整理 | GLP1减重宝典内容团队 肥胖是一种与体内多余脂肪堆积有关的健康状况。多项研究表明， 肥胖不仅对健康造成多系统性损害，还与多种并发症和合并症密切 相关 ，包括代谢紊乱（如脂肪肝、胆结石、不孕、心脑血管疾病等）、躯体异常（如哮喘、胃食管反流、关节炎等）以及精神健康问 题（如抑郁、焦虑等）。近年来，已经开发出许多治疗方法和减肥计划来减少肥胖。例如，GLP-1 受体激动剂已获得全球监管机构批 准用于治疗肥胖和 2 型糖尿病。已证明 GLP-1 受体激动剂可以减少食欲，从而减少食物摄入量。 ▍ 一半的人在一年内停止治疗 与安慰剂对照组相比，GLP-1 受体激动剂（如司美格鲁肽和替尔泊肽）分别在治疗 68 周和 72 周后导致体重减轻15%-20%。尽管多项 研究报告了这些减肥药的积极作用， 但由于其不良的胃肠道影响和高成本，长期坚持这些治疗很困难 。多达一半的人在处方的第一年 内停止治疗。 根据 2022 年发表在《JAMA Network Open》上的一项研究， 超重或肥胖的人使用司美格鲁肽三个月后体重减轻了 5.9%，六个月后 减轻了 10.9% 。 减肥的最大挑战之一是维持减肥效果。尽管这些新疗法很 ...

研究背景与肥胖治疗瓶颈 - 肥胖是2型糖尿病、高血压、高脂血症等代谢性疾病网络的核心节点，给医疗体系带来沉重负担[2] - 现有生活方式干预、药物治疗及代谢手术总体疗效有限，个体差异显著且易反弹，难以满足长期有效的临床管理需求[2] - 根本瓶颈在于对肥胖发生发展的病因机制认识不足，特别是脂-脑轴调控长期能量稳态的核心机制仍有待突破[2] 瘦素抵抗与既往研究局限 - 瘦素作为脂肪组织分泌的关键负反馈信号分子，通过作用于中枢神经元抑制摄食并促进能量消耗以维持长期能量平衡[3] - 肥胖状态下常伴随瘦素抵抗，阻碍外周脂质储存信号向中枢的有效传递，导致脂肪组织与大脑间信息耦合受损[3] - 针对瘦素抵抗机制的研究已近30年，传统视角主要聚焦于中枢机制，未能从系统通讯层面揭示其起始原因[3] 核心研究发现：脂肪EV调控中枢瘦素敏感性 - 研究首次从系统观阐明脂-脑通讯异常驱动中枢瘦素抵抗的全新成因机制[4] - 证实脂肪组织来源的细胞外囊泡及其携带的microRNA是调控中枢瘦素敏感性的关键分子[4] - 特异性抑制脂肪组织EV产生后，小鼠出现显著体重增加和体脂率升高，根本原因是摄食量增加和能量消耗减少[5] - 仅健康小鼠来源的脂肪EV能显著降低高脂诱导的肥胖小鼠体重并改善能量失衡状态，肥胖小鼠来源的脂肪EV则无此效果[5] - 健康人来源的脂肪EV同样能显著减轻肥胖小鼠体重并改善能量代谢失衡[5] 作用机制深度解析 - 脂肪EV的减重作用依赖于完整的瘦素信号通路，对瘦素基因缺陷或瘦素受体基因缺陷的肥胖小鼠无效[6] - 阻断脂肪EV生成不改变瘦素分泌水平及入脑效率，但显著降低中枢瘦素信号下游响应分子表达水平[6] - 脂肪EV能够高效跨越血脑屏障进入大脑，并特异性富集于下丘脑弓状核表达LepR的神经元[6] - 中枢回补脂肪EV可显著逆转因脂肪EV缺失而导致的中枢瘦素抵抗和能量失衡[6] 关键分子机制与功能分类 - miRNA被确证是介导脂肪EV促进中枢瘦素敏感性和减重效应的关键组分[7] - 通过小RNA测序和人工智能靶点分析，首次对脂肪EV中miRNA功能特征进行系统分类，揭示其构成复杂的中枢瘦素信号调控网络[7] - 网络可分为两大功能群：瘦素增敏型通过抑制LepR信号负反馈因子增强信号传导，瘦素去敏型通过抑制LepR信号下游效应分子减弱信号[7] - 健康状态下脂肪EV富含瘦素增敏型miRNA，其缺失是导致中枢瘦素抵抗及肥胖发生的关键驱动因素[7] 脑靶向递送与治疗应用前景 - 