CAR-T细胞疗法发展历程 - CAR-T细胞疗法从1992年Bruce Levine加入Carl June实验室开始研发，当时学术界普遍持怀疑态度[2] - 目前CAR-T已成为治疗血液类癌症的有效手段，并对实体瘤和自身免疫疾病展现治疗前景[2] - 市场规模预计从2024年的110亿美元增长至2034年的1900亿美元[2] 传统CAR-T疗法的局限性 - 制作流程繁琐：需提取T细胞、体外基因改造、扩增、冷冻保存和回输，全美仅约200家医疗中心可提供[3] - 治疗等待周期长达数周，费用高达50万美元/疗程[3][6] - 患者需先接受化疗清髓，导致部分患者无法接受治疗[3] in vivo CAR-T的创新突破 - 直接在体内改造T细胞生成CAR-T，省去体外流程，成本有望降低90%（从50万降至5万美元级别）[6] - 诺奖得主Drew Weissman创立的Capstan Therapeutics和Jennifer Doudna参与的Azalea Therapeutics等公司专注该领域[6] - 制药巨头通过投资/收购布局：诺华/辉瑞投资Capstan，阿斯利康10亿美元收购EsoBiotec[7] 技术实现路径 - 靶向递送技术是关键挑战，各公司采用不同方案： - Capstan使用抗体功能化脂质纳米颗粒（tLNP）[10] - Interius BioTherapeutics靶向CD7蛋白[10] - Umoja Biopharma修饰慢病毒载体靶向T细胞三受体[11] - RNA递送成为新方向：Capstan和Orna Therapeutics采用LNP递送mRNA/circRNA，避免基因组整合风险[15] 临床优势与挑战 - 优势： - 无需化疗预处理，降低感染风险并扩大适用人群[12] - 可能减轻细胞因子释放综合征（CRS）等副作用[12] - Myeloid Therapeutics已开展针对肺癌/乳腺癌等实体瘤的临床试验[16] - 挑战： - 慢病毒载体存在基因组随机整合致癌风险[13] - RNA递送需多次给药，疗效持续性待验证[15] 临床开发进展 - 全球至少8款in vivo CAR-T进入临床阶段，靶点涵盖CD19/BCMA/CD20等，适应症扩展至自身免疫病和实体瘤[17] - 关键临床管线包括： - EsoBiotec的BCMA靶向疗法（多发性骨髓瘤，I期）[17] - Capstan的CD19靶向疗法（自身免疫病，I期）[17] - Umoja的FR/CD22靶向疗法（骨肉瘤/淋巴瘤，I期）[17] - 2025-2026年将迎来更多临床数据披露[19]

基因编辑技术发展历程 - 从1968年限制性内切酶的发现到2013年CRISPR基因编辑技术的应用，生物技术突破显著提升了DNA操纵能力，特别是CRISPR技术实现了高效活细胞和个体基因编辑[2] - 线粒体DNA（mtDNA）编辑技术发展滞后于细胞核DNA（nDNA）编辑，而mtDNA突变会导致多种严重疾病[2] 线粒体DNA编辑技术突破 - 2020年刘如谦团队开发DdCBE实现mtDNA的C-to-T编辑，2022年金镇秀团队开发TALED实现A-to-G编辑，但效率低下难以用于动物模型构建[3] - 2025年华东师范大学李大力团队与临港实验室陈亮团队合作开发eTd-mtABE编辑器，通过定向进化改造TadA-8e变体，显著提升nDNA和mtDNA腺嘌呤碱基编辑活性[4] eTd-mtABE技术性能 - 人类细胞中编辑效率达87%，DNA/RNA脱靶效应显著降低，大鼠细胞编辑效率提高145倍[9] - 结合切口酶策略实现mtDNA链选择性编辑，效率平均提高3.2倍，成功构建突变频率44%的感音神经性耳聋大鼠模型[9] 疾病模型构建与治疗应用 - 通过胚胎注射eTd-mtABE生成突变频率74%的Leigh综合征大鼠模型，表现出严重运动功能障碍和心脏损伤[11] - 改进的DdCBE变体实现53%野生型mtDNA恢复，完全逆转Leigh综合征大鼠模型的肌肉和心脏功能[11] 学术评价与行业意义 - Nature Biotechnology评价该研究为线粒体疾病动物建模的重大进展，突显工程碱基编辑系统在精准mtDNA编辑中的潜力[12] - 技术未来有望从啮齿动物模型扩展至大型动物模型并最终进入临床应用[14]

