研究核心发现 - 一项发表于Cell Reports Medicine的研究表明，常用抗抑郁药帕罗西汀能有效对抗恶性黑色素瘤，尤其对携带BRAF V600E突变且对靶向治疗产生耐药性的病例有效 [3] 研究背景与挑战 - 黑色素瘤患者面临治疗选择有限和心理困扰的双重挑战，亟需创新治疗策略 [5] 药物筛选与作用机制 - 通过对90种FDA批准的抗抑郁药进行高通量筛选，发现帕罗西汀显示出强大的抗黑色素瘤活性 [7] - 帕罗西汀通过阻断5-羟色胺再摄取，降低细胞内5-HT水平，引发一系列级联反应，最终诱导一种名为细胞焦亡的炎症性程序性细胞死亡来杀伤黑色素瘤细胞 [7] - 在人类黑色素瘤细胞中，细胞焦亡主要由GSDMB蛋白介导，而在小鼠模型中则由GSDMC蛋白执行 [9] 克服耐药性与联合疗法 - 帕罗西汀对BRAF抑制剂/MEK抑制剂耐药的黑色素瘤同样有效，因为耐药细胞内的5-HT水平本就处于临界状态，对治疗更为敏感 [11] - 帕罗西汀诱导的细胞焦亡能重塑肿瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，从而增强抗PD-1免疫疗法的效果 [11] - 动物实验中，帕罗西汀单药治疗能显著抑制肿瘤生长，与抗PD-1抗体联用后效果更加显著，肿瘤内CD8+ T细胞浸润明显增加 [12] 临床意义与应用潜力 - 帕罗西汀作为已获批药物，安全性已知，可大大缩短临床转化时间 [14] - 该药具有双重功能，既能抗抑郁又能抗肿瘤，特别适合晚期癌症患者 [14] - 该发现为靶向治疗耐药患者提供了新的治疗选择 [14] - 该药与免疫疗法协同，为免疫治疗不敏感患者带来新希望 [14]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 高盐饮食 （ High-salt diet， HSD） 在 2019 年已被列为导致全球疾病负担的首要饮食因素，尤其会增加 心血管疾病 （CVD） 的发病率和死亡率。高盐饮食 对心血管系统的有害影响主要源于高盐引起的 血压 （BP） 升高。然而，不同个体对盐的反应存在差异，有些人的血压会因盐摄入量的变化而大幅波动，这种情 况被称为 血压盐敏感性 （SSBP） ，而且心血管疾病 （CVD） 风险在不同 SSBP 程度的个体之间也有所不同。 高盐诱导血压升高以及盐敏感性高血压的发展机制涉及交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的功能障碍。 近年来的研究显示， 肠道微生物群及其代谢物 在调控 盐敏感性高血压 方面的发挥着重要作用。然而，我们对于影响人类血压盐敏感性的特定肠道微生物群-代谢物通路仍知之甚少，对于精准预防和治疗 盐敏 感性高血压 至关重要的关键代谢生物标志物，也尚未确定。 近日，中国医学科学院北京协和医学院 鲁向锋 教授、 顾东风 院士等，在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为： Gut microbiota-deri ...

