文章核心观点 - 一项发表于《Science》杂志的新研究揭示了一条通过大脑神经元纤毛调控食欲的未知信号通路，为开发全新的抗肥胖策略提供了潜在靶点 [6] - 研究团队利用AMM（自动减数分裂定位）技术锁定Gpr45基因，发现其缺失会导致小鼠肥胖，并阐明了GPR45蛋白在纤毛内激活MC4R信号通路以调控食欲的具体机制 [7][8][9] - 针对GPR45活性的药物开发有望成为适用于更广泛肥胖患者的新治疗方向，可能单独使用或与现有药物联用 [7][9] 研究背景与意义 - 肥胖症已影响约40%的美国成年人和全球超过10亿人口，凸显了该研究的重大公共卫生意义 [6] - 近年来减肥药物在体重控制及心血管、血糖等代谢指标管理方面展现出显著益处，新研究为行业带来了新的突破口 [7] 研究方法与技术 - 研究采用AMM（自动减数分裂定位）这一结合遗传学与机器学习的新技术，能高效定位导致特定表型（如肥胖）的基因突变 [8] - 团队开发了Candidate Explorer软件，整合67项遗传特征为突变与表型关联生成概率评分，并结合CRISPR基因编辑技术验证了Gpr45基因的功能 [8] 关键研究发现 - 锁定Gpr45基因，无论自然突变或CRISPR敲除该基因，小鼠在普通饮食下均出现肥胖，且在六周龄时即因进食量显著增加而出现异常体重增长 [8] - GPR45蛋白在下丘脑神经元的初级纤毛中高度表达，并充当转运体将Gαs蛋白运至纤毛内以激活MC4R信号通路；GPR45缺失将导致此通路失效，引发暴饮暴食 [9] 未来应用前景 - 现有针对MC4R的药物仅适用于罕见基因变异引发的肥胖，因存在多组织表达带来的不可控风险，未能惠及广大患者 [9] - 未来可开发增强GPR45活性的药物，为更广泛的肥胖患者群体提供新的治疗希望，并可能实现与现有减重药物的联合应用 [7][9]

研究背景与意义 - 全球肥胖问题持续加剧，中国超重及肥胖人群已突破6.1亿大关[4] - 低碳水化合物饮食与限时进食模式因其显著减重效果备受科研界关注，但传统研究多依赖膳食指导，存在依从性差、长期效果不明确等局限[7] - 研究首次在严格供餐模式下证实，优化碳水质量+限时进食可在热量限制基础上带来额外代谢获益，并揭示肠道菌群的关键调控作用[13] 研究方法设计 - 研究采用12周严格控制的随机对照试验，纳入96名超重或肥胖者，全程采用标准化供餐模式确保干预精准执行[7] - 参与者分为四组：普通限热量组（对照组）、健康低碳水组（碳水30%）、限时进食组（10小时进食窗口）、以及"低碳水+限时饮食"联合组，所有组别均减少25%热量摄入[7] - 干预结束后进行了28周随访，以评估长期效果[7] 减重与体脂关键发现 - 12周后所有参与者平均减重3.53公斤（约5%），但健康低碳水组和限时饮食组在相同热量限制下仍表现出额外减重效果，且联合干预效果最佳[8] - 健康低碳水组减脂效果突出（3.37公斤 vs 对照组的2.44公斤），而限时饮食虽降低体脂（3.13公斤），但也伴随更多肌肉流失（0.58公斤 vs 0.09公斤）[8] - 随访28周后，健康低碳水组的体脂减少仍显著维持0.85公斤，表明其代谢调节具有持久性[9][14] 代谢指标改善 - 血压、总胆固醇、肝肾功能均显著改善[10] - 虽然空腹血糖变化不显著，但持续血糖监测显示全天血糖水平明显下降，提示血糖波动更平稳[11] 肠道菌群与代谢物变化 - 健康低碳水饮食抑制了肠道菌群的氨基酸合成功能，降低粪便支链氨基酸（与胰岛素抵抗相关），并提升不饱和脂肪酸水平[12] - 限时饮食则促进短链脂肪酸产生菌（如狄氏副拟杆菌）增殖，提高吲哚乙酸和脱氧胆酸浓度，可能影响能量代谢和炎症调控[12] - 健康型低碳水膳食对肠道微生物功能的调控作用在干预结束后依然持续存在，粪便中与代谢紊乱相关的邻苯二甲酸水平也保持较低状态[14] 技术创新与应用前景 - 研究团队通过先进机器学习技术，成功鉴定出与减重效果高度相关的生物标志物组合，并开发出具有临床应用前景的预测模型（已获国家发明专利保护，专利号CN202411331775.7）[5] - 这一突破性发现将推动个性化营养干预方案的革新，为肥胖、糖尿病等代谢疾病的防治开辟新路径，也为精准营养干预策略奠定了重要理论基础[5][13]

核心观点 - 进食时间受基因显著影响，但提前主要热量摄入时间可改善血糖代谢并降低2型糖尿病风险 [5][8][16] 生物钟与代谢关系 - 人体生物钟是代谢系统的关键调控因素，直接影响血糖代谢和糖尿病风险 [9] - 晚进食导致胰岛素敏感性下降、空腹胰岛素水平升高及胰岛素抵抗加剧 [11] - 即使排除睡眠和年龄等混杂因素，晚进食仍与更高BMI和腰围相关 [11] 遗传因素研究 - 第一餐进食时间的遗传性高达59.2%，热量摄入高峰时间遗传性为34.5% [15] - 睡眠时间遗传性超过50%，解释了个体对进食时间偏好差异的生物学基础 [15] - 基因主导的进食节律使群体统一饮食方案可能失效，需个性化定制 [18] 进食时间调整的临床价值 - 将每日主餐提前3小时可显著改善胰岛素敏感性和血糖控制 [14][16] - 每推迟1小时进食，血糖波动风险激增 [11] - 通过调整进食时间打破"肥胖-高血糖"恶性循环，为糖尿病预防提供新思路 [11][16] 研究方法与局限 - 研究基于92对双胞胎的5天饮食记录和葡萄糖耐量测试数据 [10] - 当前数据依赖受试者自述，存在记忆误差，且样本以健康年轻人为主 [18] - 未来需结合可穿戴设备实现实时代谢监测以优化方案 [18]

文章核心观点 - 能量消耗机制在体重管理中的重要性可能超过单纯抑制食欲，为肥胖治疗提供了新方向[6][7][8] - 交感神经释放的外周神经肽Y（NPY）能够维持产热脂肪组织功能，将能量转化为热量消耗，实现不影响食欲的抗肥胖效果[7][11][14] - 针对能量消耗途径的精准调控，例如通过激活促进脂肪燃烧的交感神经元，有望成为未来肥胖治疗的新策略，无需限制食物摄入[8][16] 肥胖治疗现状与挑战 - 主流减肥方法多以抑制食欲为核心，但会导致身体自动降低能量消耗，造成体重反复反弹[7] - 即使是目前流行的GLP-1类减肥药（如司美格鲁肽），停药后体重回升依然十分常见[7] - 控制饮食对减肥有帮助，但获得更持久效果需要提高能量消耗，在某些肥胖类型中能量消耗的作用甚至超过能量摄入[7] 神经肽Y（NPY）的双重作用机制 - 脑内NPY能显著促进食欲，而外周交感神经源性NPY在体重调控上起着完全相反的作用[11][14] - 外周NPY由交感神经释放，能够促进特定祖细胞增殖，这些细胞最终发育为能燃烧脂肪的特殊脂肪细胞[11] - 缺乏交感神经NPY会导致棕色脂肪向白色脂肪转变，降低产热能力，增加肥胖风险，且并非由于进食量增加所致[12][14] 研究成果与实验发现 - 研究通过专门去除交感神经元内的NPY（保留大脑NPY）的小鼠模型展开实验[11] - 缺乏由交感神经递送至血管的NPY，小鼠会因产热能力下降和能量消耗减少而肥胖，与进食量无关[12] - 随着肥胖进展，产生NPY的交感神经会逐渐退化，这一机制可能适用于其他肥胖类型[14] 未来应用与行业意义 - 激活促进脂肪燃烧的交感神经元，有望为肥胖治疗带来全新突破，无需一味节食也能实现健康减重[16] - 针对能量消耗途径的精准调控代表了肥胖治疗的新方向，可能改变传统依赖抑制食欲的策略[8][16] - 该发现强调了能量消耗在体重管理中的关键地位，提示并非所有肥胖都归咎于暴饮暴食[16]

行业核心观点 - AI制药行业正迎来其"GPT时刻"，生物医药的底层研发范式从海量筛选、经验至上转向理性设计、从头创造 [6][7] - 生成式AI具备"从头设计"能力，能设计自然界不存在的蛋白质、针对难成药靶点，有望攻克顽疾 [8][13] - 未来一到三年内，AI制药领域预计将发生翻天覆地的变化，创新药与AI的结合将带来颠覆性事件 [8] 近期重大交易动态 - 2025年3月至8月期间，中国AI制药公司完成多笔高额海外授权交易，总金额达数十亿美金 [6] - 元思生肽与阿斯利康交易：首付款7500万美元，潜在里程碑及销售分成总额达34亿美元，涉及Synova™平台使用权及慢病大环肽口服药物联合开发 [7] - 华深智药海外子公司与赛诺菲交易：首付款1.25亿美元，潜在总额17.2亿美元，涉及两款双特异性抗体，适应症为自身免疫/炎症性肠病 [7] - 晶泰科技与Dove Tree交易：首付款5100万美元，潜在总额58.9亿美元，涉及多款临床前/早期的大分子与小分子创新药资产 [7] - 石药集团与阿斯利康交易：首付款1.1亿美元，潜在总额53亿美元，基于石药AI平台共同发现口服小分子候选药物 [7] 技术范式变革 - 新一波AI浪潮源于主流AGI技术进步的能力外溢，AlphaFold 2验证了Transformer架构在理解"生命语言"方面的有效性，两年内预测了超过2亿个蛋白质结构，而此前60年人类仅学习了约20万个 [10] - Diffusion模型被引入生物学，使全新蛋白质设计的成功率有了数量级的飞跃 [11] - AlphaFold 3演进到能处理蛋白质、核酸和小分子间复杂的全原子级相互作用，具备更强泛化能力 [11] - Chai-2等模型数据显示，针对特定靶点生成候选抗体的命中率显著高于传统方法，从过去需筛选百万级到亿级分子库才能发现几个阳性分子，转变为在几十条序列中就可能出现hits [11] - 传统抗体药物研发需3年时间、500万美元，AI模型可在几小时内完成分子发现，并在两周内通过湿实验验证 [12] 对产业链的影响 - AI有望重新激活因缺乏苗头化合物而无法推进的"难成药"靶点研发，从"有什么筛什么"转向"要什么造什么" [13] - AI将大幅缩短临床前药物研发周期，对肿瘤、自免、代谢等领域适应症均有利好，未来如司美格鲁肽类的"神药"出现频次将大大提高 [14] - 具有AI能力的biotech将成为跨国药企的"分子设计中心"和"算力中心"，负责前端药物发现，跨国药企则负责后期临床试验和商业化，通过BD授权、合作研发等模式共分蛋糕 [14] - 传统的、依赖大规模动物模型的药物筛选平台商业价值将受到冲击 [14] 主要参与者类型 - 