研究阐明了脂肪来源EV脑靶向的分子机制，鉴定出其表面特异性表达的膜蛋白SIRPα和MCAM为介导脑靶向的关键分子[8] - 基于该发现构建了高效脑靶向工程化EV载体，利用该载体递送瘦素增敏型miRNA至脑中，可显著恢复肥胖模型小鼠的中枢瘦素敏感性并有效促进减重与代谢改善[8] 研究范式转变与理论框架构建 - 该研究将瘦素抵抗的研究范式从传统的大脑中心论转向器官间通讯框架[10] - 基于对脂肪组织来源EV在能量稳态失衡中作用的系统性解析，团队对脂肪组织的生物学功能进行了重新定义，并构建了以修复脂-脑轴通讯为核心的干预代谢性疾病的新理论框架[11]

公司概况与历史沿革 * 公司为iBio 专注于开发基于其专有平台的肥胖症治疗药物[1] * 公司成立于2008-2009年 最初为美国陆军开发植物源疫苗 2015年转型为CDMO 2022年通过收购Rubrik Therapeutics获得当前用于发现难成药抗体的技术平台[2] * 现任CEO和CFO于2023年1月上任 推动平台发展并取得三项关键验证 包括与礼来公司的研究协议 向大冢制药出售PD-1激动剂获得100万美元首付款和5250万美元商业里程碑付款 以及与AstroBio公司在肥胖症领域的合作[3] 核心平台与技术优势 * 平台利用生成式AI工具结合哺乳动物展示系统进行抗体优化 产生具有高度可开发性的抗体分子[12] * 平台产生的抗体在生产上无特殊困难 首个体抑素抗体在CMC阶段产量达8克/升 第二个Activin E抗体瞬时转染产量达2.5克/升 处于常规抗体生产的起始水平[13] * 公司强调AI是工具而非公司本质 旨在利用AI优化关键步骤以制造药物[12] 肥胖症治疗策略与产品管线 * 公司策略聚焦于GLP-1药物的下一代疗法或补充疗法 针对GLP-1未满足的医疗需求 如高停药率后的体重维持 以及寻找GLP-1的替代方案[5][6] * 管线构建为组合产品组合 从多角度攻击肥胖症 包括通过Amlin减少食物摄入 通过Activin E实现脂肪特异性减重 以及通过双特异性肌抑素和肌抑素分子保留肌肉 以此降低风险和应对支付方不确定性[6][7] * 最高优先级分子为Activin E抗体 目前处于IND启用阶段 正在进行猴子研究 数据预计明年年初读出 目标于2026年底在澳大利亚提交IND等效申请 首次患者用药预计在2027年上半年[8][9] * Activin E的潜在应用场景包括作为单药治疗 与GLP-1联合治疗以降低GLP-1剂量 以及作为GLP-1停药后的体重维持药物[10][11] * iBio 600为长效抗肌抑素分子 计划于明年第二季度在澳大利亚提交申请 该分子设计旨在接近bimagrumab的疗效 同时避免LDL升高的安全性问题[19][20] * iBio 600的角色明确为GLP-1的附加疗法 旨在解决GLP-1使用相关的肌肉和骨密度流失问题 降低骨折风险[21] * Amlin项目拥有一个工具包 包括针对不同受体亚型的特异性激动剂 公司计划通过非人灵长类动物研究确定最佳特性 其抗体融合设计可延长半衰期并解决制造难题[22][23][24][25] * Amlin项目下一步将进行啮齿动物研究 随后进行非人灵长类动物研究 若明年在猴子研究中看到早期疗效迹象 将直接进入CMC[26] 市场展望与公司定位 * 公司认为肥胖症并非单一市场 而是包含多种并发症的复杂疾病 未来治疗趋势将是组合疗法 针对不同亚群和未满足需求[27] * 市场将趋于成熟 可能出现每年两次给药的维持疗法与强效减重疗法的组合[28] * 公司正积极为肌抑素项目寻找合作伙伴 理想伙伴应拥有GLP-1产品系列 对其他项目的合作持谨慎态度[30] 财务状况与近期里程碑 * 公司于8月完成融资 获得5000万美元前期资金 并有潜力通过预融资认股权证和系列G认股权证再获得2500万美元 