导师及团队背景 - 导师沈浩晟即将入职南开大学生命科学学院担任微生物学教授 拥有新加坡国立大学博士学位 并获国家自然科学基金海外高层次人才计划[2] - 近五年在Cell Nature Communications Advanced Drug Delivery Reviews等顶级期刊发表多篇论文[2] 主要研究方向 - 核心是探索微生物组与人体互作机制 基于微生物组学与合成生物学挖掘活体益生菌药物的治疗和转化应用[3] - 方向一 改造肿瘤共生微生物 实现对抗肿瘤药物的表面装载与原位表达 以局部提高肿瘤周围药物浓度并降低系统性毒性[3] - 方向二 基于植物乳杆菌与宿主嗅觉黏膜的结合特性 完善鼻腔共生菌介导的鼻至脑药物递送系统 为脑部疾病干预提供新思路[3] - 方向三 围绕昆虫微生物组和植物基因组的天然产物进行分离与鉴别[3] 团队近期重要研究成果 - 2025年2月5日 沈浩晟博士作为第一作者在Cell期刊发表研究论文 主题为工程化共生菌用于靶向鼻至脑药物递送[7] - 该研究鉴定了一株对嗅上皮具有天然高亲和力的共生菌株植物乳杆菌WCFS1 并将其改造为大脑内药物递送载体[9] - 研究团队改造出能分泌三种调节食欲激素的基因工程菌 在肥胖小鼠模型中经鼻腔给药后 显著减轻了肥胖相关症状 包括食欲下降 体重增加减少 葡萄糖代谢改善和脂肪沉积减少[9] 人才招募计划 - 计划招收具有合成生物学 微生物学 细胞生物学相关背景的博士生2名 网上报名时间为2026年3月25日至4月15日[4][5] - 计划招收具有合成生物学 材料学 微生物学 细胞生物学相关背景的博士后1-2名 月薪为21000-30000元人民币 要求年龄一般在35岁及以下 获得博士学位不超过3年 并能以第一作者发表SCI论文[5] 学院背景 - 南开大学生命科学学院历史悠久 其前身生物学系成立于1922年 学院现设有多个学系并建有国家级实验教学中心及多个研究中心[12]

研究核心发现 - 衰老的大脑神经元（主要位于海马体和大脑皮层）会产生过量的WDFY1蛋白，并通过细胞外囊泡将其转运至骨骼，导致骨脂失衡和骨质疏松 [2][5] - 阻断大脑神经元中Wdfy1基因的表达、敲除该基因或抑制神经元细胞外囊泡的释放，均可改善骨骼健康 [5] - 从机制上，WDFY1蛋白与Retromer复合体结合，促进组织蛋白酶D和过氧化还原酶-2从内体向高尔基体再循环，从而抑制成骨作用并促进脂肪生成 [5] 研究意义与结论 - 该研究揭示了大脑健康与骨骼稳态之间的直接联系，明确了衰老大脑神经元来源的细胞外囊泡是触发骨脂失衡的关键信使 [2][6] - 研究证实大脑中Wdfy1基因表达增加会导致骨骼过早衰老 [5]

文章核心观点 - 空间转录组学是生命科学领域的关键前沿技术，其价值在于将分子表达、组织结构与细胞命运整合到同一坐标系中进行理解，当前的核心挑战已从获取数据转变为将数据转化为可解释的机制和可发表的图表 [1] - 未来的行业竞争焦点在于构建可解释的空间坐标系、建立“位置-互作-信号-表型”的证据链，以及生成高质量的科研成果图表 [1] - 本课程旨在成为科研加速器，通过系统教学帮助学员将空间数据分析能力沉淀为可复用、可扩展、可发表的能力与作品 [1] 课程特色 - 提供全流程系统教学，涵盖从数据结构、质量控制、注释到出图的完整流程，并配套R/Python代码模板 [6] - 提供一对一指导，针对学员自己的数据提供迁移指导，确保学完能直接上手课题 [6] - 结合AI赋能与Nature正文拆解，不仅讲解代码运行，更深入理解代码背后的生物学意义，并将论文图表拆解到输入、参数、输出和验收标准级别 [7] - 进行源码级系统学习，目标是让学员从“能跑代码”到“能修改代码”，理解作者代码仓库结构和逻辑，并能迁移到自己的项目 [7] - 采用直播授课、录屏回看与长期答疑相结合的模式，配备完整资料包，并提供课程结束后的一对一指导答疑 [7] 课程时间与结构 - 第一期课程时间为2026年1月10日至2026年2月，为期一个月 [8] - 课程安排在每周五、周六、周日晚19:00-22:00，共包含十三节课，其中九节为课程精讲，四节为答疑和总结 [8] 课程核心模块内容 - **模块一：AI+Nature文章思路解读**：教授如何利用Deepseek高效阅读与评价Nature多组学生信文章，拆解其叙事框架，并利用ChatGPT将论文范式迁移到自身课题 [9] - **模块二：空间转录组数据全流程处理**：涵盖数据读入、质量控制、基础可视化、过滤归一化、降维聚类、构建空间邻接图、空间统计（如邻域富集、共现、空间自相关）以及基于深度学习的细胞分割 [10][12][14] - **模块三：Nature论文图表复现**：课程核心是逐一复现目标Nature论文的Fig.1至Fig.5，具体包括： - Fig.1：复现展示小鼠小肠中CD8 T细胞空间定位与转录状态动态变化的图表 [5] - Fig.2：复现展示空间生态位驱动作用的图表，包括UMAP与空间图对比、基因空间相关性分析、表达卷积热图及代表性基因核密度图 [16][18][20][22] - Fig.3：复现空间互作网络、细胞因子梯度及CellChat机制整合的图表，包括细胞连接组、相互作用网络、邻域分析热图及信号通路强度热图 [24][25][26][28] - Fig.4：复现CRISPR扰动验证解析CXCR3决定绒毛分布机制的图表，包括基因表达气泡图、趋势曲线、空间定位验证及扰动效果量化 [30][32][33] - Fig.5：复现使用人类回肠数据进行跨物种验证的图表，包括细胞类型分离关系、多尺度组织展示、特征基因集变化、空间梯度表达程序及细胞互作信号分析 [34][35][37][39] 课程费用与支持 - 课程费用为3880元/人，包含直播授课、录屏回看、一对一指导答疑以及完整的讲义、代码、数据资料包 [41] - 提供团体报名优惠 [41] - 配备七名全职答疑助理，提供从早上八点到晚上十二点、全年无休的一对一答疑服务，以保障学习效率 [41] 主讲老师背景 - 主讲老师张振华为中山大学博士，目前于东京大学从事医学人工智能研究，在单细胞多组学、空间转录组与机器学习领域有6年深耕经验 [45] - 已培养学员超过3万人，指导学员发表CNS主刊文章15篇、一区及子刊90余篇，并参与多项国家级科研项目申报，个人发表SCI论文24篇 [45] 课程预期收获 - 学员将能够完成Nature论文正文中每一个图表的1:1精确复现，对齐坐标范围、统计口径、颜色映射等细节，达到“复现到一模一样”的水平 [45] - 学员将真正掌握空间转录组顶刊研究的核心方法体系，包括构建可计算坐标系、生成加权空间密度图、进行空间信号推断、构建空间互作网络以及设计空间扰动验证思路 [46] - 课程旨在解决科研人员常见痛点，即图表制作缺乏论文质感、结果难以串联成机制链条，帮助学员将自己的空间数据转化为可解释、可发表的高质量研究成果 [46]

胶质母细胞瘤疾病现状与未满足的临床需求 - 胶质母细胞瘤是成年人中最常见、最具侵袭性的恶性脑肿瘤，患者在确诊后通常只能存活12-18个月 [3] - 尽管经过几十年研究，该疾病尚无治愈方法，已批准的治疗方法在延长预期寿命方面效果有限 [3] 肿瘤微环境与关键代谢机制 - 胶质母细胞瘤的肿瘤微环境复杂，以胶质母细胞瘤干细胞为主，并有肿瘤相关巨噬细胞浸润，且存在异常的代谢途径 [3] - 乳酸是一种关键的糖酵解代谢物，可促进肿瘤进展，但其在胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的转运和乳酸化修饰作用机制此前仍不清楚 [3] 最新研究发现的核心机制 - 研究发现，乳酸通过MCT4-MCT1从肿瘤相关巨噬细胞转运至胶质母细胞瘤干细胞 [7] - 肿瘤相关巨噬细胞提供的乳酸促进胶质母细胞瘤干细胞的增殖，并诱导非同源末端连接蛋白KU70在赖氨酸317位点发生乳酸化修饰 [7] - KU70的乳酸化修饰会抑制cGAS-STING信号转导并重塑免疫抑制性的肿瘤微环境 [7] 潜在的治疗策略与协同效应 - 抑制巨噬细胞来源的乳酸转运，可恢复cGAS-STING信号转导，并增强胶质母细胞瘤的抗肿瘤免疫 [4] - 在免疫功能正常的异种移植模型中，抑制乳酸转运或靶向KU70的乳酸化修饰，与免疫检查点阻断疗法相结合，显示出协同的治疗益处 [7] 研究的学术价值与产业意义 - 该研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞产生的乳酸和乳酸化修饰是维持胶质母细胞瘤免疫抑制性肿瘤微环境的关键调控因子 [9] - 这一发现为胶质母细胞瘤的联合治疗开辟了新途径 [9]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 跨生物膜的分子转运对于生命活动至关重要，它使细胞能够获取营养、排出废物、维持细胞稳态并与环境进行信息交互。尽管 跨膜功能蛋白的从头设计 已取得一 定进展，但如何构建能够稳健、选择性转运特定小分子的人工跨膜转运体系，仍是一项重大挑战。 近日，西湖大学 卢培龙 、 马丹 、 陈子博 等在 " 浪淘沙预印本平台 "发布了题为： De novo design of dual-topology membrane transporters 的研究论文。 该研究从头设计了 双拓扑结构的 膜转运蛋白 （ dual-topology membrane transporter ） ， 这些设计蛋白能在 活细胞 和 人工囊泡 中介导小分子染料的选择 性摄取，其功能类似于天然单向转运蛋白。冷冻电镜结构分析显示，其实际构象与设计模型高度吻合，功能实验验证了双拓扑结构及其作用机制。 这项研究证实了以原子级精度从头设计功能性动态膜转运蛋白是可行的，为了解转运蛋白的进化起源提供了新视角，并为靶向药物递送、代谢通路工程等应用开 辟了新途径。 生物膜 是细胞的屏障，控制着物质进出。 膜转运蛋白 就像是细胞 ...

