运动与癌症免疫治疗 - 运动通过改变肠道微生物组增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，尤其在黑色素瘤中表现显著[2][7][8] - 运动诱导的肠道微生物代谢产物甲酸盐（formate）是增强CD8 T细胞抗肿瘤免疫的关键因素[4][9][15] - 甲酸盐通过激活转录因子Nrf2通路提升Tc1细胞功能，从而改善免疫治疗效果[11][15] 研究机制与发现 - 运动刺激肠道微生物一碳代谢，提高甲酸盐水平，进而增强肿瘤抗原特异性Tc1免疫反应[10][12] - 机器学习工具SLIDE分析确认甲酸盐是运动介导抗肿瘤效应的核心代谢物[9] - 高产甲酸盐的人类肠道微生物可显著抑制肿瘤并促进强效抗肿瘤CD8 T细胞反应[12][15] 临床与应用前景 - 甲酸盐或可作为辅助疗法提升免疫检查点抑制剂对无响应患者的疗效[17] - 研究为开发结合运动与微生物代谢产物的联合治疗策略提供机制基础[16] - 微生物来源的Nrf2激动剂（如甲酸盐）有望成为免疫治疗耐药患者的新靶点[16][17] 研究团队与发表 - 匹兹堡大学、威斯康星大学麦迪逊分校、清华大学等机构合作完成[3] - 研究成果发表于Cell期刊，标题为《运动诱导的微生物代谢物增强CD8 T细胞抗肿瘤免疫》[3][4]

核心观点 - 全球核药龙头远大医药的创新核药SIR-Spheres®钇[90Y]微球注射液（易甘泰®）获FDA批准新增不可切除肝细胞癌（HCC）适应症，成为全球首个且唯一获FDA批准用于不可切除HCC和结直肠癌肝转移双重适应症的选择性内放射治疗产品 [2] - 该产品凭借无肿瘤直径限制的突破性进展，显著优于竞品波士顿科学的钇[90Y]玻璃微球，展现了临床优势 [4] - 远大医药通过全产业链布局和国际化研发，已构建核药抗肿瘤诊疗领域的全球领先地位，未来有望革新肝癌治疗格局 [8][9][10] 产品优势与市场潜力 - SIR-Spheres®钇[90Y]微球注射液采用介入技术释放高能量β放射线，兼具放射性药物和精准介入治疗双重优势 [4] - 全球累计使用超15万人次，获NCCN、ESMO等国际权威指南推荐，并进入中国CSCO肝癌诊疗指南 [5] - 中国上市后快速放量，2024年治疗近2000例患者，销售收入达5亿港元，同比增速超140% [5] - 全球肝癌治疗药物市场规模预计2030年达98.1亿美元，临床需求迫切，现有治疗5年生存率不足20% [7] 研发与管线布局 - 远大医药核药抗肿瘤诊疗板块覆盖7个癌种，储备15款创新产品，涵盖5种放射性核素，兼具诊断和治疗功能 [9] - 4款创新RDC药物进入注册性临床，其中3款进入Ⅲ期临床，包括TLX591-CDx（前列腺癌诊断）和ITM-11（神经内分泌瘤治疗） [9] - 公司是中国Ⅲ期临床RDC药物储备最多的企业，全球核药抗肿瘤管线最丰富的创新药企之一 [10] 战略与行业地位 - 远大医药已形成诊断治疗一体化、国内国际双循环的核医学创新矩阵，以易甘泰®为核心构建产品集群 [10] - 公司通过全产业链布局（研发、生产、销售、监管资质）夯实全球核药龙头地位 [8][9]