第一类为拥有充足资本和算力的科技巨头，如Google、Meta、Xaira、字节跳动，致力于打造基础生物大模型并定义行业标准 [15] - 第二类为顶尖AI大模型与生物计算科学家领衔的创业团队，能进行算法"无人区"探索，为药企提供平台服务或自研管线，例如百图生科、华深智药等 [15] - 第三类为利用AI研发新药的"传统正规军"，不追求自研基础模型，而是结合自身洞察与AI开源模型及湿实验能力加速特定疾病药物研发 [15] 核心竞争力与产业化路径 - 评估AI制药公司核心竞争力的关键是其对模型的理解、修改及演进能力，依赖微调的开源模型可能仅达"80分"，但解决复杂真实问题需要接近"99分"的极致算法 [16] - 自研基础生物模型成本高昂，数据获取成本比大语言模型更高，国内曾有企业投入数千万元合成测试上万条AI生成抗体序列，但数据规模仍远不足以进入高效提升区间 [16] - 未来能够快速、海量产出高质量生物实验数据的团队更可能拥有高性能AI模型，自动化、高通量实验在AI时代的作用是高效产生结构化、可迭代数据以服务模型训练 [16] - AI制药的产业化路径最终需交付有价值的药物分子，并在BD体系中获得买方认可，未来所有新药研发公司都会使用AI，但依赖程度不同 [17]

司美格鲁肽口服制剂优势 - 口服制剂依从性高 免去注射步骤 减少对针头的恐惧和自我注射不便 长期注射易引起脂肪硬结和淤青[5] - 口服版更便利且易保存 仅需常温存储 而针剂需冷链存储和运输 不方便且易引发二次污染[6] - 口服剂量易于调整 可随时暂停服用以应对副反应或商务应酬 而针剂一旦注射则无法调整剂量[6] - 每日口服相较于一周一针 胃肠道反应持续时间短 药效更稳定[6] 司美格鲁肽适用人群与注意事项 - 有低血糖多次发作史者需先咨询医生确认原因 再评估是否可用 单独使用司美格鲁肽不会导致低血糖[7] - 建议在怀孕前两个月停止使用司美格鲁肽 以避免对胎儿可能产生的影响[8] - 肥胖但血糖正常者使用司美格鲁肽通常不会引起低血糖 因其降糖作用具有葡萄糖依赖性[15][16] - 轻度 中度或重度肾损害患者无需调整剂量 但不推荐终末期肾病患者使用[21] 司美格鲁肽作用机理与效果 - 减肥原理是通过延迟胃排空和降低食欲 GLP-1受体激动剂作用于大脑食欲调节中枢抑制食欲 并作用于胃抑制排空提高饱腹感[10] - 见效时间因人而异 在剂量得当下有人一周有人一月见效 一般一个月可减重5%到8%[13] - 无论体重减轻如何 司美格鲁肽能在至少四年治疗中对超重和肥胖患者的心血管产生显著益处[14] 司美格鲁肽用法与剂量管理 - 原先使用针剂者 无论用于治疗糖尿病或减重 都建议从7mg口服剂量开始 而非14mg[11] - 建议每天第一餐前空腹服用 而非睡前 因睡前服用胃里食物可能影响药物吸收 且不适反应可能影响睡眠[12] - 达到目标体重后 可通过使用较低剂量司美格鲁肽结合健康饮食和生活习惯来维持体重 并可减少戒断作用[17] - 未达到目标体重者 可通过长期服用司美格鲁肽来达到减重目的[18] 针剂与口服制剂的转换与耐药性 - 针剂效果欠佳可能与体内GLP-1受体消耗有关 口服通过胃肠道吸收开辟新路径 耐药性更少[19] - 对针剂耐药的人群改用口服后往往仍有不错减重效果 国内外经验表明针剂效果不佳后改为口服是较好对策[19][20] 司美格鲁肽的其他潜在益处 - 除降糖减重外 司美格鲁肽可有效缓解睡眠呼吸暂停 高血压 非酒精性脂肪肝 多囊卵巢综合征[22] - 该药物还可预防阿尔茨海默氏病和心血管疾病 例如中风和心脏衰竭[22]

