肝脏疾病研究模型 - 肝脏是人体关键器官，参与代谢、解毒、能量储存等功能，易受病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等疾病侵害，涉及复杂免疫反应 [1] - 截至2019年10月，已有超过200篇研究论文利用嵌合小鼠或PXB细胞开展HBV/HCV药物疗效、DMPK（包括ADME、DDI）及肝毒性研究 [1] - 表1显示PXB-mouse模型在抗HBV小分子药物研究中应用最广（7篇），抗HCV小分子药物研究达37篇，DMPK领域ADME研究占比最高（50篇） [2] 人源化小鼠模型局限性 - 现有模型仅部分模拟人类免疫系统或肝脏功能，遗传背景和肝损伤技术影响生理通路，且人源化率差异大、成本高昂 [3] - 表2列举6种主流模型特点：uPA/SCID人肝嵌合率高但繁殖困难，FRG模型肝损伤可控（NTBC调节），TK-NOG通过GCV剂量灵活控制损伤程度 [4] 双重人源化技术突破 - 公司基于BRGSF高度免疫缺陷小鼠（T/B/NK全缺失+SirpαNOD突变），通过CD34⁺细胞移植实现外周血hCD45⁺人源化率超45%，完整重建T/B/NK及髓系细胞 [6] - 采用FAH基因敲除联合NTBC诱导肝损伤，或DPP-IV抑制剂+CCl4/Doxorubicin等方案，实现小鼠肝细胞定时耗竭与人源肝细胞高效定植 [9] 应用场景与未来规划 - 双重人源化模型可同步评估ADC药物的ADCC/ADCP效应、肝脏PK/代谢及免疫毒性，并构建病毒性/自身免疫性肝炎模型 [10] - 未来重点部署多模态组学验证（单细胞RNA-seq、代谢组学）、国际合作标准化及定制化"模型+数据+咨询"服务 [13] - 公司计划在2025年CBA-China年会展出该模型，目标建立肝脏疾病前临床研究的"金标准" [11] 公司背景 - 母公司genOway为全球知名动物模型供应商，拥有CRISPR/Cas9基础专利组合，与全球TOP20药企中17家合作 [21] - 上海基锘威作为中法合资公司，本地化生产设施可降低研发成本并缩短亚太地区供货周期 [21]

系统性红斑狼疮（SLE）概述 - 系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重的自身免疫疾病，影响全球约340万人，其中女性患者约300万 [2] - 女性患病率显著高于男性，发病高峰在15-45岁之间 [2] - SLE诊断标准复杂且公众认知不足，导致诊断延误普遍 [2] SLE筛查挑战 - 缺乏标准化、无创且经济有效的筛查工具，尤其是针对无症状或症状轻微人群 [3] - SLE相关并发症（如狼疮性视网膜病变和狼疮性肾炎）的筛查在初级保健和资源匮乏环境中未常规实施 [7] DeepSLE深度学习系统 - 上海交通大学盛斌教授团队与北京协和医院戴荣平团队合作开发了DeepSLE系统，通过视网膜图像检测SLE及其并发症 [4][5] - 系统基于Vision Transformer（ViT）技术，利用来自173346名参与者的666383张视网膜图像进行预训练 [9] - 在多民族验证数据集中（247718张图像），DeepSLE检测SLE的受试者工作特征曲线下面积为0.822-0.969 [11] - 系统在性别、年龄、种族和经济状况分层的亚组中表现稳健 [11] 视网膜成像的应用潜力 - 视网膜变化与SLE活动期高度相关，可作为无创、即时且经济有效的生物标志物 [7] - 数字视网膜成像已在初级保健和社区环境中普及，成本低廉 [7] - DeepSLE在读者研究中表现出比初级保健医生更高的灵敏度 [11] 研究意义 - DeepSLE为SLE及其并发症的早期检测提供了数字化解决方案，具有巨大临床应用潜力 [12]