公司动态 - 康方生物股价盘中涨超14%，最高报106 4港元/股，创历史新高，总市值约950亿港元 [2] - 公司自主研发的首个双抗ADC药物AK146D1完成Ia期临床研究首例受试者入组 [2] - AK146D1已获得美国FDA、澳大利亚TGA和中国NMPA批准开展临床试验 [2] - 该药物是全球首个同时靶向Trop2和Nectin4的双抗ADC药物 [2] - 临床前研究显示AK146D1具有强效抗肿瘤活性和良好安全性 [2] - 公司股价从去年5月低点26 45港元上涨超300% [3] - 公司拥有50个以上创新候选药物，24个进入临床阶段，7个已商业化销售 [3] - 公司是全球唯一拥有2个肿瘤免疫治疗双抗的企业 [3] 产品研发 - AK146D1有望通过Trop2和Nectin4协同作用提高疗效，减少耐药性，降低毒性 [2] - 该药物可更全面覆盖各类型肿瘤疾病，克服单靶点ADC药物的局限 [2] - 公司自主研发的卡度尼利(PD-1/CTLA-4双抗)和依沃西(PD-1/VEGF双抗)已获批上市 [3] 行业前景 - 中国抗肿瘤药物市场规模预计2023-2026年达3985亿元，CAGR 14 0% [4] - 预计2030年中国抗肿瘤药物市场规模将达5817亿元，2026-2030年CAGR 9 9% [4] - ADC及双特异性抗体等创新疗法将显著推动市场扩张 [4]

树突状细胞迁移与抗肿瘤免疫机制 - 树突状细胞（DC）作为抗原呈递细胞，通过从肿瘤微环境（TME）迁移至肿瘤引流淋巴结（tdLN）激活肿瘤特异性T细胞应答，对抗肿瘤免疫循环至关重要[2] - 肿瘤进展中，迁移型常规树突状细胞（mig-cDC）数量在tdLN中逐渐下降，导致T细胞激活和输送受损，促进免疫逃逸[4][11] - 研究发现PDE5-cGMP信号轴是调控树突状细胞迁移的关键，晚期肿瘤中cGMP合成被破坏，降低迁移能力[4][11] PDE5抑制剂的治疗潜力 - 西地那非（PDE5抑制剂）通过抑制cGMP降解恢复树突状细胞迁移能力，增强抗肿瘤T细胞反应[12] - 西地那非与抗PD-1单抗联用可发挥协同抗肿瘤效果，且作用机制依赖树突状细胞而非直接作用于肿瘤细胞[12][19] - 临床观察到的西地那非抗肿瘤效应可能源于其对树突状细胞迁移的免疫调节作用，而非此前认为的诱导肿瘤细胞凋亡[14] 肿瘤微环境对免疫逃逸的影响 - 紊乱的TME干扰树突状细胞迁移所需的生化/物理信号（如NO、细胞因子、基质硬度），导致间隙迁移能力受损[10][11] - NOS2-NO-sGC-PDE5信号轴通过维持cGMP水平决定树突状细胞迁移能力，晚期肿瘤中sGC下调导致cGMP水平下降[13][11] - 增强树突状细胞迁移能力为以DC为中心的免疫疗法提供了新方向，例如靶向PDE5-cGMP通路[15]