人工智能在制药行业的应用 - 人工智能正全方位重塑制药行业格局，从靶点发现到精准医疗，为加速药物研发与上市带来前所未有的机遇 [1] - 尽管AI技术应用广泛，但由AI赋能研发并进入临床试验阶段的药物仍寥寥无几，实现临床概念验证的更少 [1] - 英矽智能联合北京协和医院团队在国际顶尖期刊Nature Medicine发布全球首个完全由AI发现药物靶点并设计生成的肺纤维化新药Rentosertib的2a期临床试验数据 [1][2] 传统药物研发痛点 - 新药研发周期长、成本高，平均需花费20-30亿美元，耗时10-15年才能将一款新药推向市场 [7] - 90%的候选药物倒在临床试验阶段 [7] - 特发性肺纤维化患者确诊后中位生存期仅2-4年，现有标准疗法只能减缓疾病进展，对生存期益处尚不明确 [7] Rentosertib的临床试验数据 - 2a期临床试验显示，Rentosertib安全且耐受性良好，每天一次60毫克剂量组患者用力肺活量(FVC)平均增加98.4毫升，而对照组下降20.3毫升 [8][16] - 未使用标准疗法的高剂量组患者FVC增加187.8毫升 [16] - 探索性生物标志物分析验证了AI发现的新颖靶点TNIK的生物学机制，支持Rentosertib具有抗纤维化及抗炎作用 [8][20] AI在药物研发中的突破 - 英矽智能使用AI平台PandaOmics锁定抗纤维化靶点TNIK，并通过生成式AI平台Chemistry42设计生成小分子抑制剂，仅耗时18个月完成从靶点发现到提名临床前候选药物 [9][13] - 从靶点发现到完成1期临床试验耗时不到30个月，标志着药物研发流程的革命性转变 [13] - 首次实现AI全流程能力闭环：从靶点发现、分子设计到临床验证 [28] Rentosertib的临床前及1期数据 - 临床前和1期临床试验数据显示TNIK抑制剂对健康个体安全且耐受性良好，表现出良好的药代动力学特征 [10] - 该抑制剂可通过口服、吸入或局部给药，在体内不同器官中表现出理想的药物样特性和抗纤维化活性 [9] 探索性研究结果 - 高剂量组患者血清中促纤维化因子COL1A1、MMP10、FAP显著降低，细胞外基质重组通路活性下降 [27] - 生物标志物PTPRZ1等蛋白变化与肺功能改善强相关 [27] - 这些发现与临床前研究一致，为下一步临床验证的剂量选择和生物标志物识别提供指导 [21] 行业意义与未来展望 - Rentosertib的2a期临床数据发布具有里程碑意义，是全球首款生成式AI设计的抗纤维化药物进入临床后期的标志 [24] - 生成式人工智能持续突破，正在改写制药界的"摩尔定律" [24] - 中国创新力量崛起，Rentosertib由中国团队主导开发并完成关键临床试验 [28]