系列G将在任何IND申请被接受时触发 另有系列H认股权证可提供2500万美元[31] * 仅凭5000万美元 现金可支撑至2027年第一季度 若系列G全部行使 现金可支撑至2027年[31] * 近期关键催化剂包括 Activin E的非人灵长类动物数据预计明年上半年（希望在第一季度）读出 目标2026年底在澳大利亚提交申请 2027年初首次患者用药 双特异性项目晚3-6个月 肌抑素项目计划明年上半年在澳大利亚提交申请 Amlin项目将于明年上半年进入非人灵长类动物研究[33][34]

涉及的行业与公司 * 行业：全球医疗保健行业 特别是生物制药和生物技术领域[1][17] * 公司：礼来 (LLY) 诺和诺德 (NOVO) 艾伯维 (ABBV) 辉瑞 (PFE) 阿斯利康 (AZN) 诺华 (NVS) 罗氏 (ROG) 赛诺菲 (SASY) 拜耳 默克 KGaA 福泰制药 (VRTX) 安进 (AMGN) 百时美施贵宝 (BMY) 吉利德 (GILD) 渤健 (BIIB) 再生元 (REGN) 葛兰素史克 (GSK) 梯瓦 (TEVA) Viatris (VTRS) Amneal (AMRX) 阿尔尼拉姆 (ALNY) Ionis (IONS) CRISPR (CRSP) Moderna (MRNA) 等[1][2][11][17][20][26][28] 核心观点与论据 市场主题与板块轮动 * 在人工智能相关公司估值过高担忧拖累美国科技股的情况下 制药股整体表现优于大盘 符合医疗保健板块ETF XLV与科技板块ETF XLK之间经典的反向关系[1] * 对人工智能主题日益增长的谨慎情绪与GLP-1主题的重新兴起相吻合 再次吸引了多面手投资者的注意力[2] GLP-1/肥胖症领域动态 * GLP-1/肥胖症主题重回焦点 主要驱动因素包括礼来和诺和诺德与美国政府达成的GLP-1药物定价协议 该协议有望显著释放用药量潜力[1] * 美国政府官员的评论强调减肥药是帮助广大患者的重要工具 最终能够广泛降低医疗系统成本 这被视为一个非常积极的认可信号[2] * 在礼来和诺和诺德的双头垄断格局中 礼来在多个方面继续巩固其领导地位 这体现在两家公司股价表现持续扩大的差异上[2] * 本周的肥胖症定价协议降低了礼来的"左尾"风险 同时增加了"右尾"上行潜力 包括医疗保险渠道的开放 早期口服药物orforglipron的推出可能 以及eloralintide的强劲数据凸显了礼来在下一代肥胖疗法项目中的领先地位[2] * 诺和诺德与美国政府的GLP-1定价协议以降低价格为交换 打开了医疗保险渠道的准入 该渠道覆盖约3000万人口[24] * 尽管价格在短期内可能影响销售额 但用药量的提升可能会对此进行补偿 并且用药量的释放可能使竞争对手更难以更低价格进入市场[24] * 诺和诺德确认 该协议可能对其2026财年销售额产生低个位数百分比的影响[24] * 肥胖症处方数据监测显示 总体GLP-1肥胖症处方量周环比增长约2% Wegovy和Zepbound的注射笔周环比增长分别为-1.1%和1.4% 而Zepbound西林瓶增长约5.4%[23] * 自8月初以来 肥胖症注射笔的周环比平均增长约为0.3% 而Zepbound西林瓶的周环比平均增长为2.6%[23] * 注射笔的总处方市场份额为Wegovy对Zepbound 45:55 Zepbound再获0.1个百分点增长 总市场份额为36:64 Wegovy周环比下降0.4个百分点[23] 公司特定表现与前景 * 礼来在3Q25财报季表现强劲 报告当日股价表现+480个基点 后续表现+1290个基点 自报告以来总表现+1770个基点 2025年EPS共识预期上调4.0% 营收预期上调2.1%[11] * 