运动疲劳机制研究 - 江南大学最新研究颠覆传统认知，发现肠道菌群生态失衡通过影响色氨酸代谢通路导致大脑多巴胺分泌不足，从而削弱运动欲望[4] - 运动疲劳分为中枢疲劳和外周疲劳，中枢疲劳表现为大脑指挥肌肉效率下降，外周疲劳表现为肌肉能量耗尽、代谢废物堆积和肌纤维损伤[6][7] - 色氨酸作为必需氨基酸，90%通过犬尿氨酸通路代谢，该通路分为神经保护作用（产生犬尿酸KYNA）和神经毒性作用（产生3-HK和QA），在调节中枢疲劳中发挥关键作用[9][10] 肠道菌群作用机制 - 特定益生菌株能精准调节色氨酸代谢途径，既能缓解生理性疲劳，又能重建运动积极性[5] - 肠道菌群通过影响色氨酸代谢改善神经递质合成、减少乳酸积累、抑制神经毒性，从而缓解中枢疲劳[9] - 短链脂肪酸由肠道菌群发酵膳食纤维产生，具有为肌肉提供替代燃料、加速乳酸代谢、调节免疫系统降低炎症等四大功能[11][12] 益生菌应用价值 - 益生菌具有优化色氨酸代谢、促进神经递质合成、减少乳酸堆积、中和神经毒素等五大核心功能[13][14] - 临床验证的明星菌株包括植物乳杆菌PS128（支链氨基酸提升专家）、长双歧杆菌OLP-01（乳酸氨值杀手）、凝结芽孢杆菌GBI-30（肌肉酸痛终结者）等[16][20] - 益生菌能刺激GLP-1分泌促进胰岛素合成，激活AMPK通路提升脂肪酸利用效率，激活免疫细胞抑制炎症反应，实现全方位抗疲劳效果[15]

合作公告概述 - 派格生物医药与阿拉伯联合酋长国PDC FZ-LLC签署不具约束力的条款清单 涉及创新药物Visepegenatide（PB-119）在中东及非洲地区的独家许可 [2] - 许可协议内容包括区域内的全面技术转让 本地化生产及全周期商业化合作 PDC将获得开发 注册 生产 分销 营销及商业化PB-119的独家权利 [2] - 产品PB-119是一种每周一次给药的皮下注射用GLP-1受体激动剂 主要用于治疗2型糖尿病和体重管理 [2][3] 产品PB-119核心特点 - PB-119是派格生物自主研发的新一代GLP-1疗法代表 在临床研究中展现出良好的安全性 耐受性及显著的降糖和减重效果 [3] - 与市面部分同类药物相比 其分子结构与长效机制具有创新性 为患者提供更便捷和稳定的治疗选择 [3] 目标市场潜力 - 中东及非洲是糖尿病和肥胖治疗药物快速增长的市场区域 相关疾病的高发率及持续上升趋势凸显PB-119的潜在需求和商业机会 [3] 合作伙伴PDC优势 - PDC是中东及非洲领先的制药研发机构 具备丰富的临床研究经验 其PDC-CRO集团提供从I期至IV期临床试验等完整解决方案 [3] - PDC通过广泛的试验网络及与医学专家的合作建立了稳固的区域影响力 是推动中国创新药物在该市场加速准入与商业化的理想合作伙伴 [3] 合作战略意义 - 此次合作将进一步增强公司在代谢疾病领域的国际竞争力 巩固其创新药企地位 [4] - 双方合作是PB-119拓展全球布局的重要一步 符合公司及股东的整体利益 [4]

