研究背景与问题 - CAR-T细胞疗法在实体瘤中面临非肿瘤靶向毒性和细胞因子释放综合征等显著安全性问题限制[3] 研究团队与发表 - 深圳湾实验室蔡羽轩团队联合厦门大学吴川六教授、深圳湾实验室康曦研究员于2026年1月2日在《Journal of the American Chemical Society》期刊发表相关研究[3] 核心技术突破 - 研究将CAR的抗原识别域从传统抗体片段替换为定向二硫键多环肽[4] - 该新型CAR结构靶向肿瘤相关抗原HER2与TROP2[6] 核心机制与效果 - 基于DDMP的CAR-T细胞展现出抗原密度依赖性的细胞毒性[6] - 能有效清除高抗原表达细胞，同时保留低抗原表达细胞，从而减轻非肿瘤靶向毒性[4][6] - 在靶向杀伤过程中促炎细胞因子分泌水平显著降低，减少了细胞因子释放综合征风险[6] - 细胞因子释放受限与密度门控杀伤效应的组合，与独特的T细胞信号通路参与及细胞结合亲和力降低相关[6] 研究意义与前景 - 确立了基于DDMP的CAR体系作为开发更安全且有效的实体瘤CAR-T细胞疗法的重要技术框架[9]

文章核心观点 - 陆军军医大学团队研究发现，高海拔环境通过改变肠道菌群导致精子质量下降，其核心机制是肠道细菌共生梭菌（C. symbiosum）丰度增加并产生琥珀酸，后者通过激活特定信号通路引发睾丸炎症，最终导致生精细胞凋亡[3][4][5] 研究发现与机制 - 研究证实高海拔环境会改变人类和小鼠的肠道微生物群，导致精子质量下降[4] - 在高海拔人群和模拟高海拔小鼠体内，肠道细菌共生梭菌（C. symbiosum）的定植量增加[4] - 共生梭菌通过产生代谢物琥珀酸导致精子质量下降[4] - 机制上，琥珀酸作用于G蛋白偶联受体GPR91，激活睾丸巨噬细胞中的TRPV4/Ca2+信号通路[4] - 该信号通路促使睾丸巨噬细胞极化为炎症性的CD68+ CD163-亚群[4] - 极化的巨噬细胞最终介导生精细胞凋亡，共生梭菌或琥珀酸对精子的损害作用依赖于TRPV4信号转导[4][5] 研究意义与潜在应用 - 该研究揭示了高海拔环境下睾丸内微生物群-免疫信号轴的紊乱[7] - 研究结果为基于调控肠道微生物群来治疗高海拔诱导的精子损伤提供了潜在途径和依据[7]

机构背景与定位 - 国科大杭州高等研究院成立于2019年，由中国科学院和浙江省人民政府批准成立，是中国科学院大学与杭州市人民政府共同建设的机构 [2] - 该机构是中国科学院大学的直属学院，也是杭州市政府直属的公立科研机构，同时是浙江省首批省级新型科研开发机构之一 [2] 教学与研究职位 - 应聘者须为中国国籍，具备良好的政治素质、道德品行、身体健康，并拥有应聘岗位所需的学历、理论知识和科研能力 [3] - 对于优秀候选人，薪资和科研启动资金均可协商 [4] 研究员职位详情 - 研究员聘用期限为5年，年薪为50-60万元人民币（税前） [7] - 副研究员聘用期限为3年，年薪为35-45万元人民币（税前） [7] - 助理研究员聘用期限为3年，年薪为22-26万元人民币（税前） [7] - 提供设施齐全的校内过渡性住房 [7] - 协助申请杭州市高层次人才认定，享受相应福利，如在杭州市住房摇号中享有优先权 [7] - 对于杭州市C类及以上人才，提供优质医疗服务、子女入学协助、免费进入景区、机场和火车站贵宾室等更多福利 [7] - 支持杭州市C类及以上人才组建研究团队，配备研究助理，并提供可协商的博士招生名额 [7] 博士后职位详情 - 要求具有博士学位或副高级职称，博士学位或副高级职称人员年龄不超过45岁，正高级职称人员年龄不超过50岁 [7] - 专业领域涵盖数学、物理学、地球物理学、光学工程、电子科学与技术、化学、材料科学、生物学、生物工程、药学、基础医学、环境科学与工程、计算机科学与技术、智能科学与技术等 [7] - 博士后申请人年龄限制为35岁，需获得博士学位且毕业时间不超过3年，毕业于国内外知名大学 [7] - 可接受的专业领域包括数学、物理学、地球物理学、光学工程、电子科学与技术、化学、材料科学、生物学、生物工程、药学、基础医学、环境科学与工程、计算机科学与技术、人工智能等 [7] - 博士后年薪不低于30万元人民币（含杭州生活津贴），为期两年，来自国外的博士后可额外获得5万元生活津贴 [7] - 提供研究经费5万元 [7] - 新毕业的博士生可额外获得杭州新毕业补贴10万元 [8] - 对于获得中国博士后科学基金和省级博士后研究项目的人员，市财政提供1：1配套资金 [8] - 提供配备齐全的一居室复式公寓，配有食堂、文体中心等生活设施 [8] - 符合杭州租房政策的申请人可申请每月2500元的杭州租房补贴 [8] - 出站博士后留在杭州工作的，可申请40万元的杭州博士后留（来）杭补贴 [8] - 在博士后期间表现突出且选择在杭州工作的人员，可额外申请40万元的杭州城西科创大走廊留（来）杭特别补贴 [8] - 出站博士后授权发明专利的，可申请杭州市D类人才认定，如在杭无房且未享受其他住房政策，可申请100万元住房补贴 [8] 各学院联系信息 - 基础物理与数学学院、物理与光电工程学院、引力波与太极宇宙实验室、化学与材料科学学院、生命与健康科学学院、药学院、环境学院、分子医学学院、智能科学与技术学院及人力资源部的具体联系邮箱与电话 [8][9]