期刊人事变动 - Cell Research及姊妹刊Cell Discovery主编职务调整 李林研究员出任主编 许琛琦研究员出任执行主编 [2] - 原主编李党生卸任 其于2006年回国担任Cell Research常务副主编 2015年创立Cell Discovery并任主编 [2][6] 期刊发展历程 - Cell Research创刊于1990年 2001年首次获得影响因子 2006年影响因子仅2.161 为当时首个超2分的国产期刊 [6] - 2006年李党生加入后推动期刊跨越式发展 影响因子从2008年4分跃升至2020年超20分 成为亚洲生命科学领域顶尖期刊 [6] - 期刊建立专业编辑团队 创新设置"绿色通道"和"快速通道"机制 48小时内完成张辰宇教授外源植物miRNA研究的审稿发表 [6][7] 学术影响力案例 - 2012年张辰宇团队关于植物miRNA调控哺乳动物基因的研究通过快速通道发表 后成为中国被引量最高的论文之一 [7][8] - 该研究推动细胞外RNA(exRNA)新领域发展 张辰宇后续在Cell Research发表系列成果 [8] 期刊布局战略 - 2015年李党生团队创办Cell Discovery 填补Cell Research影响因子突破10分后5-10分区间空白 [8] - 近年国内多个学科领域涌现高水平期刊 包括生物学 光学 植物学 医学 纳米科学等方向 [8] 人事后续动向 - 李党生卸任后出任上海尚思自然科学研究院首席科学官 负责生命科学领域人才遴选 [9] - 尚思研究院2024年成立 首批资助20位"尚思探索学者" 对标美国霍华德·休斯医学研究所支持模式 [9]

核心观点 - CAR-T细胞疗法satri-cel在CLDN18.2阳性的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中显示出显著优于标准疗法的疗效，包括延长无进展生存期和总生存期，提高客观缓解率 [4][9][10][13] - 这是全球首个在实体瘤中证明CAR-T细胞疗法疗效优于标准治疗的随机对照临床试验，具有里程碑意义 [3][20] - 该疗法由中国团队开发并主导临床试验，显示了中国在肿瘤免疫细胞治疗领域的创新实力 [20] 临床试验设计 - 入组156名CLDN18.2阳性、至少接受过二线治疗但病情仍进展的晚期胃癌/胃食管结合部癌患者 [6] - 按2:1随机分组，satri-cel组104人(实际治疗88人)，标准治疗组52人(实际治疗48人) [7] - satri-cel组输注250x10⁶个CAR-T细胞，最多3次，标准治疗组接受医生选择的治疗方案 [8] 疗效数据 - 无进展生存期：satri-cel组3.25个月 vs 标准治疗组1.77个月 [9] - 总生存期：satri-cel组7.92个月 vs 标准治疗组5.49个月，延长44% [9] - 客观缓解率：satri-cel组22% vs 标准治疗组4% [10] - 腹膜转移亚组(占66%)获益显著 [10] - 交叉治疗组(20人)客观缓解率20%，中位总生存期9.20个月 [10] 安全性数据 - satri-cel组99%患者发生≥3级治疗相关不良事件，主要为血液学毒性 [15] - 95%患者出现细胞因子释放综合征，90%为1-2级 [15] - 未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征 [15] - 标准治疗组≥3级不良事件发生率为63% [15] 行业意义 - 为晚期胃癌患者提供了新的有效治疗选择，特别是预后极差的腹膜转移患者 [20] - 验证了CAR-T细胞疗法在实体瘤中的潜力，为其他实体瘤CAR-T研究铺平道路 [20] - 有望成为晚期胃癌/胃食管结合部癌的三线治疗新标准 [17] - 未来将探索在更前线治疗(二线甚至一线)中的应用价值 [17]

基因组编辑技术 - 先导编辑器（Prime Editor）能够实现精确的单碱基替换以及小片段DNA的准确插入和删除，是精准基因组编辑的强大工具 [2] - 经典先导编辑系统利用逆转录酶与非靶向链切口酶共同作用，但编辑范围受限于切割位点下游 [2] 反向先导编辑系统开发 - 研究团队开发了反向先导编辑器（iPE）系统，利用靶向链切口酶nCas9-D10A实现反向编辑，但初始编辑效率最高仅为8 6% [5] - 通过引入环状RNA（circRNA）介导的ciPE编辑器，编辑效率提升至0 1%-24 7% [6][7] - 进一步改良加入3'→5'解旋酶Rep-X后，编辑效率显著提高至2 7%-55 4% [7] 编辑效率对比 - Rep-X辅助的ciPE系统在特定位点的编辑效率比PE、PAMless PE及TwinPE提高数倍至超百倍 [10] - 在乳腺癌基因BRCA1和先天性黑蒙症基因RPE65中，ciPE系统的编辑效率分别为13 3%和9 5%，显著高于PAMless PE（5 7%和2 9%）和TwinPE（0 8%和0 5%） [10] 技术优势与应用潜力 - Rep-X辅助的ciPE系统编辑纯度远高于PAMless PE和TwinPE，具有更高的基因编辑精度和安全性 [11] - 该系统拓宽了基因组编辑范围，提高了编辑效率，有望成为疾病模型构建和基因治疗的有力工具 [3][11]