司美格鲁肽在IBD合并肥胖患者中的疗效 - 对于患有炎症性肠病和肥胖症的患者，司美格鲁肽可使体重减轻的程度与非IBD患者相似 [4] - 司美格鲁肽在IBD患者中的减重效果优于除替尔泊肽之外的其他抗肥胖药物 [4] - 在IBD患者中使用司美格鲁肽不会增加IBD特异性不良事件 [4] 肥胖与IBD的流行病学及关联 - 美国有41%的人口是肥胖者，其中包括22%的12至19岁人群，近1%的美国人被诊断患有炎症性肠病 [6] - 估计15%至40%的IBD患者是肥胖者，20%至40%的IBD患者超重 [6] - 肥胖是患IBD的危险因素，BMI每增加5 kg/m²，患克罗恩病的风险增加16% [6] - 与非肥胖IBD患者相比，肥胖IBD患者更容易出现病情发作、手术并发症和住院治疗，整体生活质量较低 [6] 司美格鲁肽的减重效果研究数据 - 一项大型研究发现，服用司美格鲁肽的人在68周内平均减重14.9% [7] - 一项早期小型研究发现，每周注射一次司美格鲁肽持续12周的人比对照组摄入的热量少24% [7] - 研究比较了47,424名肥胖的IBD患者和21,019名肥胖的非IBD患者使用司美格鲁肽后的体重变化 [7] - 经过倾向评分匹配，IBD组和非IBD组在6至12个月期间平均总体重变化相似（-16磅 vs -15磅），在12至15个月期间变化也相似（-20磅 vs -21磅） [9] - 服用司美格鲁肽的患者平均总体重变化幅度大于服用利拉鲁肽的患者（-13磅 vs -19磅），但低于服用替尔泊肽的患者（-18磅 vs -26磅） [10] - 司美格鲁肽导致的总体重损失高于苯丁胺-托吡酯、安非他酮-纳曲酮和奥利司他 [10] 司美格鲁肽的安全性 - 口服或静脉注射类固醇、开始新的高级疗法或任何原因的急诊就诊风险在司美格鲁肽组和非司美格鲁肽组之间没有差异 [10] - IBD司美格鲁肽组的任何原因住院风险显著较低 [10]

肥胖与癌症风险 - 肥胖是仅次于吸烟的第二大可预防癌症风险因素，与超过13种癌症的发生密切相关 [6] 肥胖与免疫治疗的悖论现象 - 尽管肥胖会加速癌症的发生和进展，但肥胖患者在接受免疫治疗时表现出更高的响应率和更理想的生存预后，即“保护效应” [7] - 高脂饮食（HFD，脂肪占比45%）小鼠模型在注射MC38肠癌细胞后肿瘤生长显著加快，但在接受抗PD-1抗体治疗时，仅HFD组小鼠展现出明显的抗肿瘤效果 [11] - 高脂饮食一方面促进肿瘤快速生长，另一方面却意外提升了抗PD-1免疫疗法的治疗反应，形成“悖论”结果 [12] 肥胖影响免疫治疗的机制发现 - 肥胖引发的炎性细胞因子（如INF-γ和TNF-α）会刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上PD-1的表达，削弱机体对肿瘤的免疫监视能力 [8] - 高脂饮食小鼠的肿瘤相关巨噬细胞数量显著增加，其表面PD-1表达上升，且功能受到抑制，包括吞噬能力下降和抗原递呈相关分子表达降低 [14] - 在结肠癌和肾癌患者样本中，肿瘤相关巨噬细胞的PD-1表达水平随患者BMI升高而逐渐增高，此趋势在肥胖小鼠模型中得到验证 [16] - PD-1通过mTORC1和糖酵解等信号通路上调，并会抑制肿瘤相关巨噬细胞自身的功能，降低其对T细胞的激活能力 [17] 机制揭示的治疗意义 - 对于高BMI群体，使用抗PD-1抑制剂能有效解除肥胖对肿瘤相关巨噬细胞活性的抑制，从而进一步激发T细胞的抗肿瘤作用 [18] - 肥胖相关代谢和炎症信号提升肿瘤相关巨噬细胞表面PD-1的表达，并激活负反馈机制，这为免疫治疗提供了更广阔的空间 [18]