文章核心观点 - T细胞耗竭是慢性感染和肿瘤微环境中普遍存在的现象，严重削弱了抗肿瘤和抗病毒免疫的有效性[2] - 靶向T细胞耗竭的新兴疗法旨在恢复免疫功能并增强抗肿瘤和抗病毒免疫力，包括免疫检查点抑制、细胞因子疗法、代谢重编程以及细胞疗法[2] - T细胞耗竭是一种复杂且多方面的现象，通过促进或逆转此状态进行免疫调节，对于改善癌症、慢性感染、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢失调和自身免疫性疾病等患者的预后具有重大潜力[6] T细胞耗竭的机制与影响 - T细胞耗竭的特征是功能逐渐丧失，其过程复杂且多面，涉及免疫微环境中的外在因素以及细胞内在的变化[4] - 在慢性感染和癌症等病理条件下，长期的抗原暴露会导致T细胞受体及其相关共刺激通路持续发出信号，造成T细胞内基因表达改变和代谢功能障碍[4] - 肿瘤微环境会营造免疫抑制性环境，分泌各种细胞因子、代谢产物以及免疫抑制细胞，积极抑制T细胞功能[5] - 在自身免疫疾病中，T细胞耗竭可能是一种适应性机制，试图限制过度的自身反应性免疫反应，但在某些情况下，耗竭的T细胞可能无法有效控制自身免疫过程[5] 新兴疗法与干预策略 - 治疗策略包括基于T细胞表面受体的增强免疫反应激活策略[12] - 治疗策略包括肿瘤新抗原发现方法及疫苗设计策略[15] - 治疗策略包括基于新抗原的治疗性癌症疫苗[16] 未来研究方向 - 未来的研究可以着眼于阐明T细胞耗竭的剩余谜团，尤其是在复杂疾病微环境的背景下，并开发更精准和个性化的疗法[6] - 研究方向旨在改善T细胞功能和增强免疫反应[20]

研究背景与意义 - 松果体是大脑中一个米粒大小的内分泌腺体 其核心功能是通过分泌褪黑素来调控人体的睡眠-觉醒周期[3] 研究核心突破 - 耶鲁大学研究团队首次构建了能够产生褪黑素的人类松果体类器官 成功模拟了松果体的发育与功能[4] - 研究利用多能干细胞开发出人类松果体类器官 其转录组特征与体内松果体高度相似 并可分泌褪黑素[5] 模型功能验证 - 人类松果体类器官表达肾上腺素能受体 并对调控褪黑素合成的去甲肾上腺素信号作出反应[5][6] - 移植人类松果体类器官可使切除松果体的小鼠恢复循环系统中的褪黑素水平 证明了其用于细胞治疗的潜力[5][6] 疾病建模应用 - 研究利用天使综合征患者来源的诱导多能干细胞构建了人类松果体类器官 以模拟疾病相关功能障碍[5] - 天使综合征患者的类器官模型显示出松果体细胞分化紊乱且褪黑素合成显著减少 反映了该疾病的发育病理特征[5][6] 研究总结与展望 - 该研究开发的人类松果体类器官为探索松果体发育 昼夜节律调控及其在神经发育和睡眠障碍中的作用提供了一个稳健平台[8]

