报告行业投资评级 * 报告未明确给出对“小核酸行业”的整体投资评级 [1] 报告核心观点 * 小核酸药物通过RNA层面调控打开传统药物难以触达的靶点空间，已完成从技术验证到商业兑现的跨越，2025年主要ASO、siRNA上市药物销售额分别约31亿美元、42亿美元 [3] * 机制差异塑造了ASO与siRNA两条差异化发展路径，ASO率先突破CNS、肌肉等领域，siRNA在GalNAc技术成熟后于肝靶向实现弯道超越 [3] * 化学修饰历经四代迭代，与递送平台协同演进，持续提高药物稳定性、靶向性、安全性与给药便利性，推动应用从罕见病延伸至心血管代谢等慢病治疗场景 [3] * 当前肝靶向技术趋于完善，CNS、肌肉、脂肪、肺部、心脏、肾脏等肝外组织/器官递送是下一阶段行业技术分水岭，未来小核酸企业价值判断将围绕平台能力、慢病拓展与肝外扩张 [3] 根据相关目录分别进行总结 小核酸解锁基因表达调控，打破不可成药靶点桎梏 * 小核酸药物作用于基因转录后、蛋白质翻译前阶段，将干预节点由蛋白水平转向基因层面，能够从源头干预疾病 [6][8] * 与小分子或抗体药物相比，小核酸药物候选靶点丰富、适应症广泛、研发周期短且疗效持久 [9] * 小核酸药物理论上可应用于任何治疗靶点，能克服传统药物成药靶点少的问题（人类基因组中仅1.5%编码蛋白质，其中80%为传统药物不可成药靶点） [10][11] 机制博弈，ASO与siRNA差异化技术路径 * ASO为单链结构，通过RNase H1依赖性RNA降解或RNA剪接机制抑制蛋白质表达，可经鞘内给药或Gymnosis机制进入目标组织细胞，率先在CNS、肌肉领域突破 [3][12][24] * siRNA为双链结构，通过RISC机制降解目标mRNA，其催化切割特性赋予更强沉默效率且可循环复用，但分子量较大（约13,000 Da）且带强负电荷，高度依赖递送载体 [3][15][28][29] * ASO疗效高度依赖化学修饰对稳定性、亲和力的优化，而siRNA对递送载体的要求程度更高 [29][31] 化学修饰，稳定性与特异性的代际演进 * ASO化学修饰历经四代演进：第一代引入硫代磷酸酯（PS）提升稳定性；第二代在PS基础上进行2‘位糖环修饰（如2’-MOE）提升亲和力并降低免疫原性；第三代采用锁核酸（LNA）、吗啉代寡核苷酸（PMO）等进一步提升亲和力、特异性与安全性；第四代通过配体（如GalNAc）偶联实现精准递送 [32] * siRNA化学修饰借鉴ASO经验，技术经历四次迭代：从早期部分修饰，到标准模板化学（STC），再到增强稳定化学（ESC）以更低剂量实现所需疗效，以及最新的增强稳定化学+（ESC+）用于改善种子区介导的脱靶效应 [39] * 化学修饰与作用机制高度相关，例如发挥RNase H降解作用的Gapmer-ASO采用中心为DNA、两侧为修饰核苷酸的设计 [35] 递送突破，跨越组织与细胞的双重屏障 * 递送是小核酸药物的核心瓶颈，需克服细胞膜脂质双层障碍、核酸酶降解、快速清除及内体逃逸效率低（如siRNA内体逃逸效率不足1%）等挑战 [40][42] * 三类主流递送载体为：化学修饰naked ASO、脂质纳米颗粒（LNP）以及偶联技术（如GalNAc） [46][48] * Naked ASO可通过Gymnosis或鞘内给药进入细胞，率先在CNS和肌肉领域成药，但适应症多集中于罕见病且给药方式不便 [45][49] * LNP可保护siRNA并介导肝脏靶向，但存在免疫原性、药代动力学不佳等局限性 [54] * GalNAc偶联是重大突破，通过与肝细胞高度表达的ASGPR受体结合实现高效肝靶向，支持皮下给药并极大延长给药间隔（可至季度或半年），已驱动siRNA商业成功 [57] 安全性优化，支撑长期用药与慢病布局 * 早期PS骨架Gapmer ASO（如Mipomersen、Inotersen）因与核旁斑蛋白相互作用产生细胞毒性等问题，普遍面临安全性挑战 [62][63] * GalNAc偶联可将ASO靶向递送至肝细胞，在等效剂量下提高肝细胞内药物浓度，增强疗效窗口并降低毒性，如Eplontersen较前代产品Inotersen安全性更佳且给药频率从每周一次降至每月一次 [64][66] * siRNA的ESC+化学修饰通过在反义链第7位添加GNA，可显著减轻种子区介导的脱靶效应及肝毒性 [39][69] * Alnylam开发了REVERSIR这种siRNA“解药”，可特异性逆转已与RISC结合的siRNA活性，为长效用药提供安全控制手段 [70][72] 商业化兑现与边界扩张，从肝靶向成熟到肝外拓展 * 截至报告时，已有14款ASO和8款siRNA药物获批上市，ASO在CNS、肌肉、肝脏等多组织有布局，siRNA药物则主要聚焦肝脏 [75][76] * 商业化轨迹上，ASO具有先发优势，其标杆产品Nusinersen在2019年销售额达21亿美元；siRNA在GalNAc技术催化下于2022年后进入陡峭增长期，2025年主要siRNA药物销售额达42亿美元，实现对ASO（31亿美元）的反超 [3][78][80] * 肝靶向领域已充分验证，行业下一阶段重点是向CNS、肌肉、脂肪、肺部、心脏等肝外组织拓展，脂质偶联、多肽偶联及抗体偶联等多种新型递送策略正在探索中 [60][61] * 未来小核酸药物发展将由化学修饰和递送平台的持续进步引领，结合新的给药途径，最终实现从肝脏到肝外组织的靶向扩张 [81]