报告公司投资评级 - 首次覆盖，给予“买入”评级 [1] 报告的核心观点 - 公司原有品种已过密集集采期，脓毒症 STC3141、眼科等新产品放量空间大，有望贡献业绩增量 [3] - 传统业务稳定增长，核药 RDC、脓毒症、眼科等新赛道贡献高增长，助力业绩新突破 [9] - 预计 2025 - 2027 年，公司营业收入分别为 122.03/132.92/146.63 亿港元，归母净利润为 20.76/24.22/27.64 亿港元，对应 PE 为 15/13/11 倍，公司仍被低估 [10] 根据相关目录分别进行总结 远大医药：核药领域增速突出，五官科和呼吸及危重症领域多款大单品有望近期上市 - 远大医药是科技创新型国际化医药企业，发展历经三个阶段，业务多元布局，股权结构稳定 [16] - 公司建设多个研发中心，构建高端研发团队，截至 2024 年年报，有在研项目 147 个，创新项目 47 个，累计有效专利 741 项，研发人员超 770 人 [20] - 2024 年公司营收 116.45 亿港币，归母净利润 24.68 亿港币，核药板块高速增长，制药科技和生物技术板块稳定增长 [24][28] - 公司销售毛利率稳定在 60%左右，净利率维持在 21%左右，2024 年现金分红 9 亿港元，股利支付率近 40% [32] 核药抗肿瘤领域：以钇[Y90]为核心商业化品种，推进 RDC 产研一体化 核药行业快速发展，通过并购整合乘风起 - 远大医药自 2018 年加速核药板块整合，与国际企业联合研发，储备 12 款创新 RDC，4 款获批临床，3 款进入 III 期临床 [35] - 2023 年全球核药市场规模 107 亿美元，预计 2030 年达 228 亿美元；中国核药市场规模 50 亿元，预计 2030 年增至 260 亿元 [36] - 公司核药商业化能力强，产业链完整，团队、资质、产业地位和经验优势明显，钇[Y90] 2024 年营收近 5 亿港币 [37] 钇[Y90]针对肝转移痛点，经前期学术和商保积累，进入商业化放量 - 钇[Y90]微球半衰期短、辐射范围小，用于肝癌 SIRT 治疗，可递送至肝脏杀伤肿瘤，对正常组织影响小 [40] - 肝是恶性肿瘤常见转移部位，与患者生存率强相关，结直肠癌肝转移和中晚期肝癌治疗需求大，钇[Y90]可用于缩瘤降期和手术桥接 [43][53] - 钇[Y90]微球有海外使用经验和指南背书，通过医院拓展、医生培训、疗效推广和商保助力，2024 年销售收入近 5 亿港币，治疗效果显著 [57][59] RDC 管线研发 + 甲级生产基地，整合产研一体化 - 公司通过收购和合作构建核药产业链和研发平台，与 Telix、ITM 等合作推进 RDC 研发 [62][64] - 公司成都温江核药基地预计 2025 年 6 月运营，已获甲级辐安证，可实现核药工业化量产 [68] 制药科技板块：原有品种已过密集集采期，脓毒症、眼科等新产品放量空间大 呼吸及危重症领域：切诺、双恩粉雾剂、鼻喷剂形成高度协同 - 2024 年呼吸及危重症领域营收 17.1 亿港元，切诺是独家医保乙类品种，销售额 12.92 亿元，市占率 13.3% [70] - 恩卓润/恩明润是与诺华合作引进的粉雾剂，医保乙类、创新复方、疗效突出、依从性强、装置便捷，为哮喘患者提供新方案 [72] - 布地奈德鼻喷雾剂适用于鼻炎和鼻息肉，国内市场需求大，国产替代机会多，公司 2024 年收购相关技术平台 [75] 呼吸及危重症领域：脓毒症 STC3141 有望成为全球大药，关注临床研发至上市进度及海外授权进展 - 脓毒症是感染过度反应导致的器官功能障碍综合征，发病率和死亡率高，中国市场规模约 230 亿元，全球约 125 亿美元 [76][79] - 免疫调理是脓毒症发病关键，目前缺乏针对性药物，STC3141 的 II 期临床达到终点，有望填补用药空白 [80][81] - 中性预测 STC3141 销售峰值 100 亿元，建议关注其临床研发至上市进度及海外授权进展 [3] 五官科领域：术后抗炎镇痛、翼状胬肉、干眼症、蠕形螨睑缘炎等多管线并进 - 2024 年五官科领域营收 27.0 亿元，核心产品包括和血明目片等，布局多款创新药物研发管线 [83] - 伐尼克兰鼻喷雾剂治疗干眼症，2024 年获批上市；洛替拉纳滴眼液治疗蠕形螨睑缘炎，2024 年销售额 1.80 亿美元 [83][85] - 丙酸氯倍他索眼用纳米混悬液用于术后抗炎镇痛，2024 年美国获批上市，中国 III 期临床达终点；脉血康胶囊/片用于心脑血管疾病 [86] - 多管线推进中，如 GPN00136 治疗干眼症、CBT - 001 治疗翼状胬肉、GPN00884 延缓儿童近视 [86] 心脑血管急救领域：集采影响出清，收并购丰富管线宽度 - 2024 年心脑血管急救领域营收 21.8 亿元，利舒安去甲肾上腺素注射液集采后业绩短期受压制 [89][90] - 公司研发产品超 20 款，增量品种包括合心爽/合贝爽、安步乐克、力美通依普利酮片 [90] 生物科技板块：氨基酸及牛磺酸产能规模位居世界前列 - 生物科技领域以氨基酸产品为核心业务，拥有发明专利近 300 项，获多项质量体系认证和殊荣 [91] - 全球氨基酸市场规模增长，公司氨基酸及牛磺酸销售额稳定微增 [92]