研究核心发现 - 一项针对家鼠的研究发现，雌性择偶偏好与自身创新能力相关，倾向于选择与自身特质相反的雄性，同时雄性在创新能力与竞争能力（体型大小）之间存在权衡，这种机制维持了种群内创新行为的多样性[3] 半自然环境下的实验观察 - 研究团队在四个半自然围栏中放养了139只野生家鼠，并设置了四种需要解决问题才能获取食物的装置[6] - 观察发现，约23%的家鼠是“创新者”（至少解决一个问题），而创新者与非创新者之间的实际交配比例比随机交配预期高出45%[6] - 观察到的混合配对（创新者与非创新者交配）比例显著高于预期，表明存在异质交配，即个体更可能选择与自己特性相反的伴侣[6] 雌性择偶偏好机制 - 标准化择偶实验表明，雌鼠的自身创新能力直接影响其择偶标准[9] - 随着时间推移，非创新型雌鼠明显更喜欢与创新型雄鼠相处，而创新型雌鼠则相反，表明雌性偏好与自身特性相反的雄性[10] 雄性的性状权衡 - 分析发现，雄鼠在创新能力和体型大小之间存在显著权衡，创新型雄鼠明显比非创新型雄鼠体型小[13] - “差竞争者假说”认为，竞争力较弱（体型较小）的个体更可能通过创新行为获取资源，而占据支配地位的大型个体则无需创新[13] - 创新型雌鼠偏爱体型更大的雄鼠（即使不擅长创新），而非创新型雌鼠则偏好创新型雄鼠（无论体型大小），这种差异化择偶策略导致了异质交配[13] 进化意义与启示 - 研究揭示了性选择通过平衡选择维持行为多样性，雌性根据自身特性选择不同特质的雄性，确保了创新能力的变异在种群中得以维持[16] - 研究强调，仅考虑雄性特征会得出错误结论，必须同时考虑两性特性及其相互作用才能揭示真实的择偶模式[16] - 该发现为理解动物如何应对快速变化的环境提供了重要启示，并提出了人类社会是否存在类似“互补”择偶模式的有趣研究方向[16][17]

研究核心发现 - 发现了一类由噬菌体来源的新型超小型CRISPR-Cas12核酸酶，命名为Cas12p，其蛋白长度仅为500-700个氨基酸 [4] - 揭示了Cas12p通过“劫持”细菌体内的内源性蛋白硫氧还蛋白来激活自身DNA切割活性的独特分子机制，这是一种此前鲜有报道的“宿主因子辅助激活”模式 [3][4][12] - 细菌遗传学实验证实，敲除硫氧还蛋白编码基因trxA会导致Cas12p完全丧失基因组干扰能力，而回补该基因则可恢复其活性，证明硫氧还蛋白是Cas12p功能必需的“激活开关” [12] 研究背景与科学意义 - 细菌与噬菌体之间的共同演化通常表现为激烈的“军备竞赛”，例如细菌利用CRISPR-Cas系统防御，噬菌体则利用Anti-CRISPR蛋白反击，但噬菌体是否装备并“反向利用”CRISPR系统此前研究较少 [3] - CRISPR-Cas系统源自微生物免疫机制，在基因治疗领域应用前景广阔，其中V型CRISPR-Cas12系统在结构、机制和功能上呈现丰富多样性 [8] - 研究团队通过建立的生物信息学挖掘流程，从宏基因组数据中筛选出多种未被报道的候选Cas12蛋白，Cas12p是其中之一 [8] - 进化分析表明，Cas12p可能是转座相关蛋白TnpB向Cas12核酸酶进化的早期中间体 [9] 作用机制解析 - 利用冷冻电镜解析了Cas12p复合物的高分辨率结构，发现其与细菌内源性蛋白存在紧密互作，生化实验与质谱分析确证该蛋白为硫氧还蛋白 [11] - 机制研究表明，Cas12p通过其独特的硫氧还蛋白结合结构域，主要依靠疏水相互作用与硫氧还蛋白形成稳定的异源二聚体 [11] - 硫氧还蛋白的结合诱导Cas12p发生变构，将一个原本灵活的环锁定在特定构象，使其能通过静电相互作用识别sgRNA-DNA杂合双链，从而激活核酸酶的底物切割活性 [11] 潜在应用前景 - Cas12p作为一种超小型核酸酶，其紧凑的尺寸降低了基因治疗的递送门槛 [12] - 所揭示的“宿主因子辅助激活”机制为基因编辑工具的活性优化与调控提供了新方向，通过引入或改造特定辅助因子，有望提升其他超小型Cas蛋白的活性 [12] - 该机制可用于构建依赖辅助因子的“分子开关”，实现对基因编辑的精准调控，从而开发出兼具高活性与高安全性的新型基因编辑系统 [12]

