研究背景 - 剑桥大学研究团队在Nature Human Behaviour发表关于青少年心理健康与社交媒体使用的研究[2] - 研究基于英国NHS 2017年对3340名11-19岁青少年的调查数据[2] - 16%的参与者至少有一种心理健康问题[2] 研究分组 - 8%参与者有"内化"型问题(抑郁/焦虑)[3] - 3%参与者有"外化"型问题(注意力缺陷多动障碍)[3] 主要发现 - 有心理健康问题的青少年日均社交媒体使用时间比同龄人多50分钟[3] - 内化型问题青少年更容易进行网络社交比较[3] - 内化型问题青少年更易受网络反馈流量(点赞/转发/评论)影响[3] - 内化型问题青少年更少在社交媒体坦白真实感受[3] - 有心理健康问题青少年更难控制社交媒体使用时间[3] 研究意义 - 研究提示家长需特别关注焦虑/抑郁倾向青少年的社交媒体使用[3]

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 T 细胞 根据其表面的 T 细胞受体 （TCR） 可分为 αβ T 细胞 和 γδ T 细胞 ， αβ T 细胞的激活依赖于通 过 αβ T 细胞受体识别由主要组织相容性复合体 （MHC） 或 MHC 样分子呈递的抗原肽，γδ T 细胞则对 多种非肽类二磷酸代谢物，即所谓的 磷酸抗原 （ Phosphoantigen，pAg） 作出反应。γδ T 细胞对 pAg 的识别不依赖于 MHC。 Vγ9Vδ2 T 细胞 是人类循环 γδ T 细胞中数量最多的亚群。Vγ9Vδ2 T 细胞通过产生细胞毒性反应和细胞因 子反应以及调节靶细胞的吞噬作用，在对微生物感染和细胞肿瘤发生的免疫反应中发挥着关键作用。 Vγ9Vδ2 T 细胞通过 Vγ9Vδ2 TCR 识别肿瘤和微生物产生的 胞内 pAg 诱导组装 嗜乳脂蛋白 （Butyrophilin，BTN） 受体复合物 （包括BTN2A1、BTN3A1、BTN3A2和BTN3A） 激活免疫反应，这 种"inside-out" （由内而外） 的免疫激活是 Vγ9Vδ2 T细胞 所特有的。BTN 家族蛋白通过胞内 B30.2 结 构域感知 pAg 并通过 ...

公司概况 - NewLimit是一家专注于抗衰老生物技术的公司，成立于2022年，由谷歌风投合伙人Blake Byers博士、Coinbase联合创始人Brian Armstrong和表观遗传重编程专家Jacob Kimmel博士共同创立 [2] - 公司已完成1.5亿美元融资，最新B轮融资1.3亿美元，由凯鹏华盈领投，估值提升至8.1亿美元 [2] - 公司联合创始人Jacob Kimmel博士曾在谷歌旗下抗衰老公司Calico Life Sciences担任首席研究员，领导表观遗传重编程研究 [6] 技术平台 - 核心技术为表观遗传重编程，通过重编程衰老细胞的表观基因组来恢复年轻功能 [3] - 采用单细胞基因组学、表观遗传编辑、机器学习和高通量功能检测等前沿技术 [3] - 先导药物通过脂质纳米颗粒(LNP)递送mRNA至肝细胞，编码转录因子以逆转细胞衰老 [7] - 技术受诺贝尔奖得主山中伸弥研究的启发，利用功能基因组学和机器学习模型测试数千种重编程干预措施 [7] 研发管线 - 首批研发项目针对肝脏、免疫系统和血管系统的年轻功能恢复 [3] - 主推临床前项目为治疗酒精相关肝病的肝脏再生mRNA疗法，计划未来几年进入临床试验 [3][7] - 给药方案拟采用每三周一次的静脉注射，参考Alnylam公司的siRNA药物Onpattro [7] 发展战略 - 短期目标：研发治疗衰老相关疾病的表观遗传重编程药物 [3] - 长期愿景：大幅延长人类健康寿命(Health Span) [3][8] - 计划效仿GLP-1类药物扩展路径，从酒精相关肝病逐步拓宽至代谢综合征等更广泛适应症 [4][7] 行业趋势 - 延长"健康寿命"日益受到关注，Flagship Pioneering上月推出类似公司Etiome，获5000万美元融资 [8]

