麦维生物**、**瑞博生物**、**恒瑞医药**、**石药集团**、**悦康药业**、**齐元生物**、**博昂制药**、**精一药业**、**圣因生物**、**艾尔海德**、**Ionis**、**Adaltum**等[1][2][12][30][31][32] 核心观点与论据 * **市场现状与趋势**：小核酸药物市场热度持续提升，预计**2025年将成为爆发元年**，更多技术路径产品数据读出，商业合作活动增加[2] 国内IPO市场活跃，预计**2026年一批优质小核酸生物科技公司将登陆港股**，进一步带动市场情绪[2] **2024年和2025年**，博望与诺华分别达成**42亿美元和52亿美元**的合作协议，显示临床早期管线价值凸显[1][12] * **技术优势与机制**：小核酸药物通过靶向mRNA，干扰基因表达上游，突破了传统小分子和抗体药仅能调控约**1%** 的基因编码蛋白质的局限性[5] 具有**强靶向特异性、高效长效作用机制以及序列预测能力**等平台性优势[1][13] **siRNA**作用机制简单易预测，成药风险较低[7] **少量siRNA可多次循环切割同类mRNA**，实现半年或三个月给药一次的深度降解目标[13] * **应用领域扩展**：已从罕见病扩展至**代谢、心血管等慢性疾病**领域[1][4] 例如，PCSK9抑制剂Inclisiran销售额显著增长，标志着从小分子药物从罕见病向代谢性慢病转变[1][11] * **关键进展与催化剂**：诺华与OncLive合作的siRNA产品Inclisiran在**2024年销售额达7.5亿美元**，预计**2025年全年销售将超过10亿美元**[1][11] 自**2025年7月起**，Inclisiran获批无需与他汀联用，将推动其更快增长[24] **本周**瑞博生物即将在港股上市，同时艾尔海德的IHB SRA数据预计读出，将进一步催化市场情绪[2][3][29] * **研发挑战与解决方案**：面临**稳定性和递送效率**两大挑战[2][14] 化学修饰（如磷酰胺骨架修饰、甲基化或氟取代）可提高稳定性，稳定时间从**3个月延长至6个月或9个月**将极大影响成药概念[14][15] **GalNAc递送技术**利用肝脏ASGR受体，实现了肝组织的高效、高选择性传输，是目前最成熟的技术[2][11][16] 肝外组织（如肌肉、CNS、肺、肾）递送仍需突破，但市场潜力巨大[4] * **前沿递送技术探索**：**抗体偶联小核酸递送技术**受关注，例如诺华以**120亿美元**收购AOC公司[18] 未来新型配体（如**脂质分子、特定多肽、小分子配体**）有望提高对CNS、肺、骨骼肌等肝外组织的靶向递送效果[2][20] * **主要靶点与疗效**： * **PCSK9**：单抗和小核酸均能降低**50%至60%** 的LDL-C水平，但小核酸可实现每**6个月**给药一次，优势明显[23] * **LP(a)**：siRNA疗法可降低LP(a)水平约**93%**，甚至超过**100%**，疗效优于小分子抑制剂（降低**81%至85%**）[25] * **ApoC3**：展示了小核酸在传统难以成药靶点上的巨大潜力，ASO和siRNA类药物不仅可治罕见病，还能广泛应用于慢性病如高甘油三酯血症[26] * **ANGPTL3**：单抗抑制剂可降低**46%** 的胆固醇和**73%** 的甘油三酯；小核酸疗法对甘油三酯降幅约**50%-60%**，对胆固醇降幅约**10%-20%**，但凭借长效特征和组合用药策略仍有前景[27] * **组合用药策略**：双靶点组合用药策略（如**PCSK9与APOC3 siRNA偶联**）展示显著前景，协同效应优于各自独立使用[28] * **国内企业布局与机会**：国内企业在**慢性乙肝、降血压、降血脂**等SRA项目上积极布局，并在**差异化靶点**（如齐元生物的IgA肾病相关siRNA）和技术上取得进展[2][31] 在**下一代小核酸浪潮**中，国内企业在**非肝脏组织靶向**（通过新脂质、多肽、小分子配体）和心血管代谢疾病领域具有前瞻性布局机会[21] 预计**2026年**将迎来**研发突破和出海浪潮**[2][33] 其他重要内容 * **药物类型与特点**：成药性较强的主要有**ASO**和**siRNA**两种[6] ASO是单链，无需复杂递送机制，但机制多样带来较高不确定风险；siRNA是双链，需要特定递送机制，但作用机制简单、成药风险低[6][7] * **发展历程**：经历一波三折，从**1978年**发现ASO，到**2010年前后**陷入低谷，再到**2014年以来**因GalNAc等肝脏递送技术引领新潮流，目前每年都有新产品获批[8] * **定价与市场**：定价较高，第一年治疗费用约**70万美元**，之后每年约**35万美元**，主要因早期积累大量罕见病患者和高临床需求[9] 但销售可复制性较差，增加了研发风险[9] * **新药市场细分**：主要分为**代谢相关**和**心血管相关**两部分，后者如血脂异常，靶点（PCSK9、Lpa、ApoC3）成熟且成药性确定性高[22] * **减重减脂新方向**：**2024年12月**，vivo公司初期报告显示低剂量组在**三个月内**实现内脏脂肪和总脂肪降低，为未来减重减脂小核酸药物发展提供启示[29] * **全球领先企业**：**Adaltum**是SRA领域龙头，布局广泛；**Ionis**是ASO领域龙头，正在转型；**艾尔海德**专注于慢性病，首个商业化管线于**2024年10月**获批，**2025年一季度**将有减重效果数据读出[30] * **专利环境**：成熟的肝递送技术相关专利将在**2029年到期**，处于临床早期的公司届时药物研发进入商业化阶段可能正好与专利到期时间吻合[17]

报告行业投资评级 - 推荐 维持评级 [5] 报告的核心观点 - 持续看好2026年创新、出海、困境反转脉冲三大逻辑主线 其中新技术方向（BD2.0时代和小核酸）是探寻阿尔法的重中之重 [2] - 看好2026年四重潜在催化下的小核酸行情 建议关注中国质地良好的siRNA优质企业 [1][7] - 近期市场整体平淡 医药板块活跃度限于局部 可关注小核酸、实验猴等相关标的的阶段性机会 [1][2] 根据相关目录分别进行总结 1 看好 2026 年四重潜在催化下的小核酸行情 - **超重肥胖领域siRNA创新疗法数据积极**：2025年12月8日 Wave Life公布其INHBE GalNAc-siRNA（WVE-007）一期INLIGHT试验积极中期数据 单剂量治疗三个月内 在无肌肉流失的情况下体成分改善 脂肪减少效果与GLP-1相似 安全性良好 [7][10] 具体数据显示 治疗12周后内脏脂肪量减少9.2% 总脂肪量减少4.0% 肌肉为主的Lean mass增加0.9% 总体重量减少0.9% [13] - **小核酸2026年面临四重催化共振**： - **商业化增长可期**：已上市siRNA药物销售爬坡迅速 例如Inclisiran（2021年12月获批）和Vutrisiran（2022年6月获批）在2024年销售额分别达到7.54亿美元和9.71亿美元 [3][16] 诺华制药预测其xRNA疗法（仅4款药物）的销售规模可达300亿美元 [3] - **BD趋势向好**：中国小核酸企业技术获全球顶级药企认可 例如舶望制药在2024年1月和2025年9月与诺华就小核酸疗法达成的交易总金额分别为41.65亿美元和53.6亿美元 [3][18] - **临床催化释放**：海外代表企业Arrowhead的ARO-DIMER-PA（PCSK9/APOC3双靶RNAi）将于2026年下半年公布首次临床试验结果（1/2期） [4][20] - **资本加强认可**：中国代表企业瑞博生物于2025年4月首次提交、10月再次递交IPO招股书 上市时间可期 [4][20] - **建议关注中国加速布局siRNA的优质企业**：中国小核酸药物已进入快速发展期 主要针对降血脂、慢性乙肝等代谢类疾病推进较快 未来在呼吸类疾病等领域亦有布局 [7][21] 报告列举了包括前沿生物、悦康药业、石药集团、恒瑞医药、信立泰、瑞博生物、舶望制药等在内的多家企业及其研发管线进展 [7][22][23] 2 医药行情回顾与热点追踪 - **医药行业行情回顾**： - 当周（12月8日至12月12日）医药生物指数环比下跌1.04% 跑输创业板指数（+2.74%）3.78个百分点 跑输沪深300指数（-0.08%）0.96个百分点 [1][24][29] - 2025年初至今 医药生物指数上涨14.65% 跑输沪深300指数（+16.42%）和创业板指数（+49.16%） [24][29] - 在所有行业中 当周及年初至今医药涨跌幅均排在第16位 [1][28] - 子行业方面 当周表现最好的为医疗服务II（环比+1.67%） 最差的为医药商业II（环比-4.26%） [35] 年初至今表现最好的子行业为化学制剂（上涨34.44%） 最差的为中药II（下跌3.54%） [37] - **医药行业热度追踪**： - 当周医药行业PE（TTM，剔除负值）为27.45 较上一周下降0.19 比2005年以来均值（35.88）低8.43个单位 [40] - 当周医药行业PE估值溢价率（相较A股剔除银行）为21.74% 较上一周上升4.29个百分点 但较2005年以来均值（54.96%）低27.35个百分点 处于相对低位 [40] - 当周医药成交总额为4233.54亿元 占沪深总成交额（96884.23亿元）的4.38% 该比例低于2013年以来的均值7.13% [1][43] - **医药板块个股行情回顾**： - 当周涨幅前五的个股为昭衍新药（+23.38%）、热景生物（+16.83%）、海创药业-U（+13.91%）、禾信仪器（+13.42%）、万泽股份（+13.39%） [46][47] - 近一月涨幅前五的个股为热景生物（+26.60%）、禾信仪器（+9.05%）、海创药业-U（+6.79%）、昭衍新药（+6.42%）、特宝生物（+6.20%） [46][47]

文章核心观点 - 海外流动性宽松预期、国内政策环境优化、技术前沿突破以及金融工具创新等多重利好因素共振，共同推动港股生物科技板块迎来估值修复与结构性配置机遇 [1][2][3][4] 海外流动性环境 - 美联储宣布年内第三次降息，将联邦基金利率下调25个基点至3.50%-3.75%区间，确认了货币政策宽松周期的延续 [1] - 最新的点阵图预测显示，至2027年底前仍有降息空间，强化了全球流动性环境将持续宽松的预期 [1] - 历史经验表明，在美元利率下行周期中，国际资本对新兴市场的配置意愿通常增强 [1] - 港股市场，尤其是对利率敏感的生物科技等成长板块，其估值压制因素将得到显著缓解，流动性改善有望直接驱动板块的估值修复与情绪回暖 [1] 国内政策环境 - 医药行业政策在支付端与产业端协同发力，为创新药的研发和商业化铺设了更清晰的路径，行业正从“价格竞争”转向“价值竞争” [1] - 支付端：国家医保局首次启动“商保创新药目录价格协商”，为CAR-T等百万元级别的尖端疗法探索“医保保基本、商保补高价”的创新支付模式 [1] - 支付端：新版国家医保药品目录与首版商保创新药目录将于12月初同步发布，其中310个目录外药品通过形式审查，同比增长24.5%，大量抗肿瘤双抗、ADC等前沿生物药入围 [1] - 产业端：地方产业支持政策不断，如北京发布措施推动高端医疗器械升级 [1] - 产业端：国家药监局简化药品出口证明流程，助力国产创新药出海 [1] - 产业端：国务院常务会议部署推进基本医保省级统筹，通过提升基金共济能力和优化资源布局，为创新药的临床应用构建了更稳固的保障体系 [1] - 从三季度业绩看，头部生物制药及CXO企业业绩亮眼，海外授权合作频繁，行业基本面与信心持续增强 [1] 技术前沿与产业化 - 小核酸药物已成为下一代创新药的核心赛道，从概念验证快速迈向商业化爆发 [2] - 近期全球动态密集：11月，Arrowhead公司的plozasiran获FDA批准上市；国内龙头企业与国际知名厂商达成全球合作，标志着国内技术平台获得国际巨头认可 [2] - 诺华高达120亿美元收购Avidity等大手笔布局，凸显了该赛道的巨大潜力 [2] - 随着递送技术不断突破，小核酸药物的治疗领域正从肝脏向心血管、中枢神经系统等重大慢性病领域扩展，市场空间急剧扩容 [2] - 商业化层面，诺华的降胆固醇药物Inclisiran在2025年前三季度销售额已达8.63亿美元，同比增长61%，为慢病领域的巨大市场潜力提供了有力验证 [2] - 国内药企研发已步入快车道，并带动了上游原材料及CDMO整个产业链的景气度上行 [2] 金融工具创新 - 11月28日，恒生生物科技股指期货正式推出，是完善该板块投资生态的关键一步 [3] - 该金融衍生工具的引入为市场带来多重积极影响：为机构投资者提供有效的风险管理工具，吸引长期资金；具备价格发现功能，有助于稳定市场预期；为相关ETF做市商提供便捷对冲手段，优化ETF生态，提升流动性和定价效率 [3] - 参考历史，恒生科技股指期货推出后，相关ETF规模在短期内实现显著增长，资金引流效应值得期待 [3] 板块投资逻辑 - 行业估值层面，恒生港股通医药保健指数经历深度调整后已处于历史低位区间，AH溢价指数回落至2020年以来较低分位，港股性价比凸显 [4] - 政策驱动层面，全球创新药投融资回暖趋势明确，国内创新药出海加速及医保支持政策持续加码，为生物科技行业提供增长动能 [4] - 资金面支撑，南向资金11月全行业净流入超1200亿港元，医疗板块作为外资低配领域有望迎来估值修复 [4] - 综合行业景气度、估值水位与资金流向，恒生生物科技ETF(159615.SZ)有望受益于创新药产业周期回暖与资金增配红利 [5]

涉及的行业与公司 * **行业**：中国医疗健康行业，具体聚焦于小核酸药物领域 [1] * **公司**：未具体提及上市公司名称，但讨论了全球领先企业**Alnylam**（GalNAc递送系统原创者）和**Arrowhead**（肝外递送全球领先者），以及国内公司正在积极进行结构修饰以建立自有知识产权 [3][10] 核心观点与论据 市场潜力与临床应用 * **专家对小核酸药物的未来临床潜力持乐观态度**，特别是在慢性病、中枢神经系统和肝脏靶向治疗领域 [1] * **siRNA药物在代谢性疾病中优势明显**，而**ASO药物在癌症、中枢神经系统疾病和遗传病中更受青睐**，尤其是在siRNA疗效有限的领域 [2][7] * 与现有疗法相比，**siRNA药物在高脂血症和乙肝等适应症中显示出更好的疗效或给药便利性** [2] * 例如，诺华的Inclisiran（siRNA疗法）比他汀类药物具有更强的靶点特异性，且比需要每月或每两周注射一次的PCSK9抗体提供了更好的给药便利性和更稳定的LDL-C水平 [9] * **罕见病在中国存在重大机遇**，因为庞大的人口基数意味着即使是低患病率的疾病也有较高的绝对患者数量 [8] * 全球大约有207种公认的罕见病，每种至少有40名患者 [8] * 创新往往始于罕见病，因为这些适应症不需要像大众市场药物那样进行广泛的筛选 [8] 技术、递送系统与专利格局 * **GalNAc是中国小核酸药物主流的肝脏靶向递送系统**，最初由Alnylam开发 [3][10] * **国内公司正积极进行结构和连接子修饰，以创建专有知识产权** [3][10] * 对于**肝外递送**，Arrowhead全球领先，而**中国公司仍在模仿和调整配体及结构设计** [3][10] * **抗体-寡核苷酸偶联物是一种新兴方法，具有更高的专利形成潜力** [3][10] * 例如，在IgA肾病领域，AOC被认为是靶向肾小管上皮细胞的一种有前景的方法 [8] * GalNAc和AOC的修饰相对简单，而**针对肺和中枢神经系统的适应症在技术上更具挑战性**，难以绕过现有专利保护进行修饰或设计 [3][10] * **GalNAc与LNP递送系统存在根本差异**：LNP分子量大得多，对于肝脏靶向治疗存在明显缺点，包括更高的肝毒性和更弱的持续释放能力 [16] 安全性与挑战 * 基于PK/PD数据，**siRNA药物的安全性总体良好** [2][13] * 然而，用于增强稳定性的化学修饰（如2'-氟）可能引入肾毒性，因为这些修饰在人体中并不天然存在 [2][13] * **行业趋势是尽量减少氟的使用以降低毒性** [2][13] * **ASO药物需要进入细胞核且剂量更高**，这增加了肾脏和代谢副作用的风险，需要进一步的技术改进 [2][13] * **siRNA在肿瘤学领域面临局限性**，因其机制需要进入/穿透肿瘤微环境，且常表达低水平的Ago2蛋白，从而降低疗效 [15] * **ASO在肿瘤学中可能具有更大潜力**，通过靶向端粒酶、缩短端粒并在连续分裂中诱导癌细胞死亡 [15] * **小核酸药物的生产成本显著高于小分子药物，但低于抗体** [14] * 