细胞凋亡与BAX蛋白研究 - 细胞凋亡对所有后生动物至关重要，BCL-2家族蛋白BAX调节线粒体通透性，在正常细胞中以单体形式存在于细胞质中，其C端螺旋α9占据由螺旋α3-α5形成的疏水凹槽 [1] - 在细胞凋亡过程中，BAX被tBID等仅含BH3结构域的蛋白激活并转移到线粒体外膜，与膜结合后经历激活步骤，包括α1螺旋解离、闩锁与核心区域分离以及核心区域二聚化，形成活化BAX低聚物使线粒体外膜通透性增加 [1] - 活化BAX寡聚体呈现大小各异且形状不规则的形态，包括弧形、线状和环状，但尚未有关于其原子结构的报道，形成孔道所需BAX分子数量及寡聚体灵活性分子基础仍不清楚 [1] 施一公团队研究成果 - 清华大学/西湖大学施一公院士团队在Science发表题为"Structural basis of BAX pore formation"的研究论文，揭示了BAX各种寡聚体的组装原理及其介导线粒体外膜通透性的结构基础 [2][3] - 研究团队通过纯化重组人BAX蛋白并基于脂质体的细胞色素c释放实验确认其膜通透活性，为结构研究奠定基础 [5] - 在人胚肾293F细胞中过表达BAX蛋白，提取并纯化活化BAX寡聚体用于单颗粒冷冻电子显微镜分析 [6] BAX寡聚体结构发现 - 研究确定BAX二聚体是其各种寡聚形式的基本重复结构单元，3.2埃分辨率的冷冻电镜结构揭示了二聚体内部及之间的相互作用 [7] - 通过突出的α9对将重复单元端到端堆叠形成线形、弧形、多边形和环形，研究团队对16、20、24和28个BAX单体组成的四边形、五边形、六边形和七边形进行了结构表征 [7] - BAX亚基间界面的错义突变会损害孔道形成并削弱促凋亡功能，研究阐明了活化BAX寡聚体如何使线粒体外膜通透化及多种形态的组装机制 [7][9]

研究背景与核心成果 - 研究团队通过华大时空组学技术Stereo-seq及单细胞组学技术，创建了果蝇全发育周期的3D单细胞时空多组学图谱，解析了细胞类型分化的时空动态与核心调控网络[2][3][4] - 该成果为发育生物学提供了分子层面参考，并为发育缺陷及相关疾病机制研究奠定基础[4] 技术方法与数据规模 - 采用Stereo-seq技术搭配scRNA-seq和scATAC-seq，对果蝇胚胎每0.5-2小时及幼虫、蛹期关键阶段采样，生成超过380万个空间分辨的单细胞转录组[7] - 利用Spateo算法重建高精度3D模型，精准解析组织形态与基因表达的空间动态[7] 细胞分化与调控机制 - 构建果蝇胚胎发育的"分化轨迹地图"，发现不同胚层细胞沿特定路径分化，转录因子如新鉴定的CG42394和lncRNA:CR30009在神经、肠道等系统中起关键作用[9][14] - 果蝇与人类共享约70%疾病相关基因，其发育机制研究可为人类发育疾病提供参考[9] 组织分化空间模式 - 脂肪体分化呈分散式模式，细胞类型空间混合分布；前/后肠分化呈中心化特征，细胞按发育阶段聚集[13] - 中枢神经系统发育中，神经索后端与脑部前端在不同阶段主导形态变化，新发现跨膜蛋白和lncRNA参与神经母细胞迁移[14] 中肠发育动态与功能分区 - 幼虫期中肠干细胞已呈现区域特异性基因表达差异，为成虫期细胞再生奠定基础[18] - 胚胎期启动功能分区，幼虫期细胞类型多样化且与成虫阶段高度相似，蛹期分化为内外两层结构承担不同功能[19] - 发现转录因子exex调控中肠铜细胞发育，敲降exex导致铜细胞数量锐减及功能异常[22][24] 研究意义与团队贡献 - 该研究首次实现单细胞分辨率的果蝇全发育周期3D多组学图谱，为动物发育机制提供全新见解[25] - 华大生命科学研究院与南方科技大学团队通过多组学技术交叉融合，建立发育研究的参考范式[25]

华人学者在Nature期刊的研究成果 - 2025年6月25日，Nature期刊上线了22篇论文，其中9篇来自华人学者（包括通讯作者和第一作者）[2] - 本周一和周二，Nature还加速上线了3篇来自华人学者的研究论文[2] 各领域具体研究论文 生物学领域 - 中国科学院动物研究所/河北大学康乐院士、北京大学雷晓光教授共同通讯发表关于解码蝗虫4-乙烯基苯甲醚生物合成和关键酶的研究[2] - 新加坡国立大学侯毅教授、山东大学杜晓艳教授共同通讯发表关于钙钛矿-有机叠层太阳能电池中高效近红外光捕获的研究[7] - 西湖大学周挺研究员通讯发表关于挽救树突状细胞间隙迁移能力维持抗肿瘤免疫的研究[9] - 北京大学陈鹏教授、伊成器教授共同通讯发表关于通过可编程假尿嘧啶编辑和解码实现RNA密码子扩展的研究[11] - 美国国立卫生研究院国家癌症研究所刘家成博士、中国科学院生物物理研究所王东鹏研究员共同通讯发表关于阿糖胞苷诱导神经毒性机制的研究[17] - 上海科技大学华甜研究员、刘志杰教授共同通讯发表关于人类甜味受体结构和功能表征的研究[20] 材料科学领域 - 西安大略大学/宁波东方理工大学孙学良教授通讯发表关于用于全固态电池的经济高效卤化物一体化材料的研究[4] - 加州大学洛杉矶分校段镶锋教授通讯发表关于用于可调磁插层超晶格的阳离子交换方法的研究[19] 化学领域 - 北京大学马丁教授、王蒙副研究员及中国科学院大连化学物理研究所徐舒涛研究员共同通讯发表关于在线核磁共振引导的现实生活中塑料正交转化的研究[15] - 芝加哥大学董广彬教授、匹兹堡大学刘鹏教授及默沙东公司Yue Fu共同通讯发表关于通过差异1,2-二硼化实现模块化芳烃功能化的研究[22] 机器人技术领域 - 麻省理工学院Sizhe Li作为第一作者兼共同通讯作者发表关于通过深度网络推断雅可比场来控制多种机器人的研究[13] 神经科学领域 - 俄勒冈健康与科学大学Chengli Fang作为第一作者发表关于原生钙离子通透性AMPA受体门控和诺林聚类的研究[24]