文章核心观点 - 英国制药巨头阿斯利康在收购法国生物科技公司Abivax的竞争中处于领先地位 此次潜在收购源于大型药企对创新疗法的需求 而Abivax因其核心药物候选物在临床三期试验中取得积极成果 导致公司市值在2025年飙升约1600% 达到约77亿欧元（约89亿美元）从而吸引了广泛关注 [1] 收购动态与竞争格局 - 阿斯利康自2月初起已获得独家访问Abivax数据室的权限 该独家期持续至3月23日 为其评估数据和提出正式收购要约提供了时间窗口 [2] - 若阿斯利康在截止日期前未提出报价 独家协议将失效 谈判可能重新开放 其他有意向的竞购方将有机会介入 [2] - 阿斯利康作为一家欧洲公司（由英国和瑞典公司合并而成）其收购可能比美国买家面临更少的政治阻力 且公司CEO Pascal Soriot拥有法国国籍 并与Abivax的CEO有长期专业关系 这可能为其在审批过程中带来政治和战略优势 [8][9] Abivax公司及其核心产品分析 - Abivax成立于2013年 专注于炎症性疾病治疗 其股价在2025年7月因口服药物obefazimod（ABX464）用于中重度活动性溃疡性结肠炎的三期诱导试验取得压倒性积极顶线结果而飙升 [3] - 该实验性疗法在八周诱导试验中展现出令人印象深刻的疗效 为慢性炎症性肠病患者带来新希望 目前正在进行针对炎症性肠病的三期试验 若成功 预计在2027年左右实现商业化 [4] - 美国市场预计将占该药物潜在商业机会的近70% 因此获得美国FDA批准是一个关键里程碑 [5] - Abivax计划在6月下旬公布额外的三期维持试验数据 该数据将评估obefazimod相对于现有疗法的治疗效益 潜在竞购方可能倾向于等待这些结果后再做出正式收购承诺 [6] 交易面临的监管与审批因素 - 法国财政部长警告 任何涉及战略医疗保健公司的收购都将触发由财政部总干事领导的外国投资审查 法国当局正在密切关注此事 [7] - 收购时间线可能取决于6月下旬即将发布的额外三期维持试验数据 [6]

报告投资评级 - 行业投资评级：**优于大市（维持评级）** [1] 报告核心观点总结 - **市场空间与需求**：IgA肾病（IgAN）是一种高疾病负担、存在巨大未满足临床需求的肾脏疾病，其治疗药物远期商业化规模中值有望达到**83亿美元** [2][60] - **机制与潜力赢家**：从病理机制看，作用于上游（如BAFF/APRIL抑制剂、靶向释放布地奈德）的药物更有可能实现持续的肾功能获益，其中**Povetacicept (Vertex)** 凭借其疗效（尿蛋白降低**-50%**）、给药便利性（皮下注射，每4周一次）和审批进度，被认为具备“同类最佳”潜质 [2][54][60] - **催化剂密集**：未来18个月，行业将进入关键数据读出和监管审批的密集兑现期，包括多项关键药物的eGFR斜率数据和上市申请进展 [2][60] 按报告目录结构总结 01 IgAN：高疾病负担与未满足需求 - **流行病学**：IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病。据测算，美国+欧洲存量患者约**30万**人，中国是负担最高的国家之一，存量患者预计超过**75万**人 [2][4][60] - **疾病负担**：核心在于长期、不可逆的肾功能衰竭风险。长期随访数据显示，**30%~40%** 的IgAN患者在**20年**内会进展至肾衰竭 [2][4] - **治疗现状与目标**：当前标准治疗以支持疗法为主，疾病修饰疗法渗透率低。治疗关键在于延缓长期估算肾小球滤过率下降，从而推迟透析/肾移植事件时点 [2][4][10] - **目标患者**：尿蛋白≥1 g/g的“核心高风险”人群是后线药物的主要应用对象，这部分患者在美国患者中占比约**54%** [9][10] 02 上游：IgA/Gd-IgA1 - **病理机制**：发病始于黏膜免疫异常产生过多的半乳糖缺陷IgA1，进而形成致病性免疫复合物沉积于肾脏 [5][6] - **主要药物类别**：包括靶向释放布地奈德和靶向APRIL/BAFF通路的生物制剂，这类药物从源头干预，被认为更易将短期尿蛋白改善转化为长期肾功能获益 [2][6][54] - **关键药物进展**： - **Nefecon (TARPEYO)**：首款上市的IgAN疾病修饰药物。Ph3研究显示，治疗9个月尿蛋白较基线降低**-31%**（vs 安慰剂**-5%**），24个月时间加权平均估算肾小球滤过率较安慰剂改善 **+5.1 mL/min/1.73m²** [14][16] - **Sibeprenlimab (VOYXACT)**：全球首个上市的靶向APRIL药物，已于2025年11月获FDA加速批准。Ph3研究36周尿蛋白较基线降低**-50%**（vs 安慰剂**+2%**） [17][20][60] - **Povetacicept (Vertex)**：BAFF/APRIL双靶点融合蛋白。Ph3期中分析显示，36周尿蛋白较基线降低**-52%**（vs 安慰剂**-4%**），降幅显著 [27][30][60] - **Atacicept (Vera)**：BAFF/APRIL双靶点药物，已基于Ph3尿蛋白数据（36周降低**-46%**，vs 安慰剂**-7%**）提交上市申请，PDUFA日期为2026年7月7日 [24][26][60] - **Zigakibart (Novartis)**：靶向APRIL抗体，Ph3研究计划于2027年上半年同时读出尿蛋白和估算肾小球滤过率斜率数据 [21][23][60] - **Telitacicept (泰它西普，荣昌生物)**：在中国开展的Ph3研究显示，39周尿蛋白较基线降低**-59%**（vs 安慰剂**-9%**） [31] 03 中游：补体激活 - **病理机制**：免疫复合物沉积后激活补体系统，导致肾脏炎症和损伤 [5][6] - **主要药物类别**：包括补体因子B抑制剂、C5抑制剂等，作用于疾病放大环节 [33][34][39] - **关键药物进展**： - **Iptacopan (Fabhalta, Novartis)**：口服补体因子B抑制剂，已获加速批准。