动脉粥样硬化疾病机制 - 动脉粥样硬化是一种由脂质代谢异常和免疫介导的炎症驱动的慢性炎症疾病，会导致动脉壁受损以及坏死斑块的积聚 [2] - 其发病机制复杂，受斑块微环境中具有不同功能的多种免疫细胞的调节，这些细胞共同作用，既促进动脉粥样硬化的发展，也促进其消退 [2] - 巨噬细胞/单核细胞在促进斑块形成方面发挥着关键作用，其途径包括诱导泡沫细胞的生成以及激活炎症细胞因子的分泌 [2] - T淋巴细胞和B淋巴细胞能进一步调控免疫环境，其亚群既表现出促进动脉粥样硬化的作用，也表现出抑制动脉粥样硬化的作用 [2] - 树突状细胞会放大炎症和免疫激活，因此了解并调控免疫细胞群对于动脉粥样硬化的治疗至关重要 [2] 最新研究成果 - 2026年1月6日，四川大学华西医院何中山团队在Cell子刊Cell Reports Medicine上发表了一项研究，开发了一种名为聚乙二醇化紫磷纳米片（VPNS@P）的无机纳米颗粒平台 [3] - 该平台能够恢复动脉粥样硬化斑块中的免疫稳态 [3] - 针对免疫调控的纳米治疗药物，为动脉粥样硬化的治疗提供了潜在可能 [5] - 当前的纳米疗法主要侧重于调控单个免疫细胞亚群，很少研究跨细胞类型的抗动脉粥样硬化机制，而这项研究填补了此空白 [6] 新疗法的作用机制与效果 - 聚乙二醇化紫磷纳米片能高效积聚于动脉粥样硬化斑块的免疫微环境中，尤其在巨噬细胞和单核细胞中，部分T细胞和B细胞中也有分布，且非靶向摄取极低 [6] - 该平台显著减少了动脉粥样硬化小鼠模型的斑块面积，并提高了斑块稳定性，且未观察到副作用 [7] - 通过单细胞RNA测序和实验验证，揭示了VPNS@P能够抑制炎症并增强免疫，表明它能有效调节斑块内四种关键免疫细胞群（巨噬细胞、单核细胞、T细胞和B细胞） [7] - VPNS@P还重塑了免疫细胞间的细胞间通讯，揭示了动脉粥样硬化的治疗靶点 [7] 研究亮点与行业意义 - 研究开发了一种靶向并重新编程斑块免疫微环境的无机纳米平台——VPNS@P [8] - 这种纳米疗法能安全地减轻斑块负荷并提高斑块稳定性 [8] - 机制分析揭示了四个关键免疫细胞群体中的免疫重编程现象，并重塑细胞间通讯以揭示免疫调控通路 [8] - 这项研究揭示了一种针对动脉粥样硬化的免疫调控纳米疗法，突显了其在治疗炎症疾病方面的潜力 [10]

文章核心观点 - 一篇发表于《Nature Reviews Cancer》的综述系统阐述了cGAS-STING通路在癌症中的双重作用，并探讨了其作为治疗靶点的机遇与挑战[4][5] - 尽管临床前研究显示靶向该通路有潜力增强抗肿瘤免疫，但已进入临床的STING激动剂（如ADU-S100、MK-1454）试验结果未达预期[3][14] - 该综述为理解该通路的复杂角色提供了系统视角，并为未来的药物研发与联合治疗策略指明了方向[17] cGAS-STING通路的双重作用与激活机制 - cGAS-STING通路在检测肿瘤源性DNA方面发挥关键作用，其激活会触发I型干扰素信号和促炎反应，在病理性炎症与保护性免疫应答间建立平衡[2] - 通路激活的DNA配体来源多样，包括癌细胞染色体不稳定性导致的微核DNA、复制压力引起的DNA片段、端粒缩短压力介导的DNA异常、DNA损伤修复通路缺陷介导的DNA异常、线粒体DNA泄漏以及放疗、化疗等治疗手段诱导的DNA损伤[7] - 在肿瘤起始阶段，cGAS-STING通路在细胞衰老和复制危机这两个阻碍肿瘤发生的最后节点中发挥关键性抗肿瘤作用[8] - 在肿瘤进展期，慢性或异常的cGAS-STING激活可能通过非经典NF-κB信号、IL-6–STAT3信号轴、内质网应激等机制促进肿瘤生长和转移[8] 当前STING激动剂临床挑战与疗效限制因素 - 