公司动态 - 公司全资子公司江苏奥赛康药业有限公司获得国家药品监督管理局核准签发的甲氨蝶呤注射液《药品注册证书》[1] - 甲氨蝶呤注射液的原料药已于2025年5月获得上市申请批准通知书[1] - 该药品可单独使用治疗乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌等，或与其它化疗药物联合使用治疗成骨肉瘤、急性白血病等[1] 市场前景 - PDB数据库显示甲氨蝶呤注射液在样本医院近五年的年均销售额约1.4亿元[1] - 销售市场前景广阔[1] 战略影响 - 此次获得《药品注册证书》将丰富公司抗肿瘤产品组群[1] - 增强公司在该领域的竞争力[1] - 对公司及子公司未来的经营产生积极影响[1]

报告行业投资评级 - 领先大市 - B（维持）[1] 报告的核心观点 - HLX43是复宏汉霖在研的靶向PD - L1的新型ADC候选药物，兼具毒素精准杀伤和肿瘤免疫作用的复合功能 [3] - I期临床研究显示HLX43对NSCLC有显著抗肿瘤疗效，不良反应血液毒性较低，支持扩展至一线疗法及联合治疗方案 [5] - HLX43已开展超7种II期实体瘤临床，探索“ADC + IO”的协同抗肿瘤疗效，有望解决PD - 1/L1免疫疗法不响应或耐药问题 [6] 相关内容总结 HLX43药物介绍 - HLX43由全人源IgG1抗PD - L1抗体与创新连接子 - 拓扑异构酶抑制剂载荷偶联而成，DAR约为8 [3] 临床试验入组情况 - Ia及Ib期患者既往中位治疗线数分别为2和3 [4] - 截至2025年3月28日，21名患者纳入Ia阶段，接受0.5、1、2、2.5、3、4 mg/kg的HLX43治疗 [4] - Ib期2mg/kg组HLX43共入组21名非小细胞肺癌患者，其中71.4%为鳞状，28.6%为非鳞状 [4] 临床试验疗效数据 - Ia期研究者评估的ORR为36.8%，Ib期2.0 mg/kg HLX43晚期NSCLC患者经研究者评估的ORR为38.1% [5] - 鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者的ORR分别为40%和33.3%，脑转移NSCLC患者DCR为100% [5] - Ia期研究的PFS为4.2个月，Ib期2.0 mg/kg组的中位PFS为5.4个月，中位OS分别为8.9个月和未达到 [5] 临床试验安全性数据 - 所有患者TEAEs大多为1 - 2级，Ia和Ib期研究中，3级或以上的TRAE发生率分别为28.6%（Ia）和42.9%（Ib,2.0mg/kg） [5] - 2.0 mg/kg剂量下HLX43血液学毒性较低，贫血14.3%，淋巴细胞下降14.3%，血小板下降0%，中性粒细胞下降0% [5] 后续临床计划 - HLX43已进入II期临床开发阶段，覆盖非小细胞肺癌、胸腺鳞癌等多种实体瘤治疗 [6] - HLX43联用斯鲁利单抗治疗实体瘤的Ib/II期临床试验正在进行 [6]