核心观点 - 陈列平教授发现PD-L1分子并揭示其与PD-1通路在肿瘤免疫逃逸中的作用，开创了"解除免疫刹车"的治疗策略，推动全球十余种PD-1/PD-L1抑制剂上市，覆盖70余种癌症，成为癌症治疗领域的里程碑药物[1][6][8] - 该发现解决了癌症免疫治疗的长期悖论，使晚期实体瘤患者生存期显著延长，标志着免疫治疗从边缘领域跃升为肿瘤学支柱[1][8] - 研究从基础发现到临床转化形成完整链条，重塑了现代癌症治疗范式，并持续推动新一代免疫疗法的探索[7][8][10] 癌症免疫治疗历史困境 - 20世纪90年代末至21世纪初，癌症疫苗和细胞因子治疗等主要疗法在临床试验中屡屡受挫，尤其是针对占人类癌症90%的实体瘤[3] - 临床前数据与临床试验结果脱节，免疫反应与肿瘤生长抑制之间缺乏明确关联，构成癌症免疫治疗的核心困境[3] - 当时学界观点两极分化：一派认为免疫策略存在根本缺陷，另一派主张需要更强劲的免疫刺激[3] 理论突破与假说提出 - 陈列平提出第三种可能：免疫应答足够强大但在肿瘤部位被主动抑制，肿瘤微环境可能构筑屏障阻止免疫攻击[3] - 受达尔文进化论启发，认为肿瘤早期免疫压力可能筛选出具有逃逸能力的克隆，免疫抑制蛋白(如PD-L1)的过表达可能在免疫压力下占据主导[4] - 提出适应性耐药假说：肿瘤浸润T细胞分泌IFNγ诱导肿瘤细胞上调PD-L1，后者通过PD-1受体抑制T细胞活性，形成负反馈回路[5] 关键科学发现 - 1997年在梅奥实验室通过EST技术首次克隆B7-H1(后命名为PD-L1)，1999年证实其抑制T细胞免疫的功能[4] - 发现多种癌组织过度表达PD-L1蛋白而正常组织罕见表达，该免疫组化检测后来发展为恶性肿瘤的临床预测生物标志物标准[5] - 2002年开发靶向PD-L1和PD-1的单克隆抗体，在动物模型和细胞培养系统中展现增强肿瘤免疫的潜力[5] 临床转化与产业应用 - 初期遭遇冷遇，2000年首个产业合作两年内夭折，2004年与Medarex公司达成协议开启临床转化之路[6] - 全球已开发十余种PD-1/PD-L1抑制剂，获批适应症覆盖70余种癌症，在常见实体瘤中挽救了数百万生命[6] - 将肿瘤微环境确立为免疫治疗靶点开发的核心领域，启发后续CTLA-4、TIM-3等免疫检查点的研究[10] 领域影响与范式革新 - 从根本上重塑现代癌症治疗，彰显肿瘤微环境作为免疫治疗靶点发现宝库的价值[6] - 通过从基因克隆到药物开发的完整链条，证明基础研究驱动临床突破的可行性，重塑癌症治疗研发模式[10] - 开创的"解除免疫刹车"策略持续推动新一代免疫疗法的探索，标志着免疫治疗从边缘领域跃升为肿瘤学支柱[8][10]

mRNA修饰与降解机制 - m6A是mRNA中最常见的化学修饰，通过包含METTL3和METTL14的甲基转移酶合成，主要功能是促进mRNA降解，从而维持关键调控因子mRNA的低水平[2] - 细胞应激反应依赖于m6A-mRNA编码的蛋白质，如代谢调控因子、DNA修复蛋白和自噬蛋白，这些mRNA在应激期间水平上升[3] - m6A通过引发核糖体停滞和碰撞启动mRNA降解，停滞时间比普通密码子长3倍（0.5秒），降解效率提升70%[4][6] YTHDF蛋白的作用 - 核糖体碰撞形成特殊结构界面，吸引YTHDF蛋白，其与碰撞核糖体的结合强度比普通m6A位点高2.3倍[8] - 核糖体碰撞使YTHDF对3'UTR区域的m6A识别效率提升40%，动态调节下，氨基酸缺乏时m6A-mRNA半衰期延长3-5倍[8] 细胞应激反应调控 - 细胞在压力应激状态（如氨基酸缺乏）下暂停m6A介导的mRNA降解，允许应激反应mRNA积累以产生恢复性蛋白质[4] - 该机制使细胞能快速调整基因表达谱，营养充足时清理非必需基因mRNA，应激时保留自噬、DNA修复等关键生存基因mRNA[11] 疾病治疗潜在应用 - 抑制ASCC3解旋酶可延长核糖体碰撞，增强m6A-mRNA降解，或用于清除癌细胞促生存基因[13] - 营养应激时m6A调控的基因网络与肿瘤微环境适应相关，阿尔茨海默病患者脑组织存在异常m6A积累，调控通路可能延缓神经退化[13][14] 研究突破与意义 - 研究首次揭示m6A通过核糖体停滞和碰撞启动mRNA降解的机制，架起表观遗传修饰与翻译调控的桥梁[4][14] - 发现核糖体不仅合成蛋白质，还作为m6A修饰传感器启动靶向降解，为癌症治疗和抗衰老研究提供新思路[4][6]