Ph3研究9个月尿蛋白较基线降低**-44%**（vs 安慰剂**-9%**），并于2025年10月宣布达到估算肾小球滤过率斜率终点 [33][34][60] - **Sefaxersen (Roche/Ionis)**：靶向补体因子B的ASO药物，Ph3研究预计2026年读出期中分析数据 [35][38][60] - **Ravulizumab (Ultomiris, AstraZeneca)**：C5抑制剂，Ph3研究预计2026年上半年读出期中分析数据 [39][60] 04 下游：血流动力学 - **病理机制**：肾小球损伤后引发代偿性高血压、蛋白尿，形成恶性循环，加速肾功能丧失 [6] - **主要药物类别**：内皮素受体拮抗剂，通过降低肾小球内压来减少蛋白尿 [41][44][45] - **关键药物进展**： - **Sparsentan (FILSPARI, Travere)**：内皮素A/血管紧张素II双受体拮抗剂，已获完全批准。Ph3研究110周尿蛋白较基线降低**-43%**（vs 活性对照药**-4%**），慢性估算肾小球滤过率斜率较对照组改善 **+1.1 mL/min/1.73m²/yr** [41][44] - **Atrasentan (Vanrafia, Novartis)**：选择性内皮素A受体拮抗剂，已获加速批准。Ph3研究36周尿蛋白较基线降低**-38%**（vs 安慰剂**-3%**），并于2026年2月宣布达到估算肾小球滤过率斜率终点 [45][49][60] 05 小结 - **疗效横向对比**：在降低尿蛋白方面，BAFF/APRIL机制药物（安慰剂调整后降幅**42%~55%**）表现优于口服补体和ERA机制药物（**36%~40%**）及靶向释放布地奈德（**-27%**） [51][54] - **商业化规模测算**：报告测算全球IgAN治疗药物远期商业化规模中值约为**83亿美元**（区间**60~106亿美元**）。测算基于美国、欧洲、中国分别约**20万、10万、75万**存量患者，假设**30%~40%** 患者适用后线治疗，并给予不同渗透率和定价假设 [55][56][57] - **研发管线全景**：全球IgAN药物研发活跃，靶点集中于APRIL、BAFF/APRIL、补体系统（CFB、C5等）和内皮素通路，未来2-3年将有大量关键临床数据读出 [58][59]

2型糖尿病患者死亡原因趋势变化 - 在富裕国家，2型糖尿病患者因心血管疾病导致的死亡率正在下降，而因痴呆症导致的死亡率正在上升[1] - 一项大型分析覆盖了10个富裕国家，涉及2000年至2023年间270万2型糖尿病患者的死亡数据[4] - 数据显示，心血管疾病、癌症和糖尿病的总体死亡率有所下降，而痴呆症和其他原因导致的死亡率和死亡比例有所增加[4] 糖尿病药物发展现状 - 新型糖尿病药物，如GLP-1类药物和SGLT-2抑制剂，在控制血糖的同时提供心脏保护作用[2] - 提到的GLP-1药物包括礼来公司的Trulicity和Mounjaro，以及诺和诺德公司的Victoza和Ozempic[2] - 提到的SGLT-2抑制剂包括勃林格殷格翰公司的Jardiance和阿斯利康公司的Farxiga[2] - 尽管心血管并发症通过这些药物和个性化治疗目标得到更多解决，但新疗法并非旨在保护大脑[3] 前列腺癌监测新发现 - 一项新研究表明，选择主动监测而非积极治疗的前列腺癌患者，如果睾酮水平较低，其疾病进展为更具侵袭性恶性肿瘤的风险可能更高[4] - 该研究回顾了超过900名选择主动监测的男性的医疗记录，发现治疗开始时睾酮水平等于或低于300纳克/分升与疾病进展为最具侵袭性的3级的可能性增加相关[5] - 低睾酮水平与进展为2级疾病无关，研究并未表明低睾酮会导致侵袭性癌症，但这种关联可能有助于指导监测和决策[5] 气候变化对心理健康的经济影响 - 一项新研究预测，气候变化对心理健康的影响可能是巨大的，仅在美国就可能导致数亿甚至数十亿额外的焦虑和抑郁症状天数[8] - 使用国家心理健康调查数据和多个气候模型的预测，研究估计每年1至6摄氏度的变暖可能导致高达18亿额外的焦虑症状天数，高达14亿额外的抑郁症状天数，以及高达1040亿美元的相关经济损失[9] - 分析指出，低收入社区和阿巴拉契亚地区可能承受气温上升和更恶劣天气带来的最大负担[8] 相关公司动态 - 诺和诺德收到美国食品药品监督管理局与2025年美国检查相关的警告[14] - 礼来计划在中国投资30亿美元，并寻求其减肥药的批准[14] - 勃林格殷格翰和阿斯利康是SGLT-2抑制剂类糖尿病药物的生产商[2]

2025年全球制药行业竞争格局与关键趋势 - 全球制药行业稳步发展，头部企业营收普遍保持增长，强生以941.93亿美元总营收位居榜首，礼来以44%的同比增速成为增长最快的头部药企 [1] - 行业在增长的同时面临“专利悬崖”压力，加速进行战略调整，包括管线优化、组织精简及人事调整 [2] - 面向2026年，行业增长分化态势或将延续，在统计的16家企业中，仅礼来给出双位数营收增速指引，诺和诺德预计营收下滑-13%~-5%，百时美施贵宝预计低至中个位数下滑，其余13家基本为个位数增速 [3] 2025年跨国药企财务业绩排名 - **强生**：全球总营收941.93亿美元，同比增长6%，其中创新制药业务收入604.01亿美元（+6%），医疗科技业务收入337.92亿美元（+6.1%） [1] - **罗氏**：全球总营收744.28亿美元（615.16亿瑞士法郎换算），同比增长7%；中国区营收36.71亿美元，同比增长10% [2] - **礼来**：全球总营收651.79亿美元，同比增长44%；中国区营收19.51亿美元，同比增长18% [2] - **默沙东**：全球总营收650.11亿美元，同比增长1%；中国区营收18.16亿美元，同比大幅下降66% [2] - **辉瑞**：全球总营收625.79亿美元，同比下降2% [2] - **艾伯维**：全球总营收611.6亿美元，同比增长8.60% [2] - **阿斯利康**：全球总营收587.39亿美元，同比增长8%；中国区营收66.54亿美元，同比增长4% [2] - **诺华**：全球总营收545.32亿美元（455.75亿欧元换算），同比增长8%；中国区营收42亿美元，同比增长8% [2] - **百时美施贵宝**：全球总营收530.49亿美元，同比下降2.20% [2] - **赛诺菲**：全球总营收507.81亿美元（436.26亿欧元换算），同比增长9.90%；中国区营收30.51亿美元，同比增长2% [2] “药王”更迭与GLP-1赛道竞争 - 2025年全球“药王”宝座更迭，礼来的替尔泊肽（含Mounjaro和Zepbound）以365亿美元年销售额取代默沙东的帕博利珠单抗（K药），成为新“药王” [6] - 默沙东的K药在2025年销售额为316.80亿美元，同比增长7% [6] - 诺和诺德的司美格鲁肽2025年销售额为361亿美元，同比增长超过10%，其中降糖版Ozempic销售额约201.05亿美元，减重版Wegovy销售额约125.15亿美元，口服片剂销售额约34.95亿美元 [7] - GLP-1市场形成礼来与诺和诺德双雄主导格局，但竞争持续升级，全球共有88款在研小分子GLP-1药物，其中6款已进入Ⅲ期临床 [7][8] - 竞争围绕疗效、给药便利性、价格和适应症拓展展开，礼来投资超35亿美元建设新生产基地聚焦新一代减重疗法，诺和诺德则积极拓展司美格鲁肽新适应症并开发下一代口服生物制剂 [8][9] - 司美格鲁肽核心专利将于2026年3月到期，国产仿制药企业将大规模进入市场 [7] 跨国药企在中国市场的表现与战略 - **阿斯利康**：中国区营收66.54亿美元，同比增长4%，占其全球总收入的11%，稳居跨国药企中国区业绩榜首 [12] - 阿斯利康持续深化在华布局，2023年以来与14家本土药企达成15次授权合作，旗下产业基金投资28家中国创新企业，并宣布到2030年将在华投资超1000亿元人民币（约150亿美元） [12] - **礼来、罗氏、诺华**：是中国区营收增速前三的跨国药企，其中罗氏是除礼来外唯一保持中国区业绩双位数增长的企业 [13] - 罗氏中国区增长得益于Phesgo纳入医保、Xofluza流感季销售强劲以及Vabysmo和Polivy稳步增长 [13] - 诺华凭借创新药上市与本地化实现增长，其放射性配体疗法Pluvicto于2025年11月在国内获批，并计划在中国建立核药生产基地 [13] - 多家跨国药企强化中国区战略地位，如勃林格殷格翰将大中华区独立为直接向全球汇报的市场 [14] 应对“专利悬崖”与寻找新增长极 - 多家跨国药企面临专利到期风险，部分企业风险敞口高达70%，未来10年大型制药公司将有4000亿美元现有收入失去独家专营权 [16] - 诺华指出正面临公司历史上最大规模专利到期潮，仅三款产品在美国市场销售额就将减少40亿美元 [17] - 跨国药企普遍通过加大商务拓展（BD）力度来应对，2025年创新药资产交易创新高，案例数达142个，交易总金额达2645亿美元，其中并购金额1060亿美元，合作开发金额1584亿美元 [17] - 2026年并购活动预计持续升温，聚焦后期、低风险资产，中等规模交易（约50亿-150亿美元）会更多 [17] - 2026年第一季度BD交易密集落地，例如礼来与信达生物达成战略合作、全面收购Orna Therapeutics，葛兰素史克以9.5亿美元现金收购35Pharma，赛诺菲从中国生物制药获得JAK/ROCK抑制剂全球授权 [18] - 跨国药企对优质创新资产的布局需求攀升，为中国生物科技企业提供了管线落地和价值变现的路径 [19]

UBS全球股票策略：将制药行业上调至超配，作为分散化工具 涉及的行业与公司 * **行业**：全球及欧洲制药行业、医疗设备行业、银行业、能源行业、防御性行业、周期性行业 * **公司**：**罗氏**、**阿斯利康**、**礼来**、**默克**、**爱尔康**、**康维德**、**生物梅里埃**、**波士顿科学**、**德康医疗**、**Glaukos**、**雅培** [6][8][62][75] 核心观点与论据 上调制药行业评级的原因 1. **作为分散化工具**：在中东紧张局势下，投资者寻求分散化工具，而债券、能源等传统对冲工具失效，黄金已超配，防御股为基准配置，因此需要新的分散化工具 [2][14] 2. **防御性属性强**：制药行业是防御性最强的行业，与PMI呈高度负相关 [4][34][36][37] * 当前制药板块定价隐含的PMI新订单指数约为52，对应约1.5%的欧洲GDP增长，若实际GDP低于此水平（UBS预测1.3%，共识1.2%），制药股应跑赢 [4][38] * 历史数据显示，在以往供应端驱动的油价冲击后，制药板块在随后三个月平均跑赢市场8% [3][19] 3. **受益于美元走强**：供应端驱动的能源冲击利好美元（美国是净石油出口国，页岩油盈亏平衡点约60美元/桶，可快速响应供应） [40] * 医疗保健和制药是最大的美元收入行业 [41] 4. **资产负债表稳健，杠杆率低**：制药行业杠杆率在防御性板块中属于最低水平之一，因此在信用利差扩大时通常表现优异 [5][44] * 信用团队预测高收益债利差将从当前的2.9%升至年底的3.25% [5][44] 5. **人工智能的受益者**：生成式人工智能（Gen AI）可提高研发和营销的生产力 [6][46] * Gen AI和量子计算可能加速中枢神经系统慢性疾病（如阿尔茨海默症、帕金森病）新药的发现 [6][50] * 例如，AI可能将新药上市成本减半（通常约29亿美元），并将临床前试验时间从5年缩短至2年 [51] 6. **持仓拥挤度低**：根据UBS拥挤度数据，在欧洲，制药是持仓最轻的板块之一；在全球29个行业中，是第七大被做空的行业 [6][53][55] 7. **估值略有折价**：欧洲制药板块市盈率与市场持平，低于其历史平均13%的溢价水平 [6][60] * 相对盈利修正优于股价表现，部分原因是美国药品价格相对于核心CPI趋于稳定 [61] 对医疗设备行业维持超配 * 医疗设备在全球记分卡上排名第二（仅次于受高度扰动的软件行业） [7][63] * 该板块每股收益（EPS）较趋势水平低15%，拥有除科技股外最高的历史复合年增长率（CAGR） [7][67] * 相对于市场的市盈率交易于较历史均值低12%的折价水平，在此水平上，该板块有71%的时间跑赢市场 [8][70] * 欧洲医疗设备板块相对于市场已异常超卖，较其6个月移动平均线低12% [8] 资金配置调整：减持银行股 * **资金来源**：将大部分对银行的超配头寸（尤其是美国银行）降至基准配置，以增持医疗保健 [8][18][76] * **减持银行股的理由**： 1. 