在美国制药股中 尽管艾伯维长期以来是受青睐且持仓集中的股票 但围绕该股的争论已引发资金流向和关注度向礼来转移[2] * 诺和诺德3Q25业绩未达预期 营业利润低于共识4% 指引区间高端下调3个百分点 中点显示共识预期存在2个百分点的下行风险[20] * 诺和诺德强调了2026财年面临的一些不利因素 即使在定价协议之前 这些评论也引发了对诺和诺德2026年营收能否增长的担忧 高盛此前预测恒定汇率下增长4.4%[20] * 阿斯利康3Q25业绩小幅超预期 管理层在电话会议上重申了2026年利润率目标 股价收盘上涨约4%[26] * 梯瓦公布强劲的3Q25业绩 股价收盘上涨约20% 主要得益于业绩超预期以及Austedo药品IRA定价的清晰化[31] * Viatris公布3Q25业绩超预期并上调指引 但股价下跌6% 主要因市场对其长期战略评估的更新细节不及预期[31] 并购与业务发展 * 诺和诺德首席执行官确认在收购Metsera的交易中提交了最高出价 正在等待辉瑞回应[24] * 并购活动升温 特别是在心脏代谢领域 涉及多家中小型公司[17] * 梯瓦管理层对资本配置采取纪律严明的方法 包括潜在的业务发展或向股东返还资本[31] * Viatris管理层评论明年可能采取更积极的业务发展和战略性并购方式[32] 政策与监管环境 * 政策方面更加清晰 近期大型制药公司与政府达成定价协议[17] * 梯瓦宣布针对关键增长驱动产品Austedo的IRA价格谈判已结束 并重申了其2027年及以后的指引[28] * 近期FDA发布的生物类似药开发指南草案是本周财报电话会议的一个重要主题[28] * 仿制药预计将被排除在潜在的药品关税之外 以及更加鸽派的利率前景支撑了仿制药板块的表现[30] * 等待政府在11月30日最后期限前公布IRA谈判选定的15种药品的价格 上一轮谈判的平均净价格折扣约为22% 预计本轮折扣将更具侵略性[33] 研发管线与重要会议 * 肥胖症周会议展示了礼来的选择性胰淀素受体激动剂eloralintide的数据 凸显胰淀素药物类别可能成为肥胖症领域的下一个重大创新[1] * 即将举行的美国心脏协会会议和美国肾脏病学会肾脏周会议受到关注 将公布多项关键临床数据[3][19] * 福泰制药将在IgA肾病中公布povetacicept的二期研究额外患者和长期数据[18][19] * 安进将在AHA公布Repatha用于心血管高风险一级预防患者的三期完整数据[19] * Ionis将公布Tryngolza在严重高甘油三酯血症中的数据[19] * CRISPR将公布CTX310在心血管疾病中的完整数据[19] * 年底前有繁忙的催化剂路径 包括医学会议 投资者日以及拜耳的OCEANIC STROKE试验和诺和诺德semaglutide治疗阿尔茨海默病的EVOKE/EVOKE+试验等临床催化剂[20][25] 其他重要内容 * 高盛将于11月10日至14日在中国举办生物制药投资者路演 会见约20家领先公司[3][6] * 投资者偏好那些业绩达标的公司 例如阿尔尼拉姆 渤健和安进在3Q25财报中超出预期[17][18] * 在欧盟药业方面 拜耳和默克KGaA将于下周公布业绩 高盛对拜耳的EBITDA预测比共识低10% 对默克KGaA的预测比共识高4%[20][24] * UCB因其关键驱动产品Bimzelx的处方增长趋势放缓而近期受到关注 导致股价显著波动[27]