研究背景与科学问题 - 2型糖尿病是全球主要的代谢性疾病，其复杂的遗传背景和机制解析是长期以来的重大科学问题[3] - 过去二十年的大规模遗传学研究鉴定出大量风险基因变异，但从遗传信号到致病机制和干预靶点的跨越仍面临挑战[3] - 传统的单基因功能研究依赖于小鼠模型或细胞系逐一敲除，存在通量低、周期长、成本高及物种差异的瓶颈[3] - 亟需建立高通量、高分辨率且基于人类正常细胞的功能基因组学研究平台，为系统性揭示致病机制和发现治疗靶点提供新范式[3] 研究核心成果与发表 - 上海交通大学医学院附属瑞金医院曹亚南团队于2025年1月2日在《Nature Metabolism》期刊发表重要研究[4] - 研究利用单细胞扰动测序技术，在人胰岛β细胞中系统性解码了2型糖尿病和胰岛素生产相关基因的功能[4] - 研究从2型糖尿病易感基因中锁定了未知功能的基因ZZEF1，并通过多重模型揭示了其在胰岛素生产的核糖体质量控制和β细胞应激中的调控作用[4] - 研究通过小分子药物的干预实验，为2型糖尿病的治疗提供了极具转化潜力的策略[4] 研究方法与技术优势 - 研究采用Perturb-seq技术，结合单细胞RNA测序数据，以高通量扰动加高内涵读出的模式获得基因扰动后的精细功能图谱[6] - 该技术相比传统的混合CRISPR筛选，能提供多维度的精细结果，而非单一维度的输出[6] - 研究使用人胰岛β细胞实验体系和CRISPRi干扰系统，鉴定出21个对β细胞有显著影响的功能基因[6] - 鉴定出的基因包括已知功能丧失会导致胰岛素分泌障碍的ABCC8、负责胰岛素原转化的PCSK1、Wolfram综合征致病基因WFS1等[6] - 结果中涌现出多个未被研究的基因，其中最引人注目的是缺乏生物学功能信息的ZZEF1基因[6] 关键基因ZZEF1的发现与初步功能 - ZZEF1的扰动影响富集在β细胞相关通路、MAPK/JNK应激通路、蛋白质分泌通路及内质网应激响应通路等[7] - 这显示了ZZEF1在β细胞稳态中作为关键调节因子的潜力[7] - ZZEF1的变异位点（rs781831）与人群中的糖化血红蛋白和体重指数相关，提示其功能缺失可能导致代谢紊乱[7] ZZEF1的功能验证与致病机制解析 - 研究团队构建了细胞特异性基因敲除小鼠模型，并利用人胰岛和小鼠胰岛类器官进行ZZEF1的功能验证[8] - 在高脂饮食诱导下，ZZEF1的β细胞特异性敲除小鼠表现出葡萄糖耐量受损、胰岛素分泌减少等糖尿病特征[8] - ZZEF1缺失导致胰岛素蛋白水平下降，但转录水平无显著减少，且不影响β细胞的葡萄糖感应，提示问题主要出在胰岛素翻译或翻译后修饰环节[8] - 通过对小鼠胰岛进行单细胞测序，研究首次将胰岛β细胞划分为四个功能亚群：休养生息的“预备役”、高效工作的“劳动模范”、超负荷的“打工人”和不堪重负的“逃避者”[8] - ZZEF1缺失可导致胰岛β细胞各亚群向高应激状态转化[8] - ZZEF1调控核糖体碰撞的关键感应器EDF1表达，EDF1表达下降可导致核糖体质量控制不能有效启动，错误折叠胰岛素原累积，进而激活整合应激反应，最终导致胰岛素翻译抑制、分泌减少和β细胞属性丧失[8] 核糖体质量控制通路的系统性解析 - 研究团队利用Perturb-seq对40个核糖体质量控制相关基因进行功能解析，揭示了25个显著影响胰岛β细胞应激与胰岛素分泌的重要基因[9] - 这些发现将核糖体质量控制和应激监控通路确立为2型糖尿病病理机制中的一个新的核心模块[9] 干预策略与临床转化前景 - 研究利用腺相关病毒通过胰导管注射直接回补EDF1表达，显著恢复了ZZEF1敲除小鼠的胰岛素分泌能力，降低了去分化标志物的表达，并抑制了过度激活的整合应激反应[10] - 小分子药物Azoramide可增强内质网错误折叠蛋白的降解，其治疗显著改善了ZZEF1敲除鼠的葡萄糖耐量异常，部分恢复了胰岛素分泌功能[10] - Azoramide治疗恢复了调控胰岛素分泌和蛋白翻译相关通路的基因表达，并下调了内质网应激下的凋亡信号通路[10] - 结果表明，靶向核糖体应激、蛋白稳态和消除错误折叠蛋白累积，可成为保护β细胞和治疗2型糖尿病的新策略[10] 研究意义与范式创新 - 该研究通过单细胞扰动和分析技术在代谢疾病中的应用，再次证明了单细胞功能基因组学在复杂疾病遗传解析中的优势[12] - 该研究是系统性解析复杂疾病的分子机制和靶点的新范式[12] - 研究首次将核糖体质量控制与2型糖尿病的发生发展紧密联系起来，完善了2型糖尿病的遗传图谱功能解析[12]