银行股表现受PMI、欧元和德国国债驱动，而中东紧张局势可能暂时打压欧元和PMI [8][77] 2. 银行股市盈率相对值接近历史均值，估值大致中性 [8][79] 3. 银行是历史上信用利差扩大时表现最差的板块之一 [8][83][84] 4. 生成式人工智能（Gen AI）是一把双刃剑：可能带来显著的成本节约（麦肯锡估计可节省15-20%成本），但也可能因私人信贷违约率上升（UBS预测可能从约4%升至9%）导致更高的坏账冲销，并可能减少欧洲约55%的无息存款 [8][86] 5. 银行股持仓略显拥挤 [8][92] * **对美国银行更为担忧**：因其对非银行金融机构和私人信贷风险敞口更高、股本成本低于欧洲银行近2%、对利率更敏感、以及2027年GDP增长预期放缓 [92] 其他重要观点与情景 * **中东冲突若快速解决**：将支持欧洲消费类股票，并维持对欧洲银行（偏向零售银行）的小幅超配 [9] * **能源价格对经济的影响**：IMF指出，油价上涨10%将拖累全球GDP 0.2%，并推高通胀0.4% [39] * 欧洲批发天然气价格自2月27日以来上涨约60%，零售气价每上涨10%将拖累GDP约0.1% [39] * **市场背景**：自2月27日以来，防御股并未大幅跑赢，周期性股票（除科技和金融外）相对于防御股的估值（市盈率和市销率）处于高位，且未对PMI下滑进行定价 [19][22][24][26] 其他重要但可能被忽略的内容 * UBS风险偏好指标仍处高位，且CTA仓位在本周初净多头处于81百分位，表明需要分散化工具 [2] * 欧洲制药板块的表现与美元走势密切相关 [43][47] * 制药行业在Gen AI药物早期试验中的成功率高于非AI药物 [51] * 在核心情景（中东冲突较快解决）下，策略仍看好欧洲消费类股票和欧洲银行（小幅超配） [9][18]

电话会议纪要关键要点 一、 涉及的行业与公司 * 行业：生物技术/生物制药，专注于肿瘤免疫治疗 * 公司：Compugen (以色列生物技术公司)，及其合作伙伴 AstraZeneca (阿斯利康) 和 Gilead (吉利德) [1][3][79] 二、 关于TIGIT双特异性抗体 (Rilvegostomig / Rovagacimatib) 与阿斯利康合作项目 核心观点与项目概述 * Compugen 的 TIGIT 抗体 COM902 已授权给阿斯利康，用于开发双特异性抗体 Rilvegostomig (Rova) [3][13] * 阿斯利康正在进行11项针对 Rilvegostomig 的3期临床试验 [5] * 尽管其他公司的TIGIT单药或联合疗法在3期试验中失败，但公司对 Rilvegostomig 的成功仍有信心，原因在于其独特的抗体形式、联合策略和试验设计 [10][12] 成功信心的论据 * **抗体形式**：Rilvegostomig 是 PD-1/TIGIT 双特异性抗体，采用 Fc 减效 (Fc-reduced) 设计 [10] * **协同结合**：临床前数据显示，双特异性抗体比 PD-1 与 TIGIT 抗体联合使用更具活性 [13][20] * **高亲和力与对接策略**：采用高亲和力的 COM902 (TIGIT端) 与较低亲和力的 PD-1 端结合，优先与 TIGIT 结合，实现对同一效应细胞上 PD-1 和 TIGIT 的共阻断 [13][18] * **Fc减效的重要性**：避免了效应细胞耗竭，可能带来更好的疗效和更佳的安全性，便于联合用药 [10][14] * **联合策略**：阿斯利康采用了新颖的联合方案，特别是与抗体药物偶联物 (ADC) 联用，例如 TROP-2 ADC (Datopotamab deruxtecan) 和 Claudin 18.2 ADC，这是其他公司未测试过的 [11][23] * **试验设计**：阿斯利康从其他公司的失败中吸取教训 [11] * **患者选择**：专注于特定人群，例如在非小细胞肺癌试验中根据 PD-L1 状态和鳞状/非鳞状组织学分型选择患者，以获得同质化人群 [11][32] * **试验效力**：可能更准确地根据 TIGIT 的效应幅度来设定试验效力，避免因低估效应而导致试验效力不足 [12][58] 临床试验分类与策略 * 在11项3期试验中，约有一半 (约4项) 并未将 Rilvegostomig 与 PD-1 抑制剂进行头对头比较，而是将其作为一种免疫肿瘤学 (IO) 骨架疗法，与新型疗法 (如ADC) 联合使用 [5][8] * 另一半试验则直接与 PD-1/PD-L1 抑制剂 (如帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐利尤单抗) 进行比较 [6][8] * 阿斯利康采取了“多管齐下”的策略，部分试验依赖 TROP-2 ADC 及其生物标志物 (QCS)，部分试验则面向更广泛的患者群体 [45] TROP-2 ADC 与生物标志物 (QCS) * **TROPION-Lung10** 是唯一一项结合了 TROP-2 ADC 和 Rilvegostomig，并应用了 QCS 生物标志物的试验 [35][36] * QCS 是一种基于人工智能的数字病理学生物标志物，不仅检测 TROP-2 表达，还分析其在细胞膜与细胞质中的分布，以识别可能更有效内化 ADC 的患者 [32] * 回顾性分析显示，在 **TROPION-Lung01** 