当前生产依赖化学合成，大规模生产时因有机废物问题会对环境造成负担，**酶促合成正在成为一种更可持续的替代方案** [14] * 几乎所有中国公司的小核酸药物都通过**CDMO合作**生产 [14] 行业风险 * 中国医疗健康行业的风险包括：1) 药品集中采购项目的降价幅度超预期；2) 竞争加剧；3) 国家医保目录谈判的创新药价格低于预期；4) 中国消费复苏慢于预期；5) 监管政策的宣布和执行严于预期；6) 地缘政治紧张局势意外升级影响公司运营 [17] 其他重要内容 * 小核酸药物类别包括反义寡核苷酸、小干扰RNA、转运RNA、微小RNA和核酸适配体 [7] * tRNA研究在中国仍处于起步阶段，递送挑战是主要障碍 [7] * 微小RNA是主要类别（去年的诺贝尔奖凸显了其重要性），适配体与小分子相比具有高亲和力和特异性，是一种新兴的治疗途径 [7] * 对于乙肝，当前治疗依赖核苷类似物实现功能性治愈，而小核酸药物抑制核心蛋白的表达，**ASO药物在细胞核内起作用，可以实现比siRNA药物更优的抑制效果** [9] * 实现器官特异性靶向涉及生物信息学图谱、原位蛋白表达谱分析和功能验证，以识别高表达蛋白及其作用 [12]

小核酸药物行业研究纪要关键要点 涉及的行业与公司 * 行业为小核酸药物研发领域[1] * 涉及公司包括跨国药企诺华、礼来以及国内公司盛音、博望、瑞博、前沿、圣英、恒瑞、石药等[28] 核心观点与论据：药物优势与市场应用 * **药效优势**：小核酸药物通过抑制mRNA将蛋白质表达量压低至80%-90%以上，远超小分子药物（仅降低蛋白质活性）和抗体药物（清除部分已表达蛋白质）[2] * **长效性与低耐药性**：部分疗法可实现半年一次的注射频率，且由于作用机制从基因层面抑制疾病进程，不易产生耐药性[1][2] * **明确研发方向**：在肌肉疾病、肝脏疾病和中枢神经系统疾病方面显示出极大潜力，例如诺华以121亿美元收购RVDP技术验证了肌肉疾病治疗的确定性，CNS领域有望攻克阿尔茨海默病等顽疾[8] * **重大市场应用前景**： * **减肥领域**：GPS-75类药物可能改变现有市场格局，实现减脂不损肌，Wave 007临床数据初显前景，趋势是与GLP-1类药物联用[3][20][21] * **心脏病治疗**：市场巨大，阿维地替将心脏病相关管线以120亿美元出售给诺华，显示其前景广阔[10] * **MASH领域**：市场潜力巨大，瑞博等公司取得进展，但靶点如PNPLA3和HSD17B13因胆固醇代谢复杂而存在不确定性[22][28] * **罕见病**：在酒精性肝炎、脂肪肝等领域展示出希望，能抑制胆固醇产生，减少内脏脂肪积累[11] 核心观点与论据：递送技术与策略 * **肝内递送技术**：肝脏递送技术是目前主流，效率高且安全，但局限于肝脏应用[1][3] * **非肝内递送技术拓展**：多肽和抗体修饰技术致力于拓展肝外递送，抗体修饰适用于跨越血脑屏障等复杂系统，多肽修饰因成本低、易于合成在简单系统中有潜力[1][3][4][6] * **其他递送工具**：用于肌肉治疗罕见病的小分子被诺华以120亿美元收购，脂肪链则有望用于减肥领域及跨越血脑屏障[6][7] * **多靶点联合策略潜力与挑战**：在降脂等领域同时作用于PCSK9和LPA等靶点潜力巨大，诺华Inclisiran上市后前三季度营收达7.9亿美元，但每增加一个靶点会显著增加副作用研究的复杂性[5] * **递送技术壁垒**：递送工具设计复杂，是国内公司难以进入的高门槛行业，决定了疗法的上限[12] * **特定递送挑战**：中枢神经系统递送比肌肉递送更具挑战性，需要抗体设计精妙平衡亲和力以跨越血脑屏障[24] 其他重要内容：技术细节与研发进展 * **化学修饰作用**：可提高稳定性和生物利用度，但常用修饰方法专利已过期，各家公司差异不大，尚未形成显著壁垒[13][14] * **长效作用挑战**：实现超过半年半衰期非常困难，因干细胞寿命约300天及小分子亲水性强导致难以长期稳定存在[15] * **AI辅助设计**：AI在序列设计上有潜力，但目前由于机器学习能力限制，预测精度提升依赖基础科研突破，主要作为工具使用[19] * **副作用与解决方案**：小核酸药物本身副作用较低，因其特异性抑制选择性表达的基因[25][26]；注射部位不良反应可通过优化佐剂和制剂辅料解决[27] * **国内企业进展**：博望与诺华多次合作，盛音平台能力获礼来认可达成12亿美元协议，瑞博在MASH领域有进展，新兴公司如前沿开发双靶点平台[28]