中国创新药License-out交易与国际化发展 - 2024年中国创新药License-out交易金额突破519亿美元，交易数量达74个，呈现持续上升趋势[2][11] - ADC、双抗、CGT等新兴技术管线占全球在研数量的30%以上，标志中国从"技术追随者"跃升为"创新策源地"[2] - 出海目的地除欧美外，"一带一路"新兴市场如东盟、拉美、中东成为重要方向[12][13] - 国务院办公厅发布政策加大对药品医疗器械研发创新的支持力度[11] 行业会议与论坛核心内容 第十届CPHI生物制药论坛 - 聚焦全球生物制药行业图谱，探讨监管、研发、临床价值转化及规模化生产协同机制[5] - 议题包括中国生物药发展趋势、干细胞药物出海2 0、偏头痛靶向药物研发、生物药出海战略分析等[6][7] - 参与机构包括中国化工信息中心、弗若斯特沙利文、Biocon等[6][7] CPHI创新药出海论坛 - 解读药品监管改革政策，分享正大天晴、泰格医药等头部企业国际化布局经验[13][14] - 探讨东南亚、中东、拉美等新兴市场开拓策略及欧美临床开发关键因素[13][15] - 圆桌讨论聚焦创新药全球化新兴市场战略转型[15] 医药魔方BD交易策略研讨会 - 探讨SPAC并购、跨境反向许可等创新出海路径，分析中国biotech全球化布局杠杆[17][18] - 议题覆盖中国创新药交易十年回顾、NewCo轻资产全球化模式等[18] 前沿疗法专题会议 多肽药物研发研讨会 - 聚焦GLP-1类药物、多肽偶联药物、核素偶联药物等差异化研发方向[23][24] - 华东医药、星联肽等企业分享多靶点激动多肽在NASH/MASH领域的转化应用[24] 新一代CGT疗法发展大会 - 涵盖基因编辑、RNA技术、iPSC来源血小板疗法等前沿技术[26][27] - 议题包括间充质干细胞治疗脑卒中、通用型细胞治疗自身免疫疾病等[27] 行业活动与资源 - CPHI China 2025生物科技展区以多肽药物、CGT为核心，串联研发至国际化全链条[21] - 提供限免参观门票及听会名额，截至2025年6月19日[3][20][29]

幼儿龋齿研究 - 幼儿龋齿(ECC)会产生一系列健康后果包括疼痛不适、咀嚼困难、感染、影响恒牙发育、颌面部发育、发音和心理健康甚至全身健康[2] - 幼儿龋齿具有牙齿特异性凸显单颗牙齿级别精准预防的重要性[2] 研究团队与发表 - 香港大学黄适教授、中科院青岛生物能源所徐健研究员、青岛大学附属口腔医院滕飞医生团队在Cell Host & Microbe发表最新研究[2] - 研究通过对学龄前儿童牙菌斑微生物群样本分析以单颗牙齿分辨率追踪11个月内微生物组成变化[3][4] 核心发现 - 健康儿童上颌牙齿微生物群呈现从前到后生态梯度且左右对称性明显而龋齿儿童中这种模式被破坏[4] - 研究团队开发出龋齿空间微生物指标(Spatial-MiC)诊断早期龋齿准确率达98%预测新龋齿准确率达93%[3][4] - 牙齿特异性微生物特征可指导针对性预防策略[4] 研究数据与方法 - 分析来自89名学龄前儿童的2504份牙菌斑微生物群样本[4] - 利用机器学习结合特定牙齿疾病相关菌群及空间临床/微生物特征开发Spatial-MiC指标[4] 研究意义 - 高分辨率时空微生物图谱在单颗牙齿层面阐明龋齿微生物病因为每颗牙齿确定特征性微生物标志[7] - 为针对特定牙齿的ECC预防策略奠定基础[7]