已进入临床的STING激动剂（例如ADU-S100、MK-1454等）试验结果疗效有限[14] - 疗效有限的可能原因包括：药物半衰期短、局部注射难以引发系统免疫、癌细胞内cGAS–STING信号的异化和促肿瘤作用、适应性免疫细胞内cGAS-STING通路激活介导的免疫细胞死亡、人鼠肿瘤微环境的不同[14] - 限制cGAS–STING通路抗肿瘤效果的因素还包括多层次负调控网络，如DNA摄取障碍、表观遗传和代谢异常介导的通路基因表达沉默、cGAS-STING下游多种通路异化导致的促肿瘤信号、天然免疫细胞和适应性免疫细胞的不同响应结局、STING作为氢离子通道对肿瘤免疫的潜在调控作用，以及T细胞应答的第一信号抗原信号对于cGAS-STING所介导的抗肿瘤共刺激信号的重要性[14] 未来靶向策略与优化方向 - 提出的优化策略包括：通过选择性诱导线粒体DNA释放、联合表观遗传调控药物恢复通路活性、设计刺激响应型递药系统实现时空可控激活、以及开发细胞类型靶向的STING激动剂递送平台等[15] - 通过联想2024年两个在早期临床试验中取得显著效果的肿瘤治疗案例——JAK抑制剂协同PD-1抗体治疗霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌，提出短暂抑制cGAS–STING信号介导的慢性炎症可能有助于免疫应答正常化、增强免疫治疗效果[16]

炎症性肠病（IBD）的疾病背景与市场现状 - 炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一类病因尚不完全明确的慢性、非特异性肠道炎症性疾病，具有不可治愈、终身复发性及可致残性等特点 [2] - 近年来，我国IBD发病率逐年上升，目前主要通过免疫调节剂、糖皮质激素等来缓解炎症反应，或通过手术切除胃肠道受损部分进行治疗 [2] IL-17REL基因的发现与功能机制 - IL17REL基因位点已被发现与炎症性肠病（IBD）的易感性相关，但其是否编码功能性蛋白质及其风险突变体对疾病的因果贡献此前尚不明确 [3] - 2026年1月6日，中国科学院上海营养与健康研究所钱友存团队在《Nature Immunology》发表研究，揭示了人源IL-17受体家族新成员IL-17REL在IBD中的重要保护作用，并明确了其在IBD易感性中的关键功能 [4] - 研究发现，IL-17REL可作为一种特异性的内源性“诱饵受体”，通过竞争性阻断IL-17家族细胞因子与其经典受体的结合，从而抑制IL-17信号通路的激活及下游炎症相关基因的表达，进而限制肠道炎症反应并抑制IBD的发生与发展 [4] - 研究证实，IL17REL编码一种能够结合白细胞介素-17（IL-17）家族细胞因子并抑制肠道炎症的“诱饵受体”，而由IBD相关IL17REL突变体编码的蛋白质则缺乏此功能 [7] - 从机制上来说，IL-17REL蛋白与IL-17RA竞争结合IL-17A，而这种能力在突变形式中丧失 [7] - TGFβ1可诱导IL17REL转录，且其表达水平在IBD患者中与TGFB1呈正相关 [7] IL-17REL的临床前研究证据与治疗潜力 - 在小鼠模型中敲入IL17REL基因可缓解2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎，而敲入IBD相关IL17REL突变体则无此效果 [7] - 治疗性给予IL-17REL蛋白可减轻结肠炎症状 [7] - 这些发现共同表明，IL-17REL突变体参与IBD发病机制，并提示IL-17REL可作为潜在治疗靶点 [8] - 野生型而非突变型IL-17REL蛋白通过竞争性结合IL-17配体成员并抑制下游基因表达以实现治疗炎症性肠病效果 [9]