白细胞介素-15（IL-15）与抗癌机制 - 白细胞介素-15（IL-15）是一种能够促进自然杀伤细胞（NK细胞）生成的细胞因子，有效保护人体免受癌症侵害 [1] - 癌细胞进化出抑制NK细胞等免疫细胞的策略，导致免疫逃逸，研究人员尝试使用IL-15受体激动剂激活免疫细胞，但毒性过大限制了临床开发 [2] UBE2F基因与NK细胞敏感性 - oNKo-innate公司与澳大利亚莫纳什大学合作研究发现，关闭NK细胞中的UBE2F基因可显著提高NK细胞对低剂量IL-15的敏感性，增强其抗癌功能 [2] - 全基因组CRISPR筛选揭示依赖泛素的IL-15R降解是抑制IL-15R信号转导的主要机制 [4] - UBE2F对于CUL5的泛素样化和激活是必需的，其缺失抑制了CRL5活性，从而增强NK细胞对IL-15的反应性 [5][6] 临床前模型与潜在治疗应用 - 小鼠模型研究显示UBE2F缺失可增强小鼠NK细胞和CAR-NK细胞对原发性和转移性肿瘤的体内抗肿瘤免疫能力 [6] - UBE2F作为一种酶，可能被小分子药物抑制，已有阻断UBE2F的药物在骨髓增生异常综合征患者身上进行试验 [7] - 研究团队有信心发现更多具有更优安全性的特异性抑制剂，在免疫疗法效果不佳的环境中测试 [7]

双硫死亡的发现与机制 - 2023年2月甘波谊教授团队在《Nature Cell Biology》首次鉴定了一种新型细胞死亡类型——双硫死亡（Disulfidptosis），由SLC7A11蛋白高表达的细胞在葡萄糖饥饿条件下触发 [1] - 临床前模型显示葡萄糖转运体抑制剂可选择性诱导SLC7A11高表达癌细胞发生双硫死亡，抑制肿瘤生长且对正常组织无显著毒性 [1] - 双硫死亡由细胞内二硫化物异常积累驱动，最初发现于癌细胞中 [11] 双硫死亡在抗肿瘤免疫中的新作用 - 2025年6月邹强团队研究发现乳酸脱氢酶B（LDHB）促进肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的双硫死亡和耗竭，导致抗肿瘤免疫功能受损 [2][6] - SLC7A11介导的胱氨酸摄取诱导CD8⁺ T细胞双硫死亡，在T细胞耗竭发展中起关键作用 [6] - LDHB通过与G6PD相互作用限制其活性，导致NADPH耗竭从而引发双硫死亡 [6] 分子机制与治疗潜力 - STAT3调控LDHB表达，进而限制G6PD活性并介导CD8⁺ T细胞双硫死亡 [7] - T细胞中LDHB缺失可阻止双硫死亡依赖的CD8⁺ T细胞耗竭，增强抗肿瘤免疫 [6] - 研究揭示了双硫死亡与铁死亡在驱动CD8⁺ T细胞耗竭中的不同作用，提示靶向LDHB可能是癌症免疫治疗新策略 [9] 研究意义与扩展 - 邹强团队研究扩展了双硫死亡的生物学认知，揭示了其在抗肿瘤免疫中的新作用 [11] - 《Nature Cell Biology》同期配发甘波谊教授评论文章《双硫死亡遇上抗肿瘤免疫》，强调该发现的学术价值 [10]

公司研发进展 - 公司自主研发的全球新口服小分子抗肿瘤药物HSK47977片的IND申请获得国家药品监督管理局受理 [1] - HSK47977拟用于淋巴瘤治疗 目前全球尚无同靶点药物进入临床阶段 [1] - 临床前研究显示HSK47977在体外对人淋巴瘤细胞系有明显增殖抑制作用 在体内异种移植模型中能有效抑制肿瘤生长 [1] 药物特性 - HSK47977表现出较强的靶点选择性和理想的安全窗 [1] - 该药物有望为淋巴瘤患者提供新的治疗选择 [1]