文章核心观点 - 新一代胰岛素增敏剂Azemiglitazone Potassium（0602）与GLP-1/GIP双重激动剂替尔泊肽联用，在临床前研究中显示出协同增效作用，不仅能维持替尔泊肽带来的体重下降效果，还能促进脂肪组织有益重塑并缓解肌肉流失问题，有望突破当前肥胖治疗的瓶颈 [6][7][13] 当前肥胖治疗的进展与局限 - GLP-1受体激动剂特别是兼具GLP-1/GIP双重作用的替尔泊肽，极大推动了肥胖和超重的治疗进步 [6] - 现有疗法存在局限，包括可能导致肌肉流失甚至肌少症，且其改善胰岛素敏感性的效果依赖于持续体重下降，而长期维持体重减轻十分困难 [6] 新一代胰岛素增敏剂0602K的作用机制 - Azemiglitazone Potassium（0602）是一种针对线粒体丙酮酸载体（MPC）进行优化的新一代胰岛素增敏剂 [7] - 其旨在规避传统胰岛素增敏剂因直接激活代谢性核受体PPARγ而带来的副作用 [7] - 研究假设将0602K与替尔泊肽联用，能够通过同时作用于肌肉和脂肪组织，进一步提升代谢改善效果 [7] 0602K与替尔泊肽联用的协同效应研究 - 在饮食诱导肥胖（DIO）模型C57BL/6J小鼠中，进行为期6周的实验，分别给予载体、0602K（30 mg/kg）、替尔泊肽（30 nmol/kg）或两者联合治疗 [9] - 联合应用可以持续保持由替尔泊肽单药所带来的体重下降 [9] - 免疫组化数据显示，二者联用显著促进了皮下和内脏脂肪结构重塑及褐色化（UCP1表达上调），同时保持骨骼肌功能正常 [9] - 对皮下脂肪的进一步分析发现，联合治疗可协同提升UCP1表达，有效增强产热通路的活性 [9] 联合疗法对肌肉组织的保护作用 - 单独给予0602K可增加肌肉量 [11] - 与替尔泊肽联用改变了肌肉转录表达谱，显著上调肌球蛋白和肌钙蛋白等结构及功能关键蛋白，表明骨骼肌获得了保护性重塑 [11] - 相关研究仍在继续，以确认这些结构性变化及体重减轻在停用替尔泊肽后是否依然维持 [11] 联合疗法的潜在应用前景 - 实验数据揭示0602K和替尔泊肽之间存在协同增效作用 [13] - 将MPC抑制剂与GLP-1/GIP受体激动剂替尔泊肽结合，可协同促进脂肪组织向有益方向重塑，并有效缓解肠促胰岛素单药治疗易引起的肌肉流失问题 [13] - 结合目前验证的0602K降胰岛素抵抗优势，或有望进一步拓展减重治疗领域的应用前景 [13]

研究背景与目的 - 研究旨在评估更高剂量7.2mg司美格鲁肽在肥胖患者中的疗效和安全性，为2.4mg剂量疗效不佳的患者提供更多治疗选择[5] STEP UP研究概述 - 研究为3b期、随机、双盲、安慰剂及活性药物对照临床试验，共纳入1407名BMI≥30kg/m²且无糖尿病的肥胖成年人[6] - 参与者随机分为三组：司美格鲁肽7.2mg组1005人、司美格鲁肽2.4mg组201人、安慰剂组201人，所有参与者均接受生活方式干预，治疗为期72周[6] - 研究主要终点是比较7.2mg组与安慰剂组从基线到第72周的体重百分比变化及体重减轻≥5%的比例[7] 疗效结果：体重减轻 - 司美格鲁肽7.2mg组体重平均减轻18.7%，显著优于安慰剂组的3.9%（估计治疗差异-14.8%）和2.4mg组的15.6%（估计治疗差异-3.1%）[8] - 在体重减轻≥5%的参与者比例上，7.2mg组达到90.7%，2.4mg组为89.9%，安慰剂组为36.8%[10] - 在更高减重目标上，7.2mg组优势更明显：减轻≥15%的比例为66.5%（2.4mg组54.5%），减轻≥20%的比例为47.7%（2.4mg组33.3%），减轻≥25%的比例为31.2%（2.4mg组15.3%）[10] 疗效结果：代谢指标改善 - 司美格鲁肽7.2mg组腰围平均减少17.5cm，显著优于安慰剂组的5.9cm减少（治疗差异-11.7cm）[11] - 7.2mg组在糖化血红蛋白和空腹血糖方面也表现出显著改善，HbA1c降低0.32个百分点，空腹血糖减少0.63mmol/L[11] 研究结论 - 司美格鲁肽7.2mg周制剂在肥胖治疗中表现出比2.4mg剂量更显著的疗效和良好安全性，为未达治疗目标的患者提供了新的选择[12]

