文章核心观点 - 康奈尔大学研究团队开发了一种新型膜去稳定化两性离子可电离脂质 用于优化mRNA-LNP癌症疫苗 该技术能同时解决mRNA表达受限和炎症反应两大关键挑战 实现高肿瘤抗原表达和低炎症反应原性 [2][3][4] 技术原理与特征 - 新型脂质的关键结构特征包括：吡啶基羧基甜菜碱两性离子头基、可生物降解的多尾烷基链以及叔胺连接基 [6] - 其PyCB头基可形成两性离子-水复合物 在pH低于6.8时质子化带正电 这一特性使其在生理pH下生物相容性好 同时能在内体中实现强质子化 [6] - 该脂质通过与叔胺及尾部结构协同作用 可实现更早且更高效的mRNA释放 [6] 性能与优势 - 将该脂质加入商用mRNA疫苗的LNP制剂后 能显著提升淋巴结内抗原呈递细胞的mRNA表达水平 从而增强细胞毒性T细胞的活化 [7] - 由于两性离子特性 含此类脂质的纳米颗粒在注射部位表现出炎症反应减轻和中性粒细胞浸润减少的优势 [7] - 该脂质能与现有靶向纳米颗粒制剂兼容 可进一步优化mRNA的递送效率 [7]

文章核心观点 - 复旦大学团队开发了一种名为OncoLRC的新型单组分脂质-mRNA复合物递送系统 该系统能够高效、选择性地将mRNA疫苗递送至脾脏抗原呈递细胞 并激活强大的抗肿瘤免疫反应 为下一代mRNA癌症疫苗的开发提供了潜力巨大的全新平台 [2][3][11] mRNA癌症疫苗的技术背景与挑战 - mRNA疫苗在预防COVID-19方面取得成功 推动了其在癌症治疗领域的发展 成为激发特异性抗肿瘤免疫反应的有前景策略 [2] - 成功的关键在于将编码抗原的mRNA有效递送至淋巴器官中的抗原呈递细胞 以激发强大的细胞和体液免疫 但这仍面临重大挑战 [2] - 目前最先进的脂质纳米颗粒递送系统存在显著局限性 即全身给药后易在肝脏中积聚 而非靶向脾脏 [4] - 传统的LNP是由四种成分组成的复杂配方 配方复杂是其另一个问题 [4] OncoLRC递送系统的技术突破 - OncoLRC是一种经过理性设计的、脾脏趋向性的单组分脂质-mRNA复合物 突破了传统LNP组分复杂和肝脏累积的局限 [3][4][11] - 该系统以二甲胺类脂分子H2T7为核心候选成分 并通过“四步优化法”逐步简化制剂 [5] - OncoLRC实现了近乎专一的脾脏靶向mRNA递送 效果优于传统四组分LNP配方 静脉注射后 mRNA几乎完全在脾脏抗原呈递细胞中表达 [6] - 其脾脏递送机制主要通过巨胞饮作用介导 [9] - 该系统的脂质与mRNA重量比为1.5:1 远低于标准LNP典型的10:1比例 [8] OncoLRC系统的临床前效果 - 使用OncoLRC递送卵清蛋白mRNA 可促进树突状细胞的成熟和活化 从而引发强烈的抗原特异性免疫反应 [8] - OncoLRC还能增强内源性细胞因子（如IL-12）的分泌 进一步刺激T细胞的活化和细胞毒性活性 [9] - 在B16F10-OVA冷肿瘤模型中 OncoLRC表现出强大的预防性抗肿瘤功效 [9] - 当OncoLRC与免疫检查点阻断疗法联合使用时 能产生显著的协同效应 从而有效抑制肿瘤生长 [9]

研究背景与核心发现 - 从头起源基因（de novo gene）是从非编码区域演化而来的新基因，缺乏母基因模板，在人类特有性状及疾病易感性中可能起潜在作用 [2] - 研究团队通过分析120种哺乳动物基因组、1900个人类转录组和翻译组数据及1亿多条蛋白质谱数据，确定了37个仅存在于人类及近亲猿类的从头起源基因 [5] - 这些基因在肿瘤中表达普遍上调，时空表达范围扩大，57.1%的基因缺失会抑制肿瘤细胞增殖 [5][7] 关键基因与机制 - ELFN1-AS1和TYMSOS是两个仅在人类中存在的从头起源基因，在早期发育中特异性表达，但在肿瘤中被重新激活 [5] - 染色体外环状DNA（ecDNA）扩增可能促进这些基因在肿瘤中的表达扩展 [5] - 此前研究显示部分从头起源基因可促进神经祖细胞增殖，参与塑造人类更大的大脑和更强的认知能力 [5] 治疗应用与验证 - 针对ELFN1-AS1和TYMSOS开发的mRNA疫苗能表达蛋白作为新抗原，激活抗肿瘤免疫反应 [6] - 人源化小鼠模型中，mRNA疫苗显著抑制肿瘤生长，并能诱导患者来源免疫细胞的特异性应答 [6][9] - 研究首次将演化基因组学与癌症医学连接，为癌症免疫治疗提供新靶点 [3][9] 研究意义与创新 - 揭示了人类特有新基因的双重作用：促进大脑发育与认知能力，同时具有促癌特性 [9] - 通过系统性演化分析明确了37个基因的轨迹，为癌症机制研究提供新视角 [5][7] - mRNA疫苗的临床前验证展现了转化潜力，拓展了癌症免疫治疗策略 [6][9]