研究背景与临床挑战 - 真菌耐药性问题日益突出，单一药物治疗方案疗效不佳甚至失败[3] - 抗真菌药物种类有限，导致可用的协同药物组合数量非常少[3] - 不同药物在体内的分布情况差异大，导致系统性真菌感染的死亡率仍然很高[3] 研究成果概述 - 华东理工大学刘润辉团队于2026年1月2日在《Nature Biotechnology》发表了一项关于抗真菌治疗新策略的研究[3] - 研究提出了一种“基于宿主防御肽模拟物组装体的药物协同且共递送”策略，用于治疗耐药真菌感染[3] 技术策略与机制 - 研究团队设计了一种能模拟宿主防御肽的抗真菌多肽聚合物[5] - 该聚合物能自组装形成胶束，适合作为载体递送第二种抗真菌剂，实现了药物在时间和空间上的同步递送[5] - 该多肽聚合物与经典抗真菌药物两性霉素B具有协同作用，并能封装两性霉素B形成AmBmicelles[5] - AmBmicelles通过缓慢释放药物，显著降低了两性霉素B的毒性，并扩大了其治疗窗口[5] - AmBmicelles通过与真菌膜的电荷相互作用，能够选择性地靶向真菌病原体[5] 临床前疗效数据 - 在系统性念珠菌病和隐球菌性脑膜炎的小鼠模型中，AmBmicelles与当前最先进的疗法相比，显著提高了存活率[5] - 相较于两性霉素B脂质体或两性霉素B脂质体与5-氟胞嘧啶的组合疗法，AmBmicelles使小鼠存活率提高了67%至100%[5] 研究意义与前景 - 该协同增效的药物组合共递送策略，为治疗耐药真菌感染提供了新的思路[6] - 该策略可能对包括脑膜炎在内的耐药真菌感染有效[5]

研究背景与核心发现 - 抗PD-1/PD-L1免疫疗法面临耐药性挑战，既往揭示的耐药机制主要涉及PD-L1之外的外部因素[2] - 陆军军医大学西南医院团队在Cell Research发表研究，揭示了肿瘤PD-L1诱导β2m泛素化和降解以实现癌细胞免疫逃逸的新功能，拓展了对免疫检查点阻断疗法内在耐药机制的认识[3][8] 具体作用机制 - β2-微球蛋白是MHC-I分子的必需轻链，其基因缺陷会降低肿瘤细胞表面MHC-I水平，削弱CD8+ T细胞识别，导致对PD-1/PD-L1疗法耐药[6] - 研究发现PD-L1自身具有E3泛素连接酶活性，可诱导β2m发生泛素化及后续降解，从而显著降低肿瘤细胞和抗原呈递细胞表面的MHC-I水平[6] - 上述机制促使肿瘤细胞逃逸CD8+ T细胞识别，最终导致对PD-1/PD-L1疗法产生耐药，尤其在基础β2m表达水平较低的肿瘤中[6] 潜在治疗方向 - 破坏PD-L1的E3泛素连接酶活性，或干扰PD-L1与β2m的相互作用，可显著增强肿瘤细胞对PD-L1阻断治疗的敏感性[6]