核心观点 - 信达生物宣布其GCG/GLP-1双靶点激动剂玛仕度肽在Ⅲ期临床试验DREAMS-3中达成主要终点，该试验是全球首个在糖尿病治疗领域与司美格鲁肽进行头对头比较的Ⅲ期研究，并证明在核心临床终点上优于国际重磅产品[1] - 玛仕度肽自2025年6月获批上市以来，因其双重作用机制和创新性临床数据成为行业焦点[1] - 公司已完成7项Ⅲ期临床研究，其中4项已达成主要终点，并正积极拓展其在肥胖、代谢相关脂肪性肝炎及心力衰竭等新适应症的研究[2] 产品临床试验进展 - 玛仕度肽Ⅲ期临床试验DREAMS-3达成主要终点，是全球首个GCG/GLP-1双靶点激动剂与司美格鲁肽的头对头Ⅲ期临床研究[1] - 已完成并达成主要终点的Ⅲ期研究包括GLORY-1（中国超重/肥胖成人研究）、DREAMS-1（中国未治疗T2D成人研究）、DREAMS-2（中国T2D成人与度拉糖肽头对头研究）以及DREAMS-3[2] - 仍在进行中的Ⅲ期研究包括GLORY-2（中国中重度肥胖成人研究）、GLORY-3（中国超重/肥胖合并代谢相关脂肪性肝病成人研究）和GLORY-OSA（中国肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暂停成人研究）[2] 产品特性与市场定位 - 玛仕度肽具有双重作用机制，兼具GLP-1的降糖减重作用与GCG的能量消耗优势[1] - 产品旨在满足中国大量肥胖及合并症患者对更有效、更安全、更便捷创新疗法的迫切需求[2] - 公司相信该产品将惠及需要全面改善血糖、体重及心血管代谢风险的患者[2] 行业背景与疾病负担 - 中国糖尿病患者数量已超过1.4亿，预计到2045年将增至1.74亿，且合并肥胖比例逐年上升[2] - 血糖控制不佳可能导致失明、肾功能异常、心肌梗死、中风及截肢等严重微血管与大血管并发症[2] - 临床面临在控糖同时有效管理体重的迫切挑战[2] 未来研发管线拓展 - 公司已启动或计划开展多项新临床研究，适应症涵盖肥胖青少年、代谢相关脂肪性肝炎(MASH)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)[2] - 研发计划包括针对中重度肥胖患者、与替尔泊肽(tirzepatide)的高剂量头对头研究[2]

以下文章来源于肥胖世界ObesityWorld ，作者欢迎订阅 肥胖世界ObesityWorld . 《肥胖世界》Obesity World - 同步传真肥胖及代谢国际新学术进展，为医学减重临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁，「每医健」旗下内容平台。 肥胖已成为当今社会普遍存在的健康难题，深入了解其生物学机制，对于研发更有效的肥胖治疗手段至关重要，这也让我们有望摆脱单纯"少 吃"来防治肥胖的传统思路。 目前，主流的减肥方法多以抑制食欲为核心，但这种方式往往会导致身体自动降低能量消耗，结果就是体重反复反弹。即使是目前流行的 GLP-1类减肥药（如司美格鲁肽），停药后体重回升依然十分常见。 虽然控制饮食对减肥有帮助，但想要获得更持久的效果，提高能量消耗同样不可或缺。特别是在某些类型的肥胖中，能量消耗的作用甚至超过 了能量摄入。 2024年8月28日，牛津大学Ana I. Domingos团队（博士生Yitao Zhu为第一作者）在国际权威期刊《Nature》发表了题为"Sympathetic neuropeptide Y protects from obesity by sustaining thermoge ...