肌酸转运蛋白CRT的结构与功能研究 - 肌酸（creatine）是人体能量代谢的核心分子，在肌肉和脑组织中作为"能量缓冲剂"，尤其在高强度神经元活动中快速补充ATP以维持大脑功能 [2] - 肌酸转运蛋白CRT（SLC6A8）负责将肌酸转运至细胞内，其遗传突变会导致X连锁肌酸转运蛋白缺陷（CTD），表现为智力障碍、癫痫、自闭症等神经发育异常 [2] - 化合物RGX-202通过竞争性抑制CRT功能，已进入II期临床试验用于诱导肿瘤细胞凋亡并抑制结直肠癌生长 [2] CRT的分子机制解析 - 研究首次报道人源CRT在apo状态、底物结合状态及抑制剂RGX-202结合状态下的冷冻电镜结构，结合分子动力学模拟揭示构象变化机制 [3][5] - 肌酸转运过程分为三步：向外开放构象结合→Na+/Cl-介导的向内封闭构象→内向开放构象释放至胞质，Cl-在整个过程中保持保守位置 [5] - 抑制剂RGX-202直接竞争肌酸结合位点阻断CRT功能，结构研究为CTD治疗药物开发提供原子层面理论依据 [5][6] 研究团队与资助 - 中国科学院上海有机化学研究所、北京大学定量生物学中心及上海科技大学联合完成，研究成果发表于《Cell Discovery》 [6] - 工作获得上海市基础研究、上海市老龄化研究重点实验室和上海浦江计划资助 [6]

抗生素耐药性问题 - 抗生素过度使用导致耐药病原菌感染增多 已成为全球性严重问题 耐药性使感染难以治疗且可能危及生命 [1] - 新型抗生素研发面临成本高昂和耗时漫长等挑战 [1] 抗菌肽(AMP)特性 - 抗菌肽具有广谱抗菌能力 与传统抗生素相比诱导细菌耐药性可能性更低 免疫调节作用和降解性更优 [1] - 抗菌肽存在抗菌效果较慢 易被生物降解 非选择性毒性及序列复杂等局限性 [1] 新型超声敏感抗菌肽研究 - 研究团队开发基于二苯丙氨酸(FF)的超声敏感广谱抗菌肽 在超声照射下可激活产生活性氧 扰乱细菌电子传递链 增强膜穿透作用 有效清除耐药菌 [2] - 该抗菌肽对临床分离的耐甲氧西林细菌(如金黄色葡萄球菌等)抗菌效率>99% 仅需15分钟超声照射且毒性极低 [5] - 在山羊难治性椎间盘感染模型中 该抗菌肽(FFRK8)治疗效果超过强效抗生素万古霉素 [7] 抗菌肽技术突破 - 传统抗菌肽存在短链活性弱/长链合成复杂 非氨基酸基团安全性担忧 溶血风险及病灶停留时间短等问题 [4] - 新型超声激活抗菌肽通过压电效应产生活性氧 扰乱细菌代谢 增强膜穿透 实现MRSA高效清除 [6] - 该技术改变了抗菌肽传统用法 显著提升抗菌能力 尤其适用于深部血管分布不良的感染治疗 [9] 研究团队与发表 - 华中科技大学团队在Nature Biomedical Engineering发表相关研究 期刊同期配发专题评论文章 [9]

CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的突破 - CAR-T细胞疗法在血液系统癌症中效果显著，但在实体瘤中效果有限且反应不持久，主要受限于肿瘤微环境(TME)的低氧、营养匮乏和抗原刺激导致的代谢损害[1] - 实体瘤微环境中Foxp3能赋予调节性T细胞(Treg)代谢优势，这为改善CAR-T细胞功能提供了新思路[1] Foxp3对CAR-T细胞代谢的重编程机制 - Foxp3通过非转录依赖的线粒体动态调控机制重塑CAR-T细胞代谢表型，使其获得突破实体瘤微环境限制的生存优势[2] - CAR-T Foxp3细胞表现出代谢重编程特征：有氧糖酵解和氧化磷酸化水平下降，脂质代谢上升，这种转变由Foxp3与Drp1相互作用驱动[5] - 代谢重编程后的CAR-T Foxp3细胞未获得Treg的免疫抑制功能，反而表现出更强的抗肿瘤效力和更低的耗竭标志物表达[5] CAR-T Foxp3细胞的治疗效果验证 - 人源化小鼠模型证实CAR-T Foxp3细胞具有强大抗肿瘤效果且无免疫抑制作用[6] - 该研究确立了通过代谢重编程增强CAR-T细胞在恶劣肿瘤微环境中适应性的新策略，同时保持治疗效果[9] T细胞亚群代谢差异的科学基础 - 初始T细胞(Tn)依赖氧化磷酸化，效应T细胞(Teff)转为有氧糖酵解，而Treg特征为脂质代谢增强且有氧糖酵解/氧化磷酸化减弱[4] - Treg独特的代谢模式使其能在肿瘤微环境中长期存活，Foxp3是调节Treg代谢的关键因子[4]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 神经系统疾病 一直是全球健康损失的主要原因，然而在中国，神经系统疾病造成的负担仍鲜为人知。 2025 年 5 月 1 日，首都医科大学宣武医院 郝峻巍 教授团队与中国疾控中心 周脉耕 研究员团队合作，在 Cell 子刊 Med 上发表了题为： Burden of neurological disorders in China and its provinces, 1990–2021: Findings from the global burden of disease study 2021 的研究论文。 该研究全面考察了中国及其各省神经系统疾病负担的分布情况和变化趋势。结果显示，神经障碍广泛影响着中国各年龄段的人群，对老年人的影响尤为严重，人 口老龄化是导致神经系统疾病患病率大幅上升和健康损失加剧的主要因素。各省在神经系统疾病负担方面的差异与社会经济发展水平相关。 研究团队评估了 1990-2021 年间 16 种神经系统疾病按年龄、性别和省份划分的疾病负担估计值，包括患病率、死亡率、伤残调整生命年 （DALY） 、生命损失年 （YLL） 和伤残生存年 （YLD） ，并 ...

CCR5基因的发现与功能 - 1996年邓宏魁团队首次发现CCR5基因是HIV-1病毒入侵细胞的受体 [2] - 携带CCR5delta32纯合突变（32个碱基缺失）的个体对HIV-1感染具有抵抗力，约1%白种人携带此突变 [2] - 2007年"柏林病人"通过CCR5delta32纯合突变供体的骨髓移植实现艾滋病治愈 [3] CCR5delta32的起源与演化 - 2025年Cell研究通过分析934具古代遗骸和2504个现代基因组，揭示该突变约6700年前起源于西伯利亚草原游牧族群 [4][6] - 突变存在于颜那亚人遗骸（4700年前），并属于一个包含84个突变的古老基因组合（Haplotype B） [8][9] - 在距今8000-2000年间经历强烈自然选择，频率在北欧达0.10-0.16，南欧低于0.08，非洲/东亚原住民中未发现 [6][11] 基因编辑与医学伦理争议 - 2018年贺建奎"CRISPR Baby"事件尝试通过基因编辑引入CCR5delta32突变，引发全球伦理争议 [3] - CCR5delta32突变与阿尔茨海默病、糖尿病等多种疾病相关，单纯编辑可能破坏其他遗传元件协同作用 [13] 研究意义与未来方向 - 古DNA技术揭示了CCR5delta32在免疫系统中的多重角色，为艾滋病以外的疾病治疗提供新思路 [13] - 突变通过大航海时代传播至拉丁美洲，非洲族群中发现的相似片段显示抗病基因库的复杂演化网络 [11][13]