论坛概况 - 论坛名称：OTC2025类器官前沿应用与3D培养论坛，聚焦类器官与疾病建模、3D细胞培养、AI+器官芯片、新药发现及质量控制等方向[1] - 举办时间与地点：2025年7月24-25日于上海，规模包括50余授课嘉宾及800余参会嘉宾[1] - 主办与协办单位：由上海傲顺医药、上海佰傲泰医药科技、药精通Bio联合主办，上海市生物医药行业协会及多家高校/医院协办[1][4] 核心议程与内容 主会场（7月24日上午） - 议题涵盖肿瘤类器官药敏检测（王树滨）、骨类器官转化研究（苏佳灿）、肿瘤类器官培养（邓初夏）及自动化药物筛选系统（Tecan公司）[4][5] - 技术展示：淇嘉科技与帝肯公司介绍类器官高通量药物筛选自动化方案[5] 分论坛一：类器官与疾病建模及AI应用（7月24日下午-25日全天） - 视网膜类器官技术（金子兵）、微孔阵列芯片肿瘤分析（陈晓芳）、人源类器官模型（赵冰）及AI驱动的血管类器官药物筛选（王凯）[5][6] - 国际视角：新加坡南洋理工大学夏云教授分享肾脏疾病微环境重构研究[6] 分论坛二：3D细胞培养与构建（同期进行） - 肿瘤类器官模型（蒋明）、3D打印类器官（陈建伟）、微流控技术（王晓林）及无动物源培养技术（梁俊）[7][8] - 企业参与：安捷伦展示3D类器官全流程方案，逸芯生命科学探讨生物功能材料与芯片构建[7][8] 行业热点与趋势 - 技术融合：AI加速药物筛选、3D生物打印提升结构复杂度、微流控技术模拟人体微环境[52][54] - 产业化方向：自动化培养系统降本增效、临床级培养基研发、类器官生物库建设[54] 参会与商业合作 - 参会形式：提供50张免费名额及早鸟票（699元）、标准票（999元），含午餐及会议资料[57] - 商业合作：开放主题演讲、产品展示、广告赞助等多种形式，联系王晨18016288769[57] 注：以上总结未包含风险提示、免责声明等非核心内容，严格基于原文信息整合[1][4][5][6][7][8][52][54][57]

核心观点 - DeepMind推出新型AI工具AlphaGenome，能够全面准确地预测人类DNA序列中的单碱基突变对基因调控的影响，处理长达100万碱基对的DNA序列并输出高分辨率预测结果[2] - AlphaGenome在多项基准测试中达到顶尖水平，在24项评估中有22项优于最佳外部模型，26项评估中有24项与最佳模型持平或更优[18] - 该模型特别适合研究罕见突变和疾病机制，例如预测白血病患者中的非编码基因突变如何激活附近致癌基因[27] AlphaGenome技术特点 - 长序列高分辨率：能分析100万碱基对的DNA序列，单碱基精度预测，训练时间仅需4小时且计算资源仅为Enformer模型的一半[12] - 多模态预测：可同时预测基因起始/终止位置、RNA水平、DNA可及性等数千种分子特性[9][13] - 高效突变评分：1秒内评估基因突变对所有特性的影响[14] - 新型剪接建模：首次直接从序列明确建模RNA剪接位点，有助于理解遗传疾病机制[15] 行业应用价值 - 疾病研究：更精确确定疾病成因和突变功能影响，发现新治疗靶点，特别适合研究罕见遗传病[23] - 合成生物学：指导设计具有特定调节功能的合成DNA[24] - 基础研究：加速基因组功能元件绘制和关键DNA指令识别[25] - 案例验证：成功预测T细胞白血病中非编码突变通过引入MYB结合基序激活致癌基因TAL1[26][27] 技术局限性 - 难以准确捕捉相隔超过10万碱基对的调控元件影响[32] - 未针对个人基因组预测进行验证，无法全面展现突变导致复杂性状的机制[32] - 目前仅开放非商业用途API接口，预测功能仅限于科研用途[32] 模型架构与性能 - 架构结合卷积层检测短模式、Transformer传递序列位置信息、多层网络转化预测[9] - 训练数据来自ENCODE、GTEx等公共联盟的数百种人类和小鼠细胞数据[9] - 在剪接分类(auPRC)、RNA-seq覆盖(Pearson r 32bp)、DNA可及性等模态评估中相对改进最高达32.6%[29]