行业概况与核心优势 - 小核酸药物是继小分子药物、抗体药物之后的第三大类药物，具有靶向精准、药效持久及可作用于传统不可成药靶点等核心优势 [1] - 行业在GalNAc等递送技术推动下已实现肝靶向药物的商业化突破，并逐步向心血管、中枢神经系统等常见病领域拓展 [1] - 新型递送技术如AOC正持续突破肝外递送瓶颈，未来有望在肌肉、中枢神经系统、脂肪细胞等肝外组织实现突破 [1] 市场规模与增长前景 - 2024年全球小核酸药物市场规模约62亿美元，预计2033年将达到467亿美元，期间复合年增长率达25% [2] - 全球在售小核酸药物共18款，进入临床阶段的小核酸药物超300个，涵盖心血管代谢、肿瘤和罕见病等多个领域 [2] - 2018年至2025年11月14日，siRNA领域累计交易额超450亿美元，全球MNC药企持续加码布局 [2] 行业竞争格局 - 全球市场呈现“一超多强”格局，龙头企业Alnylam商业化表现突出，研发管线密集且BD交易活跃 [1][2] - Alnylam、Ionis、Arrowhead等头部企业技术与管线布局领先 [2] 龙头企业分析 - Alnylam凭借率先在临床上验证GalNAc肝靶向递送技术的可行性，奠定行业标杆地位 [3] - 2025年前三季度，公司总营收达26.17亿美元，同比增长58%，其中产品净收入达19.92亿美元，同比增长67% [3] - 公司多款心血管代谢、CNS及罕见病药物处于临床阶段，有望持续拓宽适应症边界 [3] 投资关注方向 - 建议关注在小核酸药物平台技术上具备领先优势，且靶点布局形成差异化竞争力的企业 [4] - 提及的企业包括悦康药业、福元医药、前沿生物、石药集团、恒瑞医药等 [4]

核心观点 - 医药行业在经历三年回调后于2025年表现优异，主要受益于创新药供给需求双向奔赴及医疗器械内需复苏、外需强劲增长 [3] - 未来医药行业研究的主要逻辑将围绕需求和供给展开，内需有望持续改善，外需（BD交易）预计在2026年再创新高 [3][7] - 中国医药行业有望逐步诞生世界级企业，中国企业已在多个细分领域走上国际舞台，中国已成为全球TOP 20 MNC第二大项目来源地 [4][22] - 投资策略建议以供需结构为基石、产业升级为锚点，重点关注创新药、CXO、医疗器械等细分领域机会 [5] 行业供需与产业升级 - 需求增长随创新周期和政策调控周期波动，2025年迎来大量海外BD落地（外需井喷），医保局政策转向支持产业，建立多层次医疗保障体系，商保创新药目录即将落地 [3] - 供给变化体现"有限供给"特点，专利保护和政府监管形成高壁垒，中国企业在创新药多个细分领域国际竞争力提升 [4] - 医药各细分行业成长及估值逻辑不同，需结合供需结构和产业升级开展细分研究 [5] 创新药领域投资机会 - 全球制药行业格局随重磅产品成长周期发生结构性变化，礼来（市值7993亿美元）、艾伯维（市值4031亿美元）等稳居前列，恒瑞医药（市值590亿美元，排名前进5名）、百济神州（市值385亿美元，排名前进9名）等中国公司排名显著提升 [12][15] - MNC的BD交易活跃，1H25 TOP MNC累计支付BD首付款及M&A金额约244亿美元，全年BD额度约580亿美元，中国已成为全球TOP 20 MNC第二大项目来源地，交易金额占比达37.4% [16][18][22] - Co-Co（共同开发）模式成为积淀全球商业化能力的重要选择，可享受更高收益分成（如美国市场可达50%）并加速全球化能力建设，代表案例包括百利天恒&BMS、信达生物&武田等 [26][27][28] 细分治疗领域与技术展望 - 肿瘤领域：IO2.0+ADC将成为未来10-15年最广谱治疗范式，2026年将陆续读出POC数据，重点关注PD(L)1*VEGF双抗+ADC的竞争格局，市场规模PD(L)1双抗预计达2000亿美元，ADC预计2030E达660亿美元 [31][32][33] - 