细胞衰老研究进展 - 细胞衰老（Cellular Senescence，CS）以不可逆的细胞周期停滞为特征，是衰老和年龄相关疾病的关键因素，通过分泌促炎蛋白等因子（如TGFβ、VEGF）影响免疫反应和细胞间通讯 [2] - 利用Senolytic药物清除衰老细胞或诱导肿瘤细胞衰老可改善疾病预后和健康寿命 [2] - 细胞衰老可由复制压力、癌基因激活、化疗药物等多种内外应激源诱导，但因其异质性导致体内识别困难 [2] 人类通用细胞衰老指数（hUSI）开发 - 复旦大学团队开发出基于转录组数据的hUSI指数，能可靠评估混合细胞及单细胞亚群的衰老程度 [3][7] - 研究整合了73项研究的770个衰老/非衰老细胞样本（34种细胞类型+13种衰老类型），构建目前最全面的学习数据集 [3] - hUSI技术克服了传统方法依赖有限标志物的局限性，展现出与衰老表型的高度关联性和预测稳健性 [6][9] hUSI的应用价值 - 成功识别COVID-19中不同细胞类型的衰老积累情况，并解码黑色素瘤肿瘤的异质性衰老状态 [9] - 发现与预后相关的信号通路，开源软件包（GitHub）便于推广使用 [10] - 该技术为衰老研究和临床实践提供通用工具，尤其在单细胞转录组技术普及背景下意义显著 [3][9] 研究团队信息 - 复旦大学倪挺教授团队主导，联合德国亥姆霍兹研究所等机构完成 [11] - 论文发表于《Nature Aging》，第一作者包括王靖、周小兰等 [11][12]

胶质母细胞瘤治疗现状 - 胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见和最具侵袭性的恶性脑肿瘤类型，患者确诊后通常仅存活12-18个月 [1] - 目前尚无治愈方法，手术、放疗和化疗等现有疗法对延长患者寿命效果有限 [1] - 复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者中位生存期仅为6-10个月，是肿瘤领域最大的未满足医疗需求之一 [1] 双靶点CAR-T细胞疗法研发 - 研究团队开发了靶向EGFR和IL13Rα2的双靶点CAR-T细胞疗法（CART-EGFR-IL3Rα2） [4] - EGFR存在于50%-60%的GBM患者肿瘤细胞表面，IL13Rα2表达率为50-75% [4] - 采用鞘内注射方式将CAR-T细胞直接递送至脑脊液，提高肿瘤靶向性 [4] 1期临床试验设计 - 试验纳入18名rGBM患者，通过鞘内注射递送CAR-T细胞 [4] - 主要终点包括剂量限制性毒性、最大耐受剂量和不良事件 [4] - 次要终点包括影像学反应、无进展生存期和总生存期 [4] 临床试验结果 - 最大耐受剂量确定为2.5×10^7个CAR-T细胞 [5] - 56%患者出现3级神经毒性，无4-5级神经毒性 [5] - 62%可测量疾病患者出现肿瘤消退，1例部分缓解，1例稳定疾病超过16个月 [5] - 中位无进展生存期1.9个月，中位总生存期未达到（中位随访8.1个月） [5] 疗法效果评估 - 双靶点CAR-T细胞疗法减缓了近三分之二rGBM患者的肿瘤生长 [6] - 部分患者存活超过12个月，显著超过该类患者中位生存期 [7] - 1例患者肿瘤16个月未见生长，7例患者在一年后仍存活 [7] - CAR-T细胞在患者免疫系统中长期留存，显示持续抗肿瘤效应 [7] 疗法前景 - 脑室内输注双靶点CAR-T细胞被证实可行且总体安全 [8] - 疗法能缩小肿瘤或抑制生长，显著改善患者生活质量 [8] - 研究团队计划进一步完善疗法以提高持久性效果 [8]