研究中，QCS 生物标志物阳性患者的 TROP-2 ADC 临床疗效比所有患者更好 [33] 数据读出时间线 * 根据阿斯利康的指导，所有3期试验的数据读出都将在 **2027年之后** [46] * 在2026年和2027年期间，可能会有非3期试验的数据读出，这些数据可能部分解释了启动这些3期试验的原因 [46] * 具体哪个试验最先读出取决于对照组的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)，目前难以精确预测 [47] 三、 关于TIGIT疗法先前失败原因的讨论 * 对于先前TIGIT单药或联合疗法在3期试验中失败的原因，存在多种假设 [48] * Compugen CEO 不倾向于认为失败仅是由于 TIGIT 与 PD-1 在 DNAM-1 共刺激通路上存在冗余，或是因为高水平的配体 CD155/PVR 导致 DNAM-1 表达下调 [52][53] * 他认为失败更可能与肿瘤微环境 (TME) 的组成有关，例如耗竭T细胞的数量，而TIGIT主要表达在耗竭T细胞上 [53] * 要取得3期成功，需要：1) 正确的药物形式 (如双特异性、Fc减效)；2) 正确的患者选择 (如 PD-L1 高表达)；3) 合理的试验设计和效力计算 [54] * 即使是在失败的 **SKYSCRAPER-01** 试验 (使用Fc激活型TIGIT) 中，在PD-L1高表达人群中，总生存期也改善了 **7个月**，风险比 (HR) 为 **0.87**，显示了一定的活性但不足以宣告成功 [57] 四、 关于内部核心项目 PVRIG 拮抗剂 COM701 MAIA 卵巢癌试验设计 * **试验阶段**：2期 * **患者群体**：铂类敏感、二线或三线治疗的卵巢癌患者，无标准维持治疗方案 [61] * **设计**：随机、双盲、安慰剂对照、适应性设计 [62] * **40名** 患者接受 COM701 单药治疗 * **20名** 患者接受安慰剂治疗 * 排除了有肝转移的患者 [62][66] * **主要目标**：证明 COM701 在选定人群中的单药活性，为后续注册或联合用药决策提供依据 [62][73] 选择该试验设置的依据 * **生物学基础**：PVRIG 通路在卵巢癌中高度活跃，且 PVRIG 主要表达在干细胞样记忆T细胞上，而非耗竭T细胞，这使其能够驱动T细胞增殖并涌入肿瘤，包括免疫炎症程度较低的肿瘤 [63][64] * **临床信号**：在既往铂类耐药、末线治疗的卵巢癌患者 (包括 PD-L1 阴性患者) 中，COM701 (单药或联合) 已显示出临床应答信号 [64][65] * **优化患者选择**：当前试验选择更早期 (铂类敏感)、免疫系统受损较轻、无肝转移、肿瘤负荷较低的患者，旨在将末线观察到的活性转化为更早线治疗的持久疗效 [66][67] 预期与后续计划 * **试验效力**：结合60名患者的随机数据与可靠的历史对照，旨在检测出明确的单药活性信号 [70] * **疗效预期**：如果安慰剂组PFS约为 **4-5个月**，COM701 组若能实现 **3个月** 的PFS改善，将被视为具有显著的临床意义 [70] * **成功后的路径**：若观察到强效信号，可能探索的路径包括：基于未满足的医疗需求寻求加速批准、开展确证性3期试验、或探索与贝伐珠单抗、PD-1抑制剂或ADC等的联合治疗方案 [73][75][76][77] 五、 关于IL-18结合蛋白项目 (GS-0321) 与吉利德合作 * 该计划已授权给吉利德 [79] * **临床进展**：剂量递增研究已于 **2025年初** 首例患者给药，研究包括单药治疗以及与吉利德 PD-1 抑制剂 Zimberelimab 的联合治疗 [80] * **作用机制**：不同于常见的细胞因子工程方法，该抗体通过阻断 IL-18 结合蛋白 (IL-18BP)，抑制这种抑制因子，从而释放肿瘤微环境中已存在但被抑制的 IL-18 活性，旨在在肿瘤局部激活免疫反应，同时避免全身性副作用 [81][82] * **数据与里程碑**：公司未提供具体的数据读出时间表，但提及通常在不同临床试验阶段转换时可能达成里程碑 [83][84] 六、 关于Compugen的计算平台与早期管线 * **计算平台 (Unigen)**：公司利用人工智能 (AI) 和多年积累的深度肿瘤微环境多组学数据，进行靶点发现和验证 [85] * **平台验证**：该平台已成功发现并推动了 PVRIG、TIGIT (COM902)、ILDR2 等项目的开发 [86] * **早期研发**：公司最大的团队专注于早期管线，正在探索新的生物学机制、药物形式和靶点，但仍专注于肿瘤学领域 [87] * **新项目展望**：公司未提供新项目披露的具体时间指引，但表示在降低风险后会适时对外公布 [87]

报告行业投资评级 * **增持** [4] 报告核心观点 * 本报告为全球创新药前沿的月度跟踪报告，梳理和提示了减重、PD-1/VEGF双抗、靶向蛋白降解(TPD)、小核酸、KRAS抑制剂、in vivo CAR-T等前沿领域的进展和投资机会 [2][4] 根据目录总结 1. 