代谢领域：GLP-1市场持续增长，2025年预计全年超700亿美元，替尔泊肽Q3销售额突破101亿美元，下一代研发方向包括Amylin、长效、小分子、小核酸及高质量减重 [34][36][37][38] - 自免领域：B细胞清除赛道突出，MNC加速布局in vivo CAR-T，2026年TCE赛道将读出POC数据，关注细胞因子双抗（如赛诺菲lunsekimig）及PROTAC技术突破 [31][44][45][46] - 小核酸领域：正进入从1到10的产业加速期，2026年将在减重、CNS及大适应症（如MG、IgA肾病、HBV、Lpa）迎来重要数据读出 [31][47][48][49] - 心血管代谢领域：关注小核酸热点靶点如Lp(a)、PCSK9、APOC3等，中国企业部分靶点进度领先 [41][43] 内需市场与政策环境 - 中国创新药市场空间广阔，2024年销售额约1.3万亿元，创新药占比约13%，医保内创新药支出约1000-1500亿元，占比7-13%，相比欧美市场（创新药占比80-90%）仍有较大提升空间 [51][55] - 政策端大力支持创新药发展，国家层面将生物医药领域定位为新质生产力，医保局优化集采政策，第十一批集采首次进行优化，尊重临床用药选择，反内卷优化竞价规则 [56][57][59][60] - 创新药产业进入药品上市兑现期，2020-2025年IND数量持续增加，未来3-5年上市数量将进入高增长阶段，大型药企、中型药企及商业化biotech基本面持续向上，多家头部公司预计2025-2026年扭亏 [61][64][68][69] CXO及上游产业链 - 全球需求逐步回暖，生物安全法案对中国企业竞争力影响有限，外需关注业绩确定性，内需关注边际改善 [7][74] - 2024年海外投融资303亿美元（+20%），2025年国内投融资呈现改善趋势，Q3国内投融资额16亿美元（+198%），行业供给增速放缓，未来聚焦提质增效 [76][77][79][82] - 关税及地缘政治短期扰动有限，本土供应链在工程师红利、知识产权保护（中国指数66.7 vs 印度61.1）、成本优势（最低时薪2.8美元）等方面具备长期竞争优势 [74][84][85][86] - 新签订单增长趋势向好，药明康德新签+30%，药明合联在手订单+71%，临床CRO和临床前CRO订单在25Q2-Q3呈现恢复趋势 [87] 投资标的推荐 - Pharma平台型公司：恒瑞医药、翰森制药、中国生物制药、百济神州优于大市评级，相关标的包括石药集团、信达生物 [7][70] - 细分领域龙头：科伦博泰生物、康方生物、三生制药、映恩生物、泽璟制药、益方生物优于大市评级 [7][70] - 国内市场方向：海思科、信立泰、甘李药业优于大市评级 [7][70] - CXO板块：药明康德、药明合联、药明生物、泰格医药、皓元医药、昭衍新药优于大市评级 [7][87] - 医疗器械板块：联影医疗、乐普医疗、惠泰医疗、春立医疗、新产业优于大市评级 [7]

行业投资评级 - 小核酸行业迎来绝佳投资机遇 [2] 核心观点 - 小核酸药物具备靶标可及性广、靶向性/特异性强、研发效率高、给药间隔长等独特优势 [2] - 技术突破攻克了血管内降解及清除、先天免疫激活、跨膜困难、内涵体逃逸、脱靶效应等难题 [2] - 多款小核酸药物成功获批上市 展现良好成药性 Nusinersen 24年销售额16亿美元 Vutrisiran 24年销售额9.7亿美元（同比增长73%） Inclisiran 24年销售额7.5亿美元（同比增长112%） 25H1收入5.55亿美元（同比增长66%） [2] - RNAi疗法全球市场规模从2018年1200万美元增至2020年3.62亿美元（复合年增长率449.2%） 预计2030年达250亿美元 中国RNAi疗法市场规模从2022年400万美元增至2025年3亿美元以上（复合年增长率超300%） 预计2030年约30亿美元 [2] - MNC加大BD布局 诺华、AZ、渤健、礼来、辉瑞、罗氏、GSK、赛诺菲等纷纷下注 中国药企相关交易活跃 包括靖因药业与CRISPR近9亿美元合作 苏州瑞博与勃林格殷格翰超20亿美元交易 赛诺菲1.3亿美元预付款引进维亚臻管线 舶望制药与诺华合作金额超52亿美元 [2] - 