树突状细胞迁移与抗肿瘤免疫机制 - 树突状细胞（DC）作为抗原呈递细胞，通过从肿瘤微环境（TME）迁移至肿瘤引流淋巴结（tdLN）激活肿瘤特异性T细胞应答，对抗肿瘤免疫循环至关重要[2] - 肿瘤进展中，迁移型常规树突状细胞（mig-cDC）数量在tdLN中逐渐下降，导致T细胞激活和输送受损，促进免疫逃逸[4][11] - 研究发现PDE5-cGMP信号轴是调控树突状细胞迁移的关键，晚期肿瘤中cGMP合成被破坏，降低迁移能力[4][11] PDE5抑制剂的治疗潜力 - 西地那非（PDE5抑制剂）通过抑制cGMP降解恢复树突状细胞迁移能力，增强抗肿瘤T细胞反应[12] - 西地那非与抗PD-1单抗联用可发挥协同抗肿瘤效果，且作用机制依赖树突状细胞而非直接作用于肿瘤细胞[12][19] - 临床观察到的西地那非抗肿瘤效应可能源于其对树突状细胞迁移的免疫调节作用，而非此前认为的诱导肿瘤细胞凋亡[14] 肿瘤微环境对免疫逃逸的影响 - 紊乱的TME干扰树突状细胞迁移所需的生化/物理信号（如NO、细胞因子、基质硬度），导致间隙迁移能力受损[10][11] - NOS2-NO-sGC-PDE5信号轴通过维持cGMP水平决定树突状细胞迁移能力，晚期肿瘤中sGC下调导致cGMP水平下降[13][11] - 增强树突状细胞迁移能力为以DC为中心的免疫疗法提供了新方向，例如靶向PDE5-cGMP通路[15]

海蛞蝓光合作用机制研究 - 哈佛大学团队在Cell发表研究，揭示海蛞蝓通过新型细胞器"盗食体"整合藻类叶绿体实现光合作用[5][8] - 盗食体利用ATP敏感型离子通道维持叶绿体功能，饥饿时消化叶绿体获取营养[10] - 该机制在珊瑚、海葵等光合动物中独立演化，形成趋同进化策略[11] 进化生物学发现 - 真核生物通过吞噬原核生物进化出线粒体和叶绿体，时间跨度约十亿年[6] - 研究阐明细胞内共生体如何被宿主长期获取并进化为功能性细胞器[13] 研究背景与意义 - 海蛞蝓Sacoglossan可选择性保留藻类叶绿体并维持其光合功能长达一年[7] - 发现源于对海蛞蝓窃取发光蛋白的误判，意外开启光合作用研究新方向[13]

肌少症代谢机制研究 - 研究发现血浆中N-甲基甘氨酸(sarcosine)水平在高龄人群和肌少症患者中显著下降，是肌少症的潜在风险因素[2][3] - 基于1013名个体的两个队列的血浆代谢组学和脂质组学分析揭示了肌少症的代谢特征[6] - 研究开发了肌少症诊断模型，证实补充N-甲基甘氨酸可显著增加脂肪产热并减少白色脂肪[8] N-甲基甘氨酸的作用机制 - 小鼠实验显示外源性补充N-甲基甘氨酸能维持骨骼肌质量高水平，加速骨骼肌损伤修复[3] - N-甲基甘氨酸通过激活GCN2信号通路增强抗炎巨噬细胞极化，促进脂肪组织产热和肌肉再生[6] - 该物质可增加能量消耗、恢复代谢平衡、减轻慢性炎症并提高胰岛素敏感性[6] 临床转化价值 - 研究为补充N-甲基甘氨酸作为干预肌少症的新策略提供了科学依据[3] - 通过调控巨噬细胞预防老年人肌减症的潜力被证实[8] - 该发现具有潜在临床转化价值[3]