减重领域 * **CagriSema头对头研究失利**：诺和诺德的CagriSema在REDEFINE 4研究中，84周减重**23.0%**，不敌礼来替尔泊肽的**25.5%**，未达预设非劣性终点，导致诺和诺德股价当日大跌**16%** [4][7] * **诺和诺德加速下一代管线**：预计公司将加速推进**4款**下一代减重资产，包括Cagrilintide单药、GLP-1/Amylin双靶点、GGG三靶点以及GLP-1/GIP/Amylin三靶点药物 [4][12] * **行业竞争激烈，多家公司有重要进展**：礼来口服Orforglipron预计2026年4月在美国获批；再生元计划启动GLP-1/GIP多肽与PCSK9抗体共制剂试验；罗氏、辉瑞、阿斯利康等公司在口服、长效、小分子GLP-1及复方制剂等领域均有重要管线推进 [17] 2. PD-1/VEGF双抗领域 * **市场空间巨大**：判断PD-1/VEGF双抗是**千亿美元**以上的大市场，有望容纳数个峰值销售额达**百亿美元**级别的产品，其优势在于更长的治疗持续时间、向冷肿瘤外延的潜力以及作为与RAS抑制剂、ADC等新疗法联用的“骨架药物” [4][19] * **关键临床进展超预期**：Summit/康方的依沃西单抗HARMONi-3研究（一线鳞状非小细胞肺癌）已完成**600例**入组，进度超预期，并计划在2026年第二季度新增一次PFS期中分析，若数据强劲或支持与FDA讨论加速申报路径 [4][22] * **联用版图持续扩张**：该领域与ADC、RAS抑制剂的联合用药研究正在快速推进，例如依沃西单抗与GSK的B7H3 ADC、与Revolution的RAS抑制剂的联用试验均已启动或计划启动 [23][26] 3. 靶向蛋白降解领域 * **自免与炎症方向取得进展**：继STAT6 PROTAC展现潜力后，Monte Rosa的NEK7分子胶MRT-8102在早期研究中显示出具竞争力的hsCRP（高敏C反应蛋白）改善潜力，其上游抑制炎性小体组装的机制提供了差异化叙事 [4][27][31] * **肿瘤领域数据积极**：Erasca公司的pan-RAS分子胶ERAS-0015在**8mg QD**的低剂量下即观察到多例临床响应，且耐受性良好，展现“同类最佳”潜力 [4][45] * **行业内部赛马加速**：安斯泰来因临床数据不具优势，终止了KRAS G12D PROTAC分子ASP4396的开发，转而聚焦同靶点的ASP3082，反映同靶点内部竞争正在加速出清 [4][49] 4. 小核酸领域 * **在减重领域展现竞争力**：ARO-INHBE联用替尔泊肽相较单用替尔泊肽更显著降低体重（**9.4% vs 4.8%**）、内脏脂肪（**-23.2% vs -7.4%**），并在保留肌肉方面显示优势 [4][39] * **向双靶点升级**：Arrowhead启动了APOC3/PCSK9双靶点小核酸ARO-Dimer-PA的临床试验，标志RNAi从“单靶点降脂”向“同一分子内的组合降脂”迈出关键一步 [4][40] * **HBV功能性治愈取得突破**：bepirovirsen两项3期B-WELL研究成功，在特定乙肝表面抗原阈值人群中展现出具有临床意义的功能性治愈率，详细数据将于EASL大会公布，GSK曾给出该药峰值销售额**超20亿英镑**的指引 [4][41] 5. KRAS领域 * **ERAS-0015展现BIC潜力**：该pan-RAS分子胶在**8mg QD**（仅为同类首创新药RMC-6236起效剂量的**1/10**）即观察到多例临床响应，且PK特性更优，具备“同类最佳”潜力 [4][45][46] * **安斯泰来聚焦优势管线**：公司终止了KRAS G12D PROTAC分子ASP4396的开发，专注于临床数据更优的ASP3082，后者联合化疗一线治疗胰腺癌的客观缓解率高达**58%**，并已启动3期研究 [4][49] 6. In vivo CAR-T领域 * **大药厂战略押注升温**：礼来以最高**24亿美元**收购Orna，成为该领域的第五个跨国药企收购案，凸显行业对实现体内生产CAR-T、提升可及性的战略重视 [4][53] * **技术平台多样化**：各公司采用不同技术路径，如Orna使用环状RNA和免疫嗜性脂质体实现泛T细胞靶向；Capstan/艾伯维使用抗体装饰的LNP靶向CD8+ T细胞 [54][55] * **临床概念验证初步成功**：2025年发表的研究首次在人体验证了in vivo CAR-T治疗系统性红斑狼疮的可行性；Kelonia的慢病毒in vivo BCMA CAR-T在治疗多发性骨髓瘤的早期研究中，**4例患者1个月时均应答**，客观缓解率达**100%** [55][58]

报告行业投资评级 * 行业评级为“增持” [4] 报告核心观点 * 报告为全球创新药前沿月度跟踪，旨在梳理和提示相关前沿领域的进展与投资机会 [2] * 核心观点覆盖多个前沿技术领域，包括减重、PD-1/VEGF双抗、靶向蛋白降解、小核酸、KRAS靶向疗法和体内CAR-T，并指出各领域的关键催化剂和潜在市场空间 [4] 根据目录分章节总结 1. 减重领域 * **诺和诺德CagriSema头对头试验失利**：在REDEFINE 4研究中，CagriSema（Cagrilintide 2.4mg + Semaglutide 2.4mg）84周减重23.0%，不敌替尔泊肽的25.5%，未达预设非劣性终点，导致诺和诺德股价当日大跌16% [4][7] * **关键数据存疑**：与REDEFINE 1研究68周减重22.7%相比，CagriSema在84周时减重效果未显著提升，这与公司此前假设相悖，需后续详细数据验证 [4][8] * **诺和诺德加速下一代管线**：预计公司将加速推进4款下一代减重资产，包括Cagrilintide单药、GLP-1/Amylin双靶点、GGG三靶点以及GLP-1/GIP/Amylin三靶点药物 [4][12] * **行业动态活跃**：多家跨国药企在口服、长效、amylin及多靶点等细分领域均有重要进展，例如礼来Orforglipron预计2026年4月在美国获批，再生元计划启动GLP-1/GIP多肽与PCSK9抗体共制剂试验等 [17] 2. PD-1/VEGF双抗领域 * **市场空间巨大**：判断PD-1/VEGF双抗赛道有望成长为千亿美元以上市场，可容纳数个峰值销售额达百亿美元级别的产品 [4][19] * **核心逻辑支撑**：信心源于其相较于PD-1单抗可能更长的治疗持续时间与生存获益、向“冷肿瘤”适应症外延的潜力，以及作为与RAS抑制剂、ADC等新疗法联用的“骨架药物”价值 [4][19] * **关键催化剂临近**：康方生物/Summit的Ivonescimab在HARMONi-3研究（一线鳞状非小细胞肺癌）中已完成600例入组，并计划在2026年第二季度新增一次PFS期中分析；若数据强劲，可能支持与FDA讨论加速申报路径 [4][22] * **联用版图持续扩张**：该领域与ADC、RAS抑制剂的联合用药研究正在快速推进，例如Ivonescimab与Revolution的RAS抑制剂联用试验已完成首例患者给药 [22][26] 3. PROTAC/分子胶领域 * **自免与炎症方向取得进展**：继STAT6 PROTAC强化“口服度普利尤单抗”想象后，Monte Rosa的NEK7分子胶MRT-8102在早期研究中显示出有竞争力的高敏C反应蛋白改善潜力 [4][27] * **上游机制具备差异化优势**：NEK7位于NLRP3炎性小体组装的上游，其抑制机制有望从源头关闭细胞焦亡和炎症因子释放，叙事上比下游IL-1/IL-6抗体更具“病理驱动关停”的潜力 [4][28] * **需关注心血管长期用药门槛**：尽管CANTOS研究证实抗炎可降低心血管事件，但其中感染风险增加也提示在此类长期用药场景下，监管对净获益的评估将更为严格 [4][36] * **2026年将迎数据密集期**：该技术在自免、肿瘤、中枢神经系统等多个治疗领域均有管线进入关键临床阶段，将迎来密集的数据读出与进展催化 [38] 4. 小核酸领域 * **减重领域展现竞争力**：Arrowhead的ARO-INHBE联用替尔泊肽，在52周时减重9.4%，优于单用替尔泊肽的4.8%，并在减脂（尤其是内脏脂肪）和保留肌肉方面显示出优势 [39] * **向双靶点升级**：Arrowhead启动了APOC3/PCSK9双靶点小核酸ARO-Dimer-PA的临床试验，标志RNAi技术从单靶点向“同一分子内组合降脂”升级 [4][40] * **HBV功能性治愈获突破**：葛兰素史克的bepirovirsen两项3期B-WELL研究成功，显示出具有临床意义的功能性治愈率，详细数据将在EASL大会公布，公司曾给出超过20亿英镑的销售峰值指引 [4][41] 5. KRAS靶向领域 * **ERAS-0015展现“同类最佳”潜力**：Erasca公司的pan-RAS分子胶ERAS-0015在1期临床中，仅以8mg QD（仅为同类首创新药RMC-6236起效剂量的1/10）即观察到多例临床响应，且耐受性良好，药代动力学特征更优 [45][46] * **安斯泰来终止一款PROTAC开发**：因临床数据不优于同靶点候选药物ASP3082，安斯泰来终止了KRAS G12D PROTAC分子ASP4396的开发，反映同靶点内部竞争加速出清 [4][49] * **ASP3082疗效突出**：安斯泰来的ASP3082（KRAS G12D PROTAC）联合化疗治疗一线胰腺癌的客观缓解率高达58%，并已启动3期临床试验 [49] 6. 体内CAR-T领域 * **礼来高价收购Orna**：礼来以最高24亿美元收购环状RNA技术公司Orna，这是该领域第五起大型跨国药企收购案，凸显大药厂对体内CAR-T这一可规模化、提升可及性技术的战略押注持续升温 [4][53] * **2025年概念验证取得突破**：基于LNP的体内CAR-T在系统性红斑狼疮患者中观察到早期起效信号；基于慢病毒的体内BCMA CAR-T在多发性骨髓瘤患者中实现了100%的客观缓解率，部分疗效媲美体外CAR-T [55][58] * **技术平台多样化**：不同公司的技术路径在靶向机制（如抗体修饰、免疫嗜性脂质）、payload形式（线性mRNA、环状RNA）和靶向细胞（T细胞、巨噬细胞）上呈现多样化竞争格局 [55]

研究核心发现 - 一项针对美国退伍军人的大型研究表明，用于治疗糖尿病的GLP-1药物（如Ozempic, Mounjaro）能够预防新物质使用障碍的形成，并减轻现有成瘾问题 [1] - GLP-1药物的保护效应广泛存在于多种成瘾性物质中，包括可卡因、阿片类药物、酒精、尼古丁和大麻 [1] - 研究负责人指出，在成瘾医学领域，没有一种药物能对所有物质都有效，而GLP-1药物似乎作用于驱动所有成瘾的共同生物学通路 [1] 研究数据与结果 - 研究对象为124,001名无物质滥用史的2型糖尿病患者，在服用GLP-1药物后的三年内，其发生新物质使用障碍的几率比服用SGLT-2抑制剂的400,816名类似患者低14% [1] - 具体而言，GLP-1药物使新发酒精使用障碍的几率降低18%，大麻使用障碍降低14%，可卡因使用障碍降低20%，尼古丁使用障碍降低26%，阿片类药物使用障碍降低25% [1] - 在81,617名已有物质使用障碍的患者中，使用GLP-1药物者在未来三年内与成瘾相关的急诊就诊几率降低31%，住院率降低26%，死亡率降低50%，药物过量率降低39%，自杀意念或企图降低25% [1] 作用机制与未来研究 - GLP-1药物通过与大脑中负责动机和奖赏信号的中脑边缘系统中的GLP-1受体结合，可能通过抑制对食物或药物的渴望来发挥作用 [1] - 研究人员目前尚不清楚当人们长期服药后，这种效应是否会持续，或者大脑是否会适应并减弱GLP-1的效果 [1] - 美国退伍军人事务部正计划开展一项大型传统临床试验，测试Ozempic和Wegovy的主要成分司美格鲁肽对患有酒精使用障碍的退伍军人的疗效 [1] 行业与公司影响 - 研究涉及的主要GLP-1药物包括礼来公司（Eli Lilly）的Trulicity和Mounjaro，以及诺和诺德公司（Novo Nordisk）的Victoza和Ozempic [1] - 研究中用作对照的药物是SGLT-2抑制剂，包括勃林格殷格翰公司的Jardiance和阿斯利康公司（AstraZeneca）的Farxiga [1] - 伴随研究的社论指出，对于同时患有（或有风险患上）物质使用障碍的2型糖尿病患者，当GLP-1受体激动剂因心脏代谢原因在临床上适用时，其对物质相关结果的潜在益处可成为共同决策中的一个额外考量因素 [1]