全球共获批上市22款小核酸药物（13款ASO、7款siRNA、2款核酸适配体） 其中16款针对遗传罕见病 未来在代谢心血管等长效慢病、罕见病功能性治愈组合、肝外递送和神经系统疾病领域潜力巨大 [2] - 建议关注具有自主技术平台、管线布局新颖、具备出海预期的企业 包括悦康药业、热景生物-尧景、石药集团、信立泰、圣诺医药、腾盛博药、成都先导、舶望制药、瑞博生物等 [2] 小核酸药物简介及核心技术 - 小核酸药物包括以RNA为靶点的ASO、siRNA、miRNA、saRNA和以蛋白质为靶点的Aptamer [10] - 作用机制通过碱基互补配对与mRNA结合 调控表达和剪接 或模拟内源mRNA翻译功能蛋白 [10] - ASO长度18-30核苷酸单链 作用机制包括RNase H介导的mRNA降解和形成空间位阻 [12] - siRNA长度19-23碱基对双链 通过切割mRNA发挥作用 优势包括高特异性、高活性、低免疫原性 [12] - 小核酸药物优势包括靶标可及性广（理论可靶向所有致病基因）、靶向性/特异性强、研发效率高、给药间隔长（药效持续数月甚至1年） [19] - 药物设计涉及序列设计、化学修饰和递送系统三大方面 [20] - 化学修饰包括骨架修饰（如硫代磷酸酯PS）、核糖修饰（如2'-F、2'-MOE）、碱基修饰（如m5C、5-FU）和末端修饰 提高稳定性、亲和力和代谢性质 [24] - 递送系统主流技术包括LNP（脂质纳米颗粒）和GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）肝靶向递送 LNP优势包括组成可控、制备简单、尺寸小 GalNAc优势包括高效肝细胞靶向性、低免疫原性 [30][33] - 肝外递送技术如AOC（抗体偶联寡核苷酸）仍在开发中 优势包括肝外靶向和多种偶联方式 [37] - 生产工艺采用固相合成技术 自动化程度高 产物纯度约90% 规模可从克级扩大至数公斤级 [40] 小核酸药物市场 - 发展历程分为技术探索期（90年代）、震荡发展期（2006年后）、技术突破期（2016年后）和快速发展期（当前） [45] - 2024年全球小核酸药物市场规模达52.47亿美元 同比增长18% [50] - 截至2025年中共获批上市22款小核酸药物 销售额领先品种包括Nusinersen（16亿美元）、Vutrisiran（9.7亿美元）、Inclisiran（7.5亿美元） [51][52] - 全球在研小核酸管线786条 进入III期临床包括VSA-001、STP-702、VSA-003、塞迪司兰、AOC-1001等 [53][57] - 中国在研小核酸药物涉及多个靶点和疾病领域 研发机构数量持续增长 [58][67] - 2020-2025年8月全球小核酸BD交易活跃 TOP20交易总金额最高达113.75亿美元（Arrowhead与Sarepta合作） [74][76] 小核酸药物疾病领域 - DMD（杜氏肌营养不良症）全球发病率约4.8/10万男性 中国约3.3/10万 已上市外显子跳跃药物包括Eteplirsen、Golodirsen、Casimersen、Viltolarsen 2024年销售额超11亿美元 [79][81] - SMA（脊髓性肌萎缩症）全球新生儿患病率1/6-10千 中国约1.8-2万患儿 Spinraza 2016年上市 2019年进入中国 2021年医保后年治疗支出降至10万元以下 [84][86] - ATTR（转甲状腺素蛋白淀粉样变性）全球约5万hATTR患者和20-30万wtATTR患者 2022年ATTR药物销售额51.1亿美元 预计2030年达91.7亿美元 [92] - ATTR治疗包括小分子稳定剂（Tafamidis 2023年销售额33亿美元）、TTR抑制剂（Patisiran、Vutrisiran、Inotersen、Eplontersen）和基因编辑疗法 Vutrisiran 2024年销售额12.23亿美元（同比增长30.9%） [94][97][107] - 高血脂领域中国成人血脂异常总患病率35.6% PCSK9靶向药物2024年全球销售额约20亿美元 Inclisiran作为超长效降脂药可实现每六个月给药一次 LDL-c平均降幅50% [118][120][123]