文章核心观点 - 能量消耗机制在体重管理中的重要性可能超过单纯抑制食欲，为肥胖治疗提供了新方向[6][7][8] - 交感神经释放的外周神经肽Y（NPY）能够维持产热脂肪组织功能，将能量转化为热量消耗，实现不影响食欲的抗肥胖效果[7][11][14] - 针对能量消耗途径的精准调控，例如通过激活促进脂肪燃烧的交感神经元，有望成为未来肥胖治疗的新策略，无需限制食物摄入[8][16] 肥胖治疗现状与挑战 - 主流减肥方法多以抑制食欲为核心，但会导致身体自动降低能量消耗，造成体重反复反弹[7] - 即使是目前流行的GLP-1类减肥药（如司美格鲁肽），停药后体重回升依然十分常见[7] - 控制饮食对减肥有帮助，但获得更持久效果需要提高能量消耗，在某些肥胖类型中能量消耗的作用甚至超过能量摄入[7] 神经肽Y（NPY）的双重作用机制 - 脑内NPY能显著促进食欲，而外周交感神经源性NPY在体重调控上起着完全相反的作用[11][14] - 外周NPY由交感神经释放，能够促进特定祖细胞增殖，这些细胞最终发育为能燃烧脂肪的特殊脂肪细胞[11] - 缺乏交感神经NPY会导致棕色脂肪向白色脂肪转变，降低产热能力，增加肥胖风险，且并非由于进食量增加所致[12][14] 研究成果与实验发现 - 研究通过专门去除交感神经元内的NPY（保留大脑NPY）的小鼠模型展开实验[11] - 缺乏由交感神经递送至血管的NPY，小鼠会因产热能力下降和能量消耗减少而肥胖，与进食量无关[12] - 随着肥胖进展，产生NPY的交感神经会逐渐退化，这一机制可能适用于其他肥胖类型[14] 未来应用与行业意义 - 激活促进脂肪燃烧的交感神经元，有望为肥胖治疗带来全新突破，无需一味节食也能实现健康减重[16] - 针对能量消耗途径的精准调控代表了肥胖治疗的新方向，可能改变传统依赖抑制食欲的策略[8][16] - 该发现强调了能量消耗在体重管理中的关键地位，提示并非所有肥胖都归咎于暴饮暴食[16]

文章核心观点 - 对STEP计划五项随机对照试验的分析表明，使用司美格鲁肽治疗肥胖的成年人比使用安慰剂的成年人更有可能减少或停止使用抗高血压和降脂药物 [4] - 司美格鲁肽作为一种GLP-1受体激动剂，其带来的体重显著减轻与血压和血脂状况的改善一致，可能为肥胖相关心脏代谢疾病患者简化用药方案提供额外优势 [6] - 研究结果强调了2.4毫克司美格鲁肽除了减肥之外的益处，为超重或肥胖患者提供了更广泛的健康优势 [12] 研究设计与方法 - 研究分析了五项司美格鲁肽对肥胖人群的治疗效果试验的汇总数据，评估司美格鲁肽2.4毫克相比安慰剂在抗高血压和降脂治疗上的变化 [8] - 分析将超重或肥胖个体与超重或肥胖且患有2型糖尿病的患者数据分开汇总，重点评估从随机分组到治疗结束期间药物治疗强度的变化 [8] - 在所有STEP试验中，肾素-血管紧张素系统抑制剂是最常用的抗高血压药物，他汀类药物是最常用的降脂药物 [13] 主要研究发现 - 与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4毫克组在治疗结束时经历抗高血压或降脂治疗强度降低的参与者比例更高，需要加强治疗的参与者更少 [9][10] - 在接受相关药物治疗的参与者中，司美格鲁肽组的体重下降幅度大于安慰剂组 [10] - 汇总数据显示，接受司美格鲁肽治疗的成年人在68周时降低或停止相关治疗的比例更高，而接受安慰剂治疗的参与者增加治疗强度的比例更高 [12] 抗高血压药物使用变化 - 在肥胖无糖尿病人群中，司美格鲁肽组有17.7%的人在68周时停止使用抗高血压药物，安慰剂组为9%；司美格鲁肽组16.5%的人减少了治疗强度，安慰剂组为4.8% [14] - 在肥胖伴2型糖尿病人群中，司美格鲁肽组有9.8%的人停止抗高血压药物，安慰剂组为7.3%；司美格鲁肽组14.7%的人降低了治疗强度，安慰剂组为5.7% [16] - 在高血压缓解方面，肥胖无糖尿病人群中司美格鲁肽组缓解率为13.7%，安慰剂组为6.2%；肥胖伴糖尿病人群中司美格鲁肽组缓解率为5.7%，安慰剂组为3.4% [19] 降脂药物使用变化 - 在肥胖无糖尿病人群中，司美格鲁肽组10.1%的成人在68周时停止了降脂治疗，安慰剂组为4.5%；司美格鲁肽组仅2.1%的人加强了治疗，安慰剂组为9.7% [17] - 在肥胖伴2型糖尿病人群中，司美格鲁肽组10.1%的人停止了降脂治疗，安慰剂组为5.4%；司美格鲁肽组降低治疗强度的比例为4.6%，高于安慰剂组的0.9% [17] - 研究人员指出，即使体重和血糖得到控制，也应继